INHALTSVERZEICHNIS 1 EINLEITUNG UND ZIELSETZUNG 1 2 THEORIE 3

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1 INHALTSVERZEICHNIS 1 EINLEITUNG UND ZIELSETZUNG 1 2 THEORIE Grundlagen der Röntgenbeugung Erzeugung und Charakterisierung von Röntgenstrahlen Wechselwirkung von Röntgenstrahlen mit Materie Absorption Brechung Streuung Beugung Braggsche Reflexionsbedingung Intensität gebeugter Röntgenstrahlung Monochromatisierung von Röntgenstrahlen Nachweis von Röntgenstrahlung Aufbau eines Röntgendiffraktometers Quantitative Auswertung von Röntgendiffraktogrammen Bestimmung der Kristallinität Methode nach Hermans und Weidinger Methode nach Ruland Modifizierte Methode nach Hendus und Schnell Quantitative Bestimmung eines Bestandteils im Multikomponentensystem Diffraktions-Absorptionsmethode Methode des internen Standards Additionsmethode Verdünnungsmethode Methode des externen Standards: Quantitative Analyse über RIR-Werte Matrix flushing 20

2 Auswertung des komplexer Spektren ( whole pattern fitting ) Probleme der quantitativen Röntgendiffraktometrie Effekt der Partikelgrösse Vorzugsorientierung (Textur) Primäre Extinktion Mikroabsorption Statistische Genauigkeit der Zählrate Probentransparenz Probenpräparation Instrumentbedingte Fehler Einsatzgebiete der Röntgendiffraktometrie in der Pharmazie 27 3 MATERIALIEN UND METHODEN Materialien Lactose Theophyllin Calciumhydrogenphosphatanhydrat, Calciumhydrogenphosphatdihydrat Indomethacin Methoden und Geräte Röntgendiffraktometer Geräteeinstellung am Röntgendiffraktometer: Versuchsreihe Messbedingungen am Röntgendiffraktometer: Versuchsreihe Verwendete Programme Probenvorbereitung Auswertung von Röntgendiffraktogrammen Bestimmung des Untergrundes Reflexsuche Profilanpassung Chemometrie 44

3 3.2.2 Nahinfrafrotspektroskopie (NIRS) Probenvorbereitung Auswertung von NIR-Spektren Chemometrie Hauptkomponentenanalyse (Principal Component Analysis, PCA) Principal Component Regression (PCR) Partial Least Squares Regression (PLSR) Datenvorbehandlung Ableitung nach Savitzky-Golay Multiplikative Streukorrektur Validierung Leistungsparameter des Modells SEC, SEP, SEP CV RMSEC, RMSEP, RMSEP CV Bias Bestimmtheitsmaß und Korrelationskoeffizient UV/Vis Spektroskopie Laserdiffraktometrie Dynamische Differenzkalorimetrie (DSC) Thermogravimetrische Analyse (TGA) Rasterelektronenmikroskop (REM) 57 4 ERGEBNISSE UND DISKUSSION Quantitative Bestimmung der Kristallinität Bedeutung der Kristallinität Stand der Forschung Versuchsplan Substanzcharakterisierung Kristalline Lactose Amorphe Lactose 67

4 Kristallisationsverlauf von amorpher Lactose Kalibrierung % kristalliner Gehalt XRPD NIRS DSC Gesamtbewertung % amorpher Gehalt XRPD NIRS Gesamtbewertung % kristalliner Gehalt XRPD NIRS Gesamtbewertung Praktische Anwendungen der Kalibrierungen Proben bekannten amorphen / kristallinen Gehaltes Proben mit unbekanntem amorphen Gehalt Proben mit unbekanntem kristallinen Gehalt Proben unbekannten amorphen Gehalts; unterschiedliche Partikelgröße Gesamtbewertung Fehlerabschätzung XRPD und NIRS Quantitative Bestimmung von Indomethacin in der intakten Tablette Stand der Forschung Versuchsplan Substanzcharakterisierung Quantitative Wirkstoffbestimmung in Abhängigkeit von der Tablettenform Biplane Tabletten Gewölbte Tabletten 105

5 Gesamtbewertung Quantitative Wirkstoffbestimmung in Abhängigkeit von der Partikelgröße Wirkstoffpartikel < 10 µm Wirkstoffpartikel > 10 µm Gesamtbewertung Fehlerabschätzung XRPD In situ Stabilitätsuntersuchungen in der Temperatur-Feuchte-Kammer Bedeutung der Stabilität Stand der Forschung Versuchsplan Substanzcharakterisierung Theophyllinanhydrat Theophyllinmonohydrat Emcompressdihydrat Emcompressanhydrat Kalibrierungen Untersuchungen an Theophyllinmonohydrat Phasentransformation in Abhängigkeit von der Temperatur Phasentransformation in Abhängigkeit von der relativen Feuchte Phasentransformation in Abhängigkeit von Temperatur und Feuchte Phasentransformation im Klimaschrank Untersuchungen an stabilem Theophyllinanhydrat Hydratation von Theophyllinanhydrat Reproduzierbarkeit der Messungen Inkompatibilitätsstudien Theophyllinanhydrat + Emcompressdihydrat Theophyllinmonohydrat + Emcompressanhydrat Gesamtbewertung 155

6 5 ZUSAMMENFASSUNG LITERATURVERZEICHNIS ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS ANHANG 169