Vorlesung Nuklearmedizin -Neurologie -

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1 Vorlesung Nuklearmedizin -Neurologie - Andreas H. Jacobs European Institute for Molecular Imaging (EIMI) Westfälische Wilhelms-University Münster (WWU) Nuklearmedizin

2 Gehirn faszinierendes funktionelles Netzwerk Nervenzellen (Neurone) Synapsen kg (2%) % des Sauerstoff- und Glukoseverbrauchs verarbeitet hochdifferenzierte Sinneseindrücke und koordiniert komplexe Verhaltensweisen

3 Neurologische Erkrankungen TOP 10 DRG: Schlaganfall, TIA, ICB Multiple Sklerose Epilepsie Degeneration (AD, PD) HN-/Wurzel-/periphere Läsion Neubildungen Kopfschmerzen Schwindel Infektionen des ZNS Beatmung > 95 h Imaging CCT, MRT, PET MRT CCT, MRT, PET MRT, SPECT, PET CCT, MRT MRT, PET CCT, MRT MRT CCT, MRT

4 Neurologische Erkrankungen TOP 10 DRG: Imaging Schlaganfall, TIA, ICB 1. Durchblutungsstörung CCT, MRT, PET Multiple Sklerose MRT Epilepsie CCT, MRT, PET Degeneration (AD, PD) 2. gestörte Proteinprozessierung MRT, SPECT, PET HN-/Wurzel-/periphere Läsion und Neurotransmission CCT, MRT Neubildungen 3. unkontrollierte MRT, PET Zellvermehrung Kopfschmerzen CCT, MRT Schwindel 4. biologische MRT Therapiestrategien Infektionen des ZNS CCT, MRT Beatmung > 95 h

5 Zielstrukturen ZNS für Molekulare Bildgebung F-ABC123 Spezifisches Kontrastmittel Bindung Substrat 1. Dynamik 2. Diagnose 3. Therapie Molekulare Zielstruktur (Target) Rezeptor Enzym Transporter Protease

6 Zielstrukturen ZNS 15 O 2 15 O-H 2 O: CBF F-FDG 1. Dynamik F-Dopa F-LBT999 F-FECT 11 C-RAC F-Fallypride 11 C-MADAM (5HT1A) 11 C-AZ (5HT1B) F-FMeNER-D 11 C-MP4A (AChE) F-MK-9470 (CR) F-FE-diprenorphine F-CPFPX (AR) 11 C-PIB 11 C-MET F-FET F-FLT F-DPA Diagnose 3. Therapie

7 Neurologische Erkrankungen TOP 10 DRG: Imaging Schlaganfall, TIA, ICB 1. Durchblutungsstörung CCT, MRT, PET Multiple Sklerose MRT Epilepsie CCT, MRT, PET Degeneration (AD, PD) MRT, SPECT, PET HN-/Wurzel-/periphere Läsion CCT, MRT Neubildungen MRT, PET Kopfschmerzen CCT, MRT Schwindel MRT Infektionen des ZNS CCT, MRT Beatmung > 95 h

8 Schlaganfall Dritthäufigste Todesursache häufigste neurologische Erkrankung zerebrale Funktionseinbuß gefährdet soziale u. berufliche Stellung Inzidenz: 50(Frauen < 64 LJ) bis 3000(Männer > 75 LJ) pro Einwohner pro Jahr

9 Zielstrukturen Schlaganfall 15 O 2 15 O-H 2 O: CBF F-FDG 1. Dynamik 2. Diagnose 3. Therapie

10 Penumbra: Zielgewebe für Akuttherapie 40 Normale Funktion Vitales Gewebe Funktionsstörung Penumbra CBF (ml/100g/min) 10 0 Membran- funktions- störung Einzelzell- nekrosen Infarkt min h

11 Penumbra: Zielgewebe für Akuttherapie Dirnagl et al. Trends Neuroscience 1999

12 PET-gesteuerte Validierung der Thrombolyse vermittelten Re-Perfusion

13 Penumbra: Zielgewebe für Akuttherapie CBF B A OEF Änderung [%] CMRO Perfusionsdruck (mm Hg)

14 Penumbra (PET) versus Mismatch (MRT) Penumbra Mismatch Sobesky et al.stroke 2005

15 Mismatch überschätzt die Penumbra Sobesky et al.stroke 2005

16 Imaging Apoptose und Mikrogliaaktivierung Dirnagl et al. Trends Neuroscience 1999

17 Imaging Apoptose und Mikrogliaaktivierung European Institute for Molecular Imaging N S O HO Cys S F-DPA-714 H 3 C O F-Isatin O N H O Dirnagl et al. Trends Neuroscience 1999

18 Perspektive Schlaganfall

19 Perspektive Schlaganfall Angiographie F-Isatin F-DPA-714 F-FDG

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21 Neurologische Erkrankungen TOP 10 DRG: Imaging Schlaganfall, TIA, ICB CCT, MRT, PET Multiple Sklerose MRT Epilepsie CCT, MRT, PET Degeneration (PD, AD) 2. gestörte Proteinprozessierung MRT, SPECT, PET und Neurotransmission HN-/Wurzel-/periphere Läsion CCT, MRT Neubildungen MRT, PET Kopfschmerzen CCT, MRT Schwindel MRT Infektionen des ZNS CCT, MRT Beatmung > 95 h

23 Morbus Parkinson häufigste Bewegungsstörung Tremor + Akinese = Parkinson Syndrom in Spätstadien assoziiert mit Demenz zusammen mit AD, HD, SCA Proteinopathie

24 Prä- und post-synaptische Zielstrukturen F-CFT 123 I-FP-CIT (DaTSCAN) F-FDOPA DT D2R 11 C-RAC F-Fallypride 123 I-IBZM Tyrosin L-DOPA Dopamin TH+ Tetrahydrobiopterin (BH4) AADC GTP-cyclohydroxylase 1 (GCHI) VMAT2 11 C-DHTBZ 11 C-Dihydro-Tetrabenazine

25 Multi-modale Bildgebung MRT FDG FDOPA RAC

26 DaTSCAN

27 DaTSCAN: 123 I-Ioflupan ( 123 I-FP-CIT) Vorbereitung: Absetzen von SSRI Blockade SD: 50 Tropfen Irenat Dosis: 5 MBq effektive Äquivalenzdosis: 4 msv Aufnahme: 3-6h p.i. Reangulation: kanthomeatal ROI: Basalganglien versus okzipitaler Kortex Leitlinie Tatsch et al. aus Eckardt et al. (Hrsg.) Schattauer Verlag 2009

28 IBZM: 123 I-3-Iod-6-methoxy-benzamid Vorbereitung: Absetzen von Dopa-Agonisten, Paspertin, Neuroleptika Blockade SD: 50 Tropfen Irenat Dosis: 5 MBq effektive Äquvalenzdosis: 4 msv Aufnahme: 2h p.i. Reangulation: kanthomeatal ROI: Basalganglien versus frontaler Kortex Leitlinie Tatsch et al. aus Eckardt et al. (Hrsg.) Schattauer Verlag 2009

29 Differentialdiagnose PD versus MSA-P Norm H&Y 2 MSA-P

30 Zusammenfassende Differentialdiagnose Prä-synaptisch Normalbefund => symptomatisches PS => essentieller Tremor => NPH => medikamentös => traumatisch Prä-synaptische Störung => neurodegeneratives PS => Korrelation zu Schwere, Dauer, Progression => in DDx LBD und AD Post-synaptische Störung => MSA-P, PSP, CBD

31 Impact ofad on oursocietyandhealthcare Prevalence of dementia increases at an alarming rate 0.5% of the world s population live with dementia total worldwide costs of dementia for social and medical care: 604 billion US$ in 2010 if dementia was a company, it would be the world s largest by annual revenue Mio % World s affected population informal social medical Distribution of Costs Wimo& Prince 2010;

32 oligomeres Aβ neurotoxisch neurotoxisch Zellmembran ICD γ β α

33 Vicious cycle of neuroinflammation in AD 2 Glass et al. Cell 2010

34 Diagnosis: MRI demonstrates progressive atrophy 3 years before conversion 1 year before conversion conversion Atrophy of MCI-converters vs. Control- Whitwell J et al., Brain 2007;30:1777

35 Differentialdiagnose Demenz AD: Sensitivität 94 %, Spezifität 73 %

36 oligomeres Aβ neurotoxisch 1 neurotoxisch Zellmembran ICD γ β α

37 Imaging by 2-photon microscopy in AD mice disease load => diagnosis effect of immunomodulation ThioflavineDerivates => 11 C-PIB Bacskaiet al. Nat Med2001 Klunket al. Ann Neurol2004

38 Frühe Krankheitsdetektion mit 11 C-PIB F-DPA-714 Forsberg et al. Neurobiol Aging 2008 (Stockholm)

40 oligomeres Aβ neurotoxisch 11 C-PIB F-DPA 714 neurotoxisch βsekretase Zellmembran γ ICD αsekretase

41 Frühe Krankheitsdetektion mit 11 C-PIB Dementia-free survival in MCI PIB-negative sites 51 controls 72 MCI 97 mild AD 11C-PIB PET clinical follow-up (median 22m) p<0.001 months PIB-positive Kopenhagen, Leuven, Milano, Munich, Stockholm (DiMI)

42 Imaging immunomodulation of AD N=28 mild-to-moderate AD 20/28 bapineuzumab(anti-amyloid-ß) 8/28 placebo 1 endpoint: change of PIB binding (cortex/cerebellar ratio) at 78 weeks Mean retention ratio change: -9 % (p=0.014; bapineuzumab) +15 % (p=0.022; placebo) Rinne et al. Lancet Neurol 2010

43 Imaging immunomodulation of AD Rinne et al. Lancet Neurol 2010

44 Möglicher zukünftiger Algorithmus MRT: Ausschluss Multiinfarktsyndrom, Entzündung, Tumor F-PIB-PET: => negativ => F-FDG-PET => LBD, FTD, PPA => positiv => F-Dopa-PET => bei AD normal => bei LBD pathologisch

45 oligomeres Aβ neurotoxisch 2 1 neurotoxisch Zellmembran ICD γ β α

46 Mitochondrialtranslocatorprotein(TSPO) [ 11 C]PK11195 [ F]DPA-714 Rupprecht et al. NatRevDrug Discov2010

47 Imaging inflammation in early disease N=14 MCI 7/14[ 11 C]PIB positive 5/13[ 11 C]PK11195 positive Okello et al. Neurology 2009

48 Perspektive PD und AD F-Dopa F-LBT999 F-FECT 11 C-RAC F-Fallypride 11 C-MADAM (5HT1A) 11 C-AZ (5HT1B) F-FMeNER-D 11 C-MP4A (AChE) F-MK-9470 (CR) F-FE-diprenorphine F-CPFPX (AR) 11 C-PIB F-DPA Dynamik 2. Diagnose 3. Therapie

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50 Neurologische Erkrankungen TOP 10 DRG: Imaging Schlaganfall, TIA, ICB CCT, MRT, PET Multiple Sklerose MRT Epilepsie CCT, MRT, PET Degeneration (AD, PD) MRT, SPECT, PET HN-/Wurzel-/periphere Läsion CCT, MRT Neubildungen 3. unkontrollierte MRT, Zellvermehrung PET Kopfschmerzen CCT, MRT Schwindel MRT Infektionen des ZNS CCT, MRT Beatmung > 95 h

51 Gliome häufigste primäre Gehirntumore Inzidenz: 6-7 / Einwohner (M:W = 3:2) nach Schlaganfall zusammen mit allen intrakraniellen Tumoren die zweithäufigste durch eine intrakranielle Erkrankung bedingte Todesursache

52 Zielstrukturen Neuroonkologie

56 Komplementäre Information BBB zelluläre Dichte Gefäßneubildung Proliferation

57 Gliome: Diagnose & Management WHO II WHO IV < 2 > 2 Jacobs et al. Lancet 2001; Voges et al. Ann Neurol 2003; Kracht et al. Clin Cancer Res 2004 Jacobs et al. JNM 2005; Galldiks et al. EJNMMI 2006; Ullrich et al. Clin Cancer Res JNM 2009

58 Diagnose, Lokalisation und Ausdehung 1. F-FET-PET combined with MRI improves diagnostic assessment of cerebral gliomas; n=31; Spezifität MRT 53%, FET/MRT 94%; Pauleit et al. Brain 2005 FET FLAIR 2. Kinetic analysis improves differentiation between low and high grade gliomas; n45; Sensitivität/Spezifität > 90%; Pöpperletal.JNM2007 Gd-T1 post-op T1

59 Gliome: Diagnose & Management WHO II WHO IV < 2 > 2 N=43/33; total PET tracer uptake resection associated with longer OS(p<0.01) Pirotte et al. J Neurosurgery 2006 Pirotte et al. Neurosurgery 2009 Tanaka et al. J Neurosurgery 2009 Jacobs et al. Lancet 2001; Voges et al. Ann Neurol 2003; Kracht et al. Clin Cancer Res 2004 Jacobs et al. JNM 2005; Galldiks et al. EJNMMI 2006; Ullrich et al. Clin Cancer Res JNM 2009

60 Gliome: Diagnose & Management WHO II WHO IV PET identifies complementary tumor regions which lead to recurrent tumor if not included into radiation field Grosuetal.IJROBP2005n=44 Weberetal.RadiatOncol2008n=19 Veesetal.EJNMMI2009n= Leeetal.IntJROBPhys2009;73:479;n=26 Mahasittiwat et al. Int J ROBPhys 2008 n=16 < 2 > 2 Jacobs et al. Lancet 2001; Voges et al. Ann Neurol 2003; Kracht et al. Clin Cancer Res 2004 Jacobs et al. JNM 2005; Galldiks et al. EJNMMI 2006; Ullrich et al. Clin Cancer Res JNM 2009

61 Kombination von PET und MRT Bildgesteuerte Chemotherapie Imaging Tumor Progression + 15 % 6 Monate Sensitivität/Spezif. > 90 % Galldiks et al. EJNMMI 2006; Galldiks et al. Mol Imaging 2010; Ullrich et al. Clin Cancer Res 2008; Ullrich et al. JNM 2009

62 Diagnostischer Zugewinn durch Aminosäure PET/SPECT bei zerebralen Gliomen Primärdiagnostik: Spezifischere Darstellung der Tumorausdehnung als im MRT Optimierte Biopsieplanung, insbesondere bei inhomogenen Gliomen ohne Kontrastmittelanreicherung im MRT Bei unklaren zerebralen Läsionen in Verbindung mit 1 H-MRS hochspezifische Differenzierung zwischen benignen und malignen Läsionen Prognose: In Kombination mit MR-Morphologie hoher prognostischer Wert bei niedriggradigen Gliomen Therapieplanung: Optimierte Planung des Zielvolumens bei der Strahlentherapie Rezidivdiagnostik: Spezifischere Differenzierung von Rezidivund posttherapeutischen Veränderungen im Vergleich mit konventionellem MRT Therapiekontrolle Nach ersten Erfahrungen offensichtlich aussagekräftiger als konventionelles MRT Langen, Tatsch, Grosu, Jacobs, Weckesser, Sabri. Diagnostik von zerebralen Gliomen mit radioaktiv markierten Aminosäuren. Deutsches Ärzteblatt 2008

63 Zusammenfassung Individualisierte bildgesteuerte Diagnose und Therapie Medikamentenentwicklung Kontrastmittelentwicklung Identifizierung krankheitsspezifischer molekularer Veränderungen Molekular-/Zellbiologie, Chemie, Physik, Medizin