Der Pathologe im Zentrum der neuroendokrinen Tumore. Prof. Dr. Aurel Perren Institut für Pathologie Universität Bern

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1 Der Pathologe im Zentrum der neuroendokrinen Tumore. Prof. Dr. Aurel Perren Institut für Pathologie Universität Bern Berner Chirurgie Symposium 2018

2 Der Pathologe im Zentrum?

3 Pathologie von NEN 1. Diagnose, Gemeinsamkeiten 2. Unterschiede: - Grade - Differenzierung - Organ

4 Neuroendokrine Neoplasien: Gemeinsamkeiten Selten, in allen Organen Gemeinsamkeiten mit Neuronen Können Hormone produzieren Syn Crg-A 4

5 Gemeinsamkeiten: Sstr2- Expression CLARINET / NETTER Körner M, et al. Am J Surg Pathol. 2012;36(2):242-52

6 NEN unterscheiden sich: Grading Differenzierung Organ

8 TNM-Grading: Evidenz PanNET JNCI 2012, Rindi et al.

9 TNM-Grading: Evidenz NET Brunner P, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging

10 Grading Differenzierung Organ NEN unterscheiden sich:

11 Alte WHO Klassifikation 2010 Grading <2% MIB <2 Mitosis Differenzierung 1. NET G1 2. NET G2 3. NEC G3 + TNM Staging 11

12 WHO Klassifikation Neuroendokriner Tumor, NET G1 2. Neuroendokriner Tumor, NET G2 Grading <3% MIB <2 Mitosen 3a. Neuroendokriner Tumor, NET G3 3b. Neuroendokrines Karzinom, NEC (small or large-cell) Differenzierung +TNM Staging

13 Nomenklatur (WHO 2017): Neuroendokrine Neoplasie (NEN): Sammelbegriff Neuroendokrines Karzinom (NEC): Gering differenziert rasche Progredienz Genetik von Adenokarzinom + (p53, RB) 13

14 NEC, G3: (Ki-67 50%) DAXX ATRX 14

15 NEC, G3: (p53) p53 accumulation p53 loss

16 Differenzierung: PanNET G3 NET G3 und sekundäre NET G3 verhalten sich anders als NEC G3 Wichtig sind Ki-67 Differenzierung (Morphologie) Genetik (DAXX/ATRX/(MEN1) vs. P53 RB) Klinik (Progression von NET G1/G2)

17 Überleben NET G3 vs. NEC: Tang et al, AJSP 2016

18 NEN unterscheiden sich: Grading Differenzierung Organ

19 Genetik nach Organ: Neuroendokrine Neoplasie (NEN): Sammelbegriff Neuroendokriner Tumor (NET): Hoch differenziert langsame Progredienz Organ-spezifische enetik 19 ERC 2017, Di Domenico et al.

20 Zusammenfassung: NET Gemeinsamkeiten: (Morphologie, IHC, Sstr2) NET Unterschiede Grade Differenzierung (NET G3 vs. NEC G3) Organspezifische Prognose/Gentik/Therapie Chirurgie Funktionalität Stadium Grad Differenzierung

21 Dank: Endokrines Tumorboard Inselspital

22 Therapie von PanNET G3? Keine Randomisierten Studien Clin cancer res 2017, Hijioka et al.

23 IJCEM 2017, Ru et al. Therapie von PanNET G3? Keine Randomisierten Studien

24 NET, G3: (Ki-67 40%) DAXX ATRX 24

25 Klassifikationen sehr nahe WHO 1980 WHO 2000/2004 WHO 2010 WHO 2017 Carcinoid Well-differentiated endocrine tumour/carcinoma (WDET; WDEC) Poorly differentiated endocrine carcinoma / small cell carcinoma (PDEC) Neuroendocrine tumour NET G1/G2 Neuroendocrine carcinoma NEC G3 large or small cell type Neuroendocrine tumour NET G1/G2/G3 (Well differentiated neuroendocrine neoplasm) Neuroendocrine carcinoma NEC G3 (Poorly differentiated neuroendocrine neoplasm), large or small cell type Mucocarcinoid Mixed forms carcinoidadenocarcinoma Mixed exocrine-endocrine carcinoma (MEEC) Mixed adenoneuroendocrine carcinoma (MANEC) Mixed neuroendocrinenonneuroendocrine neoplasm (MiNEN) Pseudotumour lesions Tumour-like lesions (TLL) Hyperplastic and preneoplastic lesions

26 USA, grading basierend auf Mitosen Ki-67 pn1 2y surv 53 grade concordant pnet G2 2-20% 47% 86% 19 grade discordant pnet 30-50% 52% 74% 43 morphologically pd NEC % 85% 22% AJSP 2015, Basturk et al.

27 Differenzierung: grade discordant oft hoch differenziert (WD) AJSP 2015, Basturk et al.

28 Genetik von PanNET Scarpa et al, Nature 2017

29 ALT- ALT+ ALT+ DAXX/ATRX Mutationen in PanNET: ALT-Phänotyp Replicative immortality Chromosomal instability? p< *** 29

30 Biomarker 1. Diagnostisch Syn, CrgA DAXX/ATRX P53/RB 2. Prognostisch Mib1 DAXX/ATRX 3. Prädiktiv? SSTR2/5 expression NET vs. NEC nicht MGMT

31 Probleme: 1. Kleine Serien von metastasierten Patienten (Subgruppen) 2. Heterogene Behandlung 3. Prospektive Studien ohne Biobanken 4. Re-Biopsien nicht häufig indiziert, Tumoren verändern sich

32 3D Tumorzell-Kulturen: Spheroide

33 PT5 M2 3D Zellkultur nach 2 Wochen H&E Chromogranin-A Vimentin KI67 Casp3 Wiedmer & Mooser

34 3D spheroids: Behandlung 3-6 Tage

35 Targeted therapy: Everolimus, Sunitinib Wirklichkeit ist noch komplizierter Mausmodelle und RCC Xenographts: Metabolic symbiosis Jiménez-Valerio et al. Cell reports. 2016

36 Pathologie von NEN 1. Nomenklatur Biologie 2. Diagnose, Grading Prognose 3. Klassifikation, WHO2017 Konzept von NET G3 Therapie 4. Biomarker in der Klinik Therapie

37 Needs Standardisierung Interdisziplinäre Zusammenarbeit Klinische Studien Follow-up Netzwerke Gewebe-Banken

38 Zukünftige Klassifikation? pnet, RNA expression profiles: 4 Subgroups pnet, mirna expression profiles: 2 Subgroups pnet, Methylation data

39 Vielen Dank! I. Marinoni A. Schmitt S. Pantasis T. Wiedmer A. Di Domenico C. Saganas M. Dettmer UCL, London Chrissie Thirlwell Christodoulos Pipinikas Baujon, Paris Jérome Cros, Anne Couvelard Philippe Rouzniewski San Raffaele Hospital, Milan Massimo Falconi Claudio Doglioni DESIREE AND NIELS YDE FOUNDATION

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