RAASi und Hyperkaliämie beim herzinsuffizienten Patienten

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1 RAASi und Hyperkaliämie beim herzinsuffizienten Patienten 23.Dresdner Symposium»Herz und Gefäße Innovationen 2017«PD Dr. Mark Lüdde Klinik Innere Medizin III Schwerpunkt Kardiologie, Angiologie und Intensivmedizin UKSH, Campus Kiel

2 Fallstudie Nr. 1 Ein 63-jähriger Patient kommt mit Hauptbeschwerde Dyspnoe in die internistische Notaufnahme. RR 105/70 HF 102/min Body mass index: 26,8kg/m² Gewichtszunahme von 2,5 kg in den letzten drei Tagen Temp: 37,2 C Basale RGs über beiden Lungen Knöchelödeme

3 ?? Frage zur akut dekompensierten Herzinsuffizienz: Welches schätzen Sie als die wichtigsten Parameter zur Risikostratifikation in der Notaufnahme ein? a) NYHA- Klasse und Ejektionsfraktion bei Aufnahme b) Serum-Harnstoff und RR bei Aufnahme c) Kreatinin und GFR bei Aufnahme d) NTpro BNP und hs TropT bei Aufnahme

4 Herzinsuffizienz:... Hat eine schlechte Prognose... Patienten mit reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion Überleben um ca. 1 Jahr verbessert, Aber noch immer versterben 65% der Patienten binnen 5 Jahren Owan Universitätsklinikum et al, New Schleswig-Holstein, Engl J Med. Campus (2006) Kiel

5 Mangel an Bewusstsein Prävalenz, Symptome und Prognose der HF erhalten zu wenig Aufmerksamkeit WAHRNEHMUNG IN DER BEVÖLKERUNG 86 % haben von HF gehört aber nur 3 % können ihre Anzeichen und Symptome erkennen ÜBER 70 % HALTEN HF NICHT FÜR EINE SCHWERWIEGENDE ERKRANKUNG 67 % SIND IRRTÜMLICH DER ANSICHT, DASS DIE PROGNOSE FÜR HF-PATIENTEN BESSER IST ALS FÜR KREBSPATIENTEN HF=Herzinsuffizienz Remme et al. Eur Heart J 2005;26:

6 Lebensqualität Krankheitsverlauf bei Herzinsuffizienz Ein langer Leidensweg mit schlechter Prognose Mortalität Krankheitsverlauf nach Gheorghiade et al. Am J Cardiol 2005;96:11G 17G

7 BNP bestimmt die Prognose Christ et al., Dtsch Arztebl 2008; 105(6):

8 Serum-Harnstoff als Risikoprädiktor (ADHERE) Fonarow et al., JAMA. 2005;293:

9 Die Stadieneinteilung der Herzinsuffizienz (ACC) Ein gemeinsames Risikokollektiv Symptome Atemnot Ödeme Müdigkeit Stadium D Stadium C Krankenhaus Probleme im Alltag Stadium B EKG und Echo-Veränderungen Keine Symptome Stadium A Risikofaktoren DM, HTN etc

10 Ein zentraler Regelkreis in der Herzinsuffizienz Das RAAS: Renin-Angiotensin-Aldosteron-System Luedde und Frey; Klinik Kompendium für Nieren- und Hochdruckkrankheiten Herz-Kreislauf 2010

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12 Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz ESC Guidelines 2016 Ponikowski et al., European Heart Journal :

13 Leitliniengerechte Behandlung von Patienten mit Linksherzinsuffizienz und Mortalität Leitliniengerechte Behandlung mit ACE- Hemmern bzw. Beta-Blockern ist mit verbessertem 1-Jahres-Überleben assoziiert Neubauaer Universitätsklinikum S et Schleswig-Holstein, al., Herz 2016;41: Campus Kiel

14 RAASi-Studien bei HFrEF Plus all the trials in: Asymptomatic LV dysfunction with or without MI CAD Diabetes CKD McMurray, EHJ 2015;36:3467

15 RAAS inhibition (RAASI) hat einen additiven Nutzen bei Herzinsuffizienz Burnett, Circ HF 2017;10:e003529

16 Versorgungsrealität: Leitliniengerechte Versorgung von Patienten mit Linksherzinsuffizienz in Deutschland ACE-Hemmer (bzw. ARB) Beta-Blocker... nur bei 7 / 10 Patienten Neubauer S et al. Gesundheitswesen 2016;78(Suppl.1):e135 e144

17 Versorgungsrealität: Zieldosis wird bei den meisten Patienten mit chronischer HFrEF NICHT erreicht ACE-Hemmer (bzw. ARB) Beta-Blocker 28% 17% 72% 83% ambulante HF-Patienten mit EF 45% aus ~ 200 kardiologischen Zentren Zieldosis erreicht Zieldosis NICHT erreicht Maggioni A et al. Eur J Heart Fail 2013;15(10):

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20 Aldosteronantagonisten werden weniger eingesetzt als ACE-Hemmer/Betablocker Thorvaldsen, EJHF 2016;18:503

21 Mortalität oder schweres kardiales oder renales Ereignis je nach Dosis der RAAS Inhibition Epstein M, et al. Am J Manag Care. 2015;21:S212 S220.

22 Gründe für die Unterdosierung von Herzinsuffizienz-Medikamenten ACE-Hemmer (4.710 Pat.) ARB (1.500 Pat.) MRA (4.226 Pat.) Sollwert erreicht, n (%) Sollwert nicht erreicht, n (%) Gründe für Nichterreichen des Sollwerts n (%) 1380 (29,3) 3330 (70,7) 1123 (33,7) Wird noch auftitriert 866 (26,0) Symptomatische Hypotonie 264 (7,9) Verschlechterung der Nierenfunktion 85 (2,6) Hyperkaliämie 29 (0,9) Husten 5 (0,2) Angioödem 958 (28,8) Sonstiges / nicht bekannt 362 (24,1) 1138 (75,9) 369 (32,4) Wird noch auftitriert 295 (25,9) Symptomatische Hypotonie 115 (10,1) Verschlechterung der Nierenfunktion 25 (2,2) Hyperkaliämie 1 (0,1) Angioödem 1290 (30,5) 2936 (69,5) 864 (29,4) Wird noch auftitriert 350 (11,9) Hyperkaliämie 284 (9,7) Verschlechterung der Nierenfunktion 60 (2,0) Gynäkomastie 1378 (46,9) Sonstiges / nicht bekannt ARB = Angiotensin Rezeptorblocker; ACE = Angiotensin Converting Enzyme; ESC = European Society of Cardiology; MRA = Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonist; RAAS = Renin-Angiotensin-Aldosteron-System Maggioni AP et al. Eur J Heart Fail. 2013;15:

23 Aldosteronantagonisten: Wichtig für die Prognoseverbesserung

24 Patienten (%) Die Inzidenz von Hyperkaliämie 6,0 mmol/l bei chron. Herzinsuffizienz Patienten übersteigt im realen Umfeld die bei klinischen Studien beobachtete 1 Populationen für klinische Studien zu RAAS-Inhibitoren werden sorgfälltig ausgesucht, damit Patienten ausgeschlossen werden, bei denen ein hohes Risiko für eine Hyperkaliämie besteht Das kann die tatsächliche Prävalenz von Hyperkaliämie verdecken. 1 Hyperkaliämie bei Spironolacton im realen Umfeld im Vergleich zu klinischen Studien bei Patienten mit Herzinsuffizienz Klinische Studien Basierend auf der Normalbevölkerung n=822 n=1.336 n=551 n=104 RAAS Renin-Angiotensin-Aldosteron System; HI Herzinsuffizienz 1. Desai AS. Curr Heart Failure Rep. 2009;6:272 80; 2. Pitt B, et al. N Engl J Med. 1999;341:709 17; 3. Zannad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:11 21; 4. Shah KB, et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:845 49; 5. Bozkurt B, et al. J Am Coll Cardiol. 2003;41:

25 Hyperkaliämie und Mortalität Nach dem Serum-K + -Spiegel angepasste Mortalität*, Patienten im Alter von Jahren und 65 Jahren mit und ohne Komorbidität Besser! *Angepasst nach Alter und kardiorenalen Komorbiditäten. Komorbide Patienten leiden an Diabetes, Herzinsuffizienz, CKD im Stadium 3 5, kardiovaskulären Erkrankungen oder Hypertonie. Pitt B, et al. Poster presented at: American Heart Association 2014 Scientific Sessions; November 2014 (Poster 2443).

26 Warum werden Aldosteronantagonisten unzureichend verschrieben? Kardiorenale Patienten aus RALES Spironolacton ist besser als Placebo bei allen Kaliumwerten Spironolacton und Hyperkaliämie bis 5,7 mmol/l signinifkant besser als Placebo und normales Serum-K + Bestätitgt in EMPHASIS-HF 2 1. Vardeny O, Circ HF 2014;7:573; 2. Rossignol P, Circ HF 2014;7:51

27 zwischen Skylla und Charybdis.. Johann Heinrich Füssli

28 Kationen-Austauscher-Polymer Patiromer (Veltassa ) Scanning Electron Microscope (SEM) O O Ca O O O Ca O O O O O O O Ca O O O Ca O O O Ca O O O O Ca O O O O Ca O O O O Ca O O O O Ca O O Die Gelmorphologie entspricht einer porösen Kugel Das Hydrogel is stark vernetzt (cross-linked) Ca 2+ als Gegenion zu K + Quellverhältnis: 1 g Wasser / 1 g Polymer K + Ca Cope J, et al. J Am Soc Nephrol. 2010; 21(Suppl):483A. 2. Buysse J, et al. Future Cardiol. 2012;8(1):17-28.

29 Kationen-Austauscher-Polymer Natrium Zirkonium Cyclosilikat (ZS-9) Austausch von Natrium gegen Kalium im Darmlumen Erhöhung der Ausscheidung von Kalium im Darm Sawar CMS et al. Handbook of Experimental Pharmacology, 2017

30 Pharmakologischer Vergleich der Kaliumbinder Polysulfonsäure Patiromer ZS-9 Handelsname Resonium Veltassa * - Dosierung Bis zu 4 x 15 g/die 1 x 8,4 25,2 g/die 1 x 5 15 g/die Lagerung 20 C 2 8 C Ungekühlt 3 Monate 20 C Na-Gehalt 1,5 g / 15 g - 1 g / 10 g Sorbitol-Gehalt 20 g / 15 g 4 g / 8,4 g - Zubereitung 3 4 ml H 2 O/ g 80 ml H 2 O 240 ml H 2 O Beccar MV and Meaney CJ. Core Evid, * cines/004180/human_med_ jsp&mid=wc0b01ac058001d124

31 Opal-HK-Studiendesign Weir et al. N Engl J Med 2015;372:

32 Mittleres Serum-K + (meq/l) meq/l Primäre und sekundäre Wirksamkeitsendpunkte der ersten 4-wöchigen Behandlungsphase Primärer Wirksamkeitsendpunkt: Mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert (Baseline) in der Woche 4 (alle Patienten) 0,0-0,2-0,4 Leichte HK -0,65 (95 % CI -0,74, -0,55) Mäßige/ schwere HK -1,23 (95 % CI -1,31, -1,16) Alle Patienten -1,01 (95 % CI -1,07, -0,95) Gesamt -0,6-0,8 p < 0,001-1,0-1,2-1,4 Leichte Hyperkaliämie Mäßige bis schwere Hyperkaliämie Sekundärer Wirksamkeitsendpunkt: Bei 76 % der Patienten lag der Serum-K+-Wert in der Woche 4 im Zielbereich (3,8 bis 5,1 meq/l) Baseline Tag 3 Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4 Weir et al. N Engl J Med 2015;372: Mittlere Patiromer Dosis: Leichte Hyperkaliämie (HK): 12.8 g Schwere Hyperkaliämie (HK): 21.4 g

33 Wiederauftreten einer Hyperkaliämie > 5,5 mmol/l in der zweiten 8-wöchigen Behandlungsphase Weir et al. N Engl J Med 2015;372:

34 Beeinflussung der Hyperkaliämie durch Patiromer Subgruppenanalyse Weir et al. N Engl J Med 2015;372:

35 Verlauf des Kaliums in AMETHYST-DN über 1 Jahr Mittlere Patiromer Dosis: Milde Hyperkaliämie: 19,4 g Moderate Hyperkaliämie: 27,2 g Bakris GL, et al. JAMA 2015;314(2):

36 Unerwünschte Reaktionen Häufigste unerwünschte Reaktionen über 52 Wochen mit Startdosis Die meisten unerwünschten Reaktionen waren leicht bis mäßig schwer. Obstipation klang in der Regel im Behandlungsverlauf ab. Das Risiko für Hypokaliämie war gering (5,6 % der Patienten). Bakris GL, et al. JAMA 2015;314(2):

37 Real world Problem : unzureichendes K-Monitoring im ambulanten Bereich Real cardiorenal problem: poor K monitoring and outcomes in real world Cooper, US Medicare/Medicaid JAMA 2015;314:1973 Spironolactone prescriptions Hospitalizations for hyperkalaemia Juurlink, Canada NEJM 2004;351:543

38 Unser Verständnis von Herzinsuffizienz ICD Herzinsuffizienz KHK Herzkatheter Früher Heute

39 Die Behandlungspfade von HF-Patienten Hausärztin/Hausarzt Hausärztin/Hausarzt Fachärztin/Facharzt 1 Hausärztin/Hausarzt Klinik Klinik Hausärztin/Hausarzt Hausärztin/Hausarzt Fachärztin/Facharzt 2 Hausärztin/Hausarzt Fachärztin/Facharzt 3 Früher Heute

40 Zusammenfassung Die Hyperkaliämie verhindert die leitliniengerechte Therapie mit RAAS Inhibitoren Die Hyperkaliämie führt zur deutlichen Verschlechterung der Prognose Neue Kaliumbinder zur Therapie der Hyperkaliämie sind somit von großem Nutzen

41 Vielen Dank!

42 Pharmakologischer Vergleich der Kaliumbinder Polysulfonsäure Patiromer ZS-9 Handelsname Resonium Veltassa - Dosierung Bis zu 4 x 15 g/die 1 x 8,4 25,2 g/die 1 x 5 15 g/die Lagerung 20 C 2 8 C Ungekühlt 3 Monate 20 C Na-Gehalt 1,5 g / 15 g - 1 g / 10 g Zubereitung 3 4 ml H 2 O/ g 80 ml H 2 O 240 ml H 2 O Wirkbeginn 2 6 h (sehr variabel) 4 7 h 1 6 h Besonderheit NW! Senkung des RRs Bicarbonat Beccar MV and Meaney CJ. Core Evid, 2017.