Demenzerkrankungen. Thomas Duning. Klinik für Allgemeine Neurologie Department für Neurologie. Westfälische Wilhelms-Universität Münster

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1 Demenzerkrankungen Thomas Duning Klinik für Allgemeine Neurologie Department für Neurologie Westfälische Wilhelms-Universität Münster

2 Epidemiologie Etwa 1,3 Mio. Demenzerkrankte in Deutschland Verdoppelung bis etwa 2030 Sozioökonomisch erhebliche Relevanz: - Derzeit werden 5,633 Milliarden von der GKV für Demenzerkrankte ausgegeben - Jahreskosten bei einem MMST > 15: Jahreskosten bei einem MMST < 15: Anzahl Demenzerkrankter je Einwohner 2008 bis 2060 Anteil der Demenzkranken an Verstorbenen in 2009 Stat. Bundesamt; wegweiser-demenz.de 2012

3 Definition der Demenz ICD 10 Definition: -Alltagsrelevante kognitive Defizite (Gedächtnis, Denken, Orientierung, Auffassung, Rechnen, Lernfähigkeit, Sprache, Sprechen und Urteilsvermögen) - Chronisch oder fortschreitend: Mindestens 6 Monate anhaltend - Ungetrübtes Bewusstsein - Sinne sind im für die Person üblichen Rahmen unbeeinträchtigt

4 Der Begriff der Demenz - ist ein unscharf definierter Überbegriff über klinische Symptome von Gehirnerkrankungen verschiedenster Ätiologien - Die Demenzerkrankungen sind ein multi-ätiologisches und pathophysiologisch extrem heterogenes Syndrom mit dem derzeitigen Konzept der Demenz sind die Aussagen grundlagenwissenschaftlicher und klinischer Studien sehr begrenzt Vladimir Hachinski American Academy of Neurology (AAN) 63rd Annual Meeting Session: Update dementia. April 2011

5 Überblick: Häufigkeit primärer Demenzerkrankungen

6 Klinische Diagnose und histopathologische Realität Honolulu-Asia Aging Studie - Gehirnautopsien 426 japanisch-stämmige Amerikaner (Ø mit 87 Jahren verstorben) - Bei 211 Probanden wurde die klinische Diagnose Demenz zu Lebzeiten gestellt, > 60% Typ Alzheimer Dissonance in Diagnoses of Dementia Type during Life with Attribution Determined at Autopsy in the Honolulu-Asia Aging Study; Impact of High Prevalence of Mixed Pathology and Specificity/Non-Specificity of Clinical Manifestations in the Very Old Lon White, Rebecca Gelber, Webster Ross, Kamal Masaki, Jane H. Uyehara-Lock, Honolulu, HI, Lenore Launer, Washington, DC, Helen Petrovitch, Honolulu, HI American Academy of Neurology (AAN) 63rd Annual Meeting: Abstract April 2011

7 Klinische Diagnose und histopathologische Realität Honolulu-Asia Aging Studie - 50% der Patienten mit der Diagnose Alzheimer hatten kein histopathologisch ausreichendes Korrelat - In den meisten Fällen fanden sich Kombinationen weiterer Gehirnläsionen: - Mikrovaskuläre Schäden, neokortikale Lewy-Körper, Hippokampussklerose, generalisierte Hirnatrophie + - Nur die Diagnose wahrscheinliche AD entsprach in ~50% der histopathologischen Läsionslast

8 Klinische Diagnose und histopathologische Realität I. WAHRSCHEINLICHE AD Nachweis einer Demenz in einer klinischen Untersuchung unter Einbeziehung neuropsychologischer Testverfahren Defizite in mindestens zwei kognitiven Bereichen Progrediente Störungen des Gedächtnisses und anderer kognitiver Funktionen Keine Bewusstseinsstörungen Beginn zwischen dem 40. und 90. Lebensjahr, meistens nach dem 65. Lebensjahr Kein Hinweis für andere ursächliche System- oder Hirnerkrankungen II. Unterstützende Befunde für die Diagnose einer WAHRSCHEINLICHEN AD Zunehmende Verschlechterung spezifischer kognitiver Funktionen, wie z.b. der Sprache (Aphasie), der Motorik (Apraxie) oder der Wahrnehmun (Agnosie) Beeinträchtigung von Alltagsaktivitäten und Auftreten von Verhaltensänderungen Familienanamnese ähnlicher Erkrankungen (insbesondere, wenn neuropathologisch gesichert) Ergebnisse von Zusatzuntersuchungen: Hinweise auf eine - in Verlaufskontrollen zunehmende - zerebrale Atrophie in bildgebenden Verfahren Normalbefund bzw. unspezifische Veränderungen im EEG Unauffälliger Liquorbefund (bei Standardprozeduren) III. Klinische Befunde, die nach Ausschluss anderer Ursachen für die demenzielle Entwicklung mit einer WAHRSCHEINLICHEN AD vereinbar sind Vorübergehender Stillstand im Verlauf der Erkrankung Begleitbeschwerden wie Depression, Schlaflosigkeit, Inkontinenz, Illusionen, Halluzinationen, Neurologische Auffälligkeiten (v.a. bei fortgeschrittener Erkrankung) wie erhöhter Muskeltonus, Myoklonien oder Gangstörungen Epileptische Anfälle bei fortgeschrittener Erkrankung Altersentsprechendes CT IV. Ausschlusskriterien Plötzlicher, apoplektischer Beginn Fokale neurologische Zeichen wie Hemiparese, sensorische Ausfälle, Gesichtsfelddefekte oder Koordinationsstörungen in frühen Krankheitsstadien Epileptische Anfälle oder Gangstörungen zu Beginn oder in frühen Stadien der Erkrankung

9 Klinische Diagnose und histopathologische Realität Honolulu-Asia Aging Studie - Trotz etablierter Diagnosekriterien wissen wir nicht, was tatsächlich im Gehirn passiert - Um den Feind zu kennen, ist es verführerisch, eine einzelne Diagnose zu stellen. Bei Erkrankungen des älteren Menschen ist das jedoch nicht ausreichend und entspricht nicht der Realität - Für eine effektive Therapie der Demenz ist es nicht ausreichend, nur einen krankhaften Prozess zu behandeln Dissonance in Diagnoses of Dementia Type during Life with Attribution Determined at Autopsy in the Honolulu-Asia Aging Study Lon White et al. American Academy of Neurology (AAN) 63rd Annual Meeting: Abstract April 2011

10 Warum scheitern viele Medikamente? Die klinische Diagnose des M. Alzheimer war nicht (ganz) korrekt! Die meisten Demenzerkrankungen sind Mischformen! Das Reparieren eines Defektes reicht nicht, um weiter zu fahren!

11 Klinische Typen der Demenzen Kortikale Demenz: Teilleistungsstörungen ( Werkzeugstörungen ) - Aphasie, Apraxie, mnestische Defizite, gestörte Visuokonstruktion Frontale Demenz: Verhaltensveränderungen, planerisches Handeln, Störungen des Sozialverhaltens, disinhibiert, exekutive Funktionsstörungen Subkortikale Demenz: - Störungen des Antriebs, psychomotorische Verlangsamung, Aufmerksamkeitsstörungen

12 Welche Demenz liegt vor? Gedächtnisstörungen Visuokonstruktive Defizite Störung der Praxie

13 Alzheimer Demenz - Primär neurodegenerative Erkrankung - Unbekannte Ätiologie, jedoch charakteristische neuropathologische und chemische Merkmale - Neurofibrillen : Intrazelluläre Ablagerungen von Tau- Proteinen - Senile Plaques : Extrazelluläre Akkumulation von β- Amyloid

14 Wahrscheinliche AD: Diagnose Alzheimer Demenz Aphasie Gedächtnisstörungen Apraxie Agnosie Visuokontruktive Defizite Alltagsrelevanz der Defizite obligat Mind. 1 Defizit obligat - Bewusstsein nicht getrübt - Dauer > 6 Monate - Keine konkurrierende Erkrankung/Ursache

15 Wann beginnt die Erkrankung? Alzheimerdemenz Menge der Amyloid-Ablagerungen Neurokognitive Leistung Alzheimererkrankung Amyloid- Ablagerungen Zeitpunkt der Diagnose Alzheimerdemenz Beginn der Alzheimerpathologie Alter

16 Neue Diagnosekriterien der Alzheimererkrankung Alzheimer s Association and the National Institute on Aging (AANIA) und NIH Paradigmentwechsel nach 27 Jahren Von der Ausschlußdiagnostik hin zu einer Befund-betonten Diagnose Berücksichtigung neuer Verfahren wie Bildgebung und laborchemischer Biomarker Prinzipiell soll eine frühere Diagnose möglich sein

17 Neue Diagnosekriterien der Alzheimererkrankung Alzheimer s Association and the National Institute on Aging (AANIA) und NIH

18 Neue Diagnosekriterien der Alzheimererkrankung Alzheimer s Association and the National Institute on Aging (AANIA) und NIH Drei Phasen der Erkrankung 1. Präklinische Alzheimer Erkrankung 2. Leichte kognitive Beeinträchtigung (MCI) 3. Alzheimer Demenz

19 Stützen der Diagnose durch Biomarker Diagnostische Kategorie Biomarker hinweisend auf AD Beta-Amyloid (Aβ) Peptid Neuronale Schädigung Alzheimer-Erkrankung rein klinische Kriterien keine Aussage nicht untersucht/ grenzwertig/ widersprüchlich nicht untersucht/ grenzwertig/ widersprüchlich Alzheimer-Erkrankung, mittlerer Wahrscheinlichkeit β-amyloidlevel Alzheimer-Erkrankung, hohe Wahrscheinlichkeit Dementielle Symptome, wahrscheinlich nicht durch Alzheimer Pathologie mittel positiv nicht untersucht β-amyloid-pet nicht untersucht positiv hoch positiv positiv niedrig negativ negativ Atrophie i. MRT Tau-Protein FDG-PET Roland Petersen for the National Institut on Aging and The Alzheimer s Association: Clinical Perspectives on Alzheimer s Disease; American Academy of Neurology (AAN) 63rd Annual Meeting, 2011

20 Labordiagnostik: Wie schliessen Sie andere Ursachen aus? - Endokrinopathien: Hypo/Hyperthyreose (TSH), Hashimoto Enzephalopathie (Anti TG, Anti TPO) - Hypovitaminosen: Vitamin B12, B1, B6 - Metabolische Enzephalopathien: M. Wilson, Hämochromatosen, Leberzirrhose (GOT, Gamma-GT, Ammoniak, Cu), nephrotische Enzephalopathie (Kreatinin, HST), Hypo/Hyperglykämien (BZ) - Elektrolytstörungen: Na, K, Ca - Hämatologische Erkrankungen: Myelom, Anämie, Polyzytämie (Blutbild, Diff-BB) Minimum: Blutbild, Elektrolyte (Na, K, Ca), BZ, TSH, CRP, GOT, Gamma- GT, Kreatinin, HST, Vitamin B12 + B1

21 Wie schliessen Sie andere Ursachen aus? Liquordiagnostik: Bei Hinweisen auf mögliche entzündliche Gehirnerkrankung - Lues - M. Whipple - Neurborreliose - Sarkoidose - Zerebrale Vaskulitis - Herpes-Virus-Enzephalitiden - Antikörpervermittelte Enzephalitiden (paraneoplastisch und autoimmun vermittelte) - M. Behcet - HIV-Enzephalopathie...

22 Wie schliessen Sie andere Ursachen aus? Zerebrale Bildgebung: 1. Aufdecken behandelbarer Ursachen 2. Differenzierung primärer Demenzerkrankungen

23 Wie schliessen Sie andere Ursachen aus? Zerebrale Bildgebung: 1. Aufdecken behandelbarer Ursachen 2. Differenzierung primärer Demenzerkrankungen FDG-PET Fokussierte Atrophie im MRT Lokalisierter Minderstoffwechsel im PET

24 Fazit für die Praxis Die klinische Diagnose der Alzheimer Demenz ist weiterhin Standard, aber: aufgrund des variablen klinischen Bildes sollten die etablierten Biomarkern nicht ignoriert werden! Sichern Sie Ihre Diagnose mit: MRT Kopf Laborchemie mehr als neuropsychologische Kurztests! Liquordiagnostik

25 Welche Demenz liegt vor? - 77-jähriger Patient - Zunehmender sozialer Rückzug - Psychomotorisch verlangsamt -Auswärtige Diagnose eines M. Parkinson, jedoch kein Ansprechen auf dopaminerge Medikation - Keine Inkontinenz

26 Welche Demenz liegt vor?

27 Welche Demenz liegt vor? - 77-jähriger Patient - Zunehmender sozialer Rückzug - Psychomotorisch verlangsamt -Auswärtige Diagnose eines M. Parkinson, jedoch kein Ansprechen auf dopaminerge Medikation - Keine Inkontinenz - Neuropsychologische Diagnostik: Störungen von Aufmerksamkeitsfunktionen, Antrieb und psychomotorischer Geschwindigkeit Keine ausgeprägten mnestischen Defizite, Aphasie, Apraxie

28 Welche Demenz liegt vor? - 77-jähriger Patient - Zunehmender sozialer Rückzug - Psychomotorisch verlangsamt -Auswärtige Diagnose eines M. Parkinson, jedoch kein Ansprechen auf dopaminerge Medikation - Keine Inkontinenz Vaskuläre Demenz

29 Vaskuläre Demenz

30 Vaskuläre Demenz - Die vaskuläre Demenz gibt es nicht - Es handelt sich um ein multi-ätiologisches und pathophysiologisch extrem heterogenes Syndrom

31 Vaskuläre Demenz Sporadische zerebrovaskuläre Erkrankungen Territorialinfarkte Multiple embolische Infarkte Strategische Infarkte Zerebrale Mikroangiopathie Zerebrale Blutungen Hämodynamische Infarkte Andere zerebrovaskuläre Erkrankungen (Sinusthrombose, Vaskulitis, Dissektionen) Zerebrale Amyloidangiopathie Genetische Erkrankungen CADASIL ( cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy ) MELAS ( mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke ) Hereditäre Formen der zerebralen Amyloidangiopathie M. Fabry

32 Definition der vaskulären Demenz S3-Leitlinie Demenz beruft sich auf bestehende Kriterienkataloge (ICD 10, NINDS, AIREN) 1. Demenz - Kognitive Verschlechterung bezogen auf ein vorausgehendes, höheres Funktionsniveau - Gedächtnisstörung und mindestens 2 der folgenden Fähigkeiten: Orientierung, Aufmerksamkeit, Sprache, Visuell-räumliche Fähigkeiten, Urteilsvermögen, Handlungsfähigkeit, Abstraktionsfähigkeit, Motorische Kontrolle, Praxie - Alltagsaktivitäten müssen gestört sein - Ausschlusskriterien (z.b. Delir, Psychose,...) 2. Zerebrovaskuläre Erkrankung (detailliert festgelegt) 3. Vorliegen einer sinnvollen klinischen Verknüpfung beider Erkrankungen (detaillierte Bedingungen)

33 Klinische Symptome der vaskulären Demenz - Wegen der uneinheitlichen Ätiologie erhebliche Varianz - Aber: Gedächtnisleistung wenig und spät betroffen - Etablierte Kurztests (MMSE, DemTec) bilden Defizite nicht ab - Dysexekutives Syndrom: Aufmerksamkeit, komplexe Handlungsfunktionen, Verarbeitungsgeschwindigkeit - Klinisch imponiert meist eine Umständlichkeit und leichte Ablenkbarkeit der Patienten.

34 Terminologie Morbus Pick Frontotemporale Demenz Pick-Atrophie Frontotemporale Lobärdegeneration Frontalhirndemenz Frontale lobäre Degeneration

35 Frontotemporale Lobärdegenerationen Klinische Unterscheidung von zwei Subtypen: 1. Frontale- oder Verhaltensvariante 2. Sprachvarianten (PPA) Nicht-flüssige Aphasie: Angestrengtes, stockendes Sprechen, Sprechapraxie, Störung der Prosodie, zunächst erhaltenes Sprachverständnis, Agrammatismus Flüssige, semantische Aphasie (Semantische Demenz): Semantische Aphasie, Wortfindungsstörungen, gestörtes Benennen, Paraphasien, umständl. Umschreiben von Begriffen, erhaltene Sprachproduktion

36 Frontotemporale Demenz Frontale/Fronto-temporale Verlaufsform I. Grundlegende klinische Merkmale (alle zu erfüllen) Schleichender Beginn und allmähliche Progredienz Früh auftretendes Defizit im zwischenmenschlichen Sozialkontakt Früh auftretende Verhaltensauffälligkeit Früh auftretende emotionale Indifferenz Früh auftretender Verlust der Krankheitseinsicht II. Unterstützende Merkmale Verhaltensauffälligkeiten: Vernachlässigung der Körperpflege und Hygiene Geistige Inflexibilität Ablenkbarkeit und fehlende Ausdauer Hyperoralität und Veränderung der Essgewohnheiten Perseveratives und stereotypes Verhalten Unaufgeforderte Manipulation von Gegenständen (utilization behaviour) Sprache und Sprechen: Veränderte Sprachproduktion Sprachantriebsstörung, Wortkargheit Logorrhö Sprachliche Stereotypien Echolalie Perseveration Mutismus Somatische Symptome: Primitivreflexe Inkontinenz Akinese, Rigor, Tremor Erniedrigter, labiler Blutdruck Zusatzuntersuchungen: Neuropsychologie: Defizite in Testverfahren "frontaler" Funktionen, bei Fehlen von schwerer Gedächtnisstörung, Aphasie oder visuellräumlicher Störung Konventionelles EEG: normal trotz klinisch deutlicher Demenz Primär-progressive (nichtflüssige) Aphasie I. Grundlegende klinische Merkmale (beide zu erfüllen) Schleichender Beginn und allmähliche Progredienz Nichtflüssige Aphasie mit mehr als einem dieser Symptome: Agrammatismus, Paraphasien, Benennstörung II. Unterstützende Merkmale Sprache und Sprechen: Stottern oder Sprechapraxie Störung des Nachsprechens Alexie, Agraphie Im frühen Stadium erhaltenes Sprachverständnis auf Wortebene Im späten Stadium Mutismus Verhaltensauffälligkeiten: Im frühen Stadium intaktes Sozialverhalten Im späten Stadium Verhaltensauffälligkeiten ähnlich wie bei frontaler/fronto-temporaler Verlaufsform Semantische Demenz Grundlegende klinische Merkmale Schleichender Beginn und allmähliche Progredienz Sprachstörung Inhaltsarme flüssige Spontansprache Verlust des Wissens über Wortbedeutungen, der sich beim Benennen und im Sprachverständnis zu erkennen gibt Semantische Paraphasien und/oder visuelle Agnosie mit Prosopagnosie (Störung des Erkennens von Gesichtern) und/oder Objektagnosie Weitere Merkmale: Erhaltene Fähigkeit, Objekte anhand ihrer Gestalt zuzuordnen (ohne sie notwendigerweise zu erkennen) und Zeichnungen zu kopieren, Einzelworte nachzusprechen, laut zu lesen und Worte orthographisch korrekt nach Diktat zu schreiben

37 Sinnvolle Diagnostik der frontotemporalen Lobärdegenerationen - Klinischer Eindruck! - Fremdanamnese (Frontal Behavioural Inventory, FBI) - Neuropsychologische Testung zeigt neben Verhaltensauffälligkeiten typische frontale Funktionsstörungen (wenig mnestische Defizite oder visuokonstruktiven Störungen); zudem Aphasie und Apraxie - Strukturelle Bildgebung: MRT - Laborchemische Untersuchungen? Basisdiagnostik nach S3-Leitlinie plus Anti-TPO- und Anti TG- Antikörper - Liquor? Wenig hilfreich, da rel. großer Overlap mit M. Alzheimer - Funktionelle Bildgebung? - Genetik?

38 Frontotemporale Lobärdegeneration

39 Therapie der Demenzen MMST Punkte MMST Punkte MMST < 10 Punkte

40 Pharmakologische Therapie der Alzheimer-Demenz Prinzipiell unterscheidet man 1.Die Behandlung der Kernsymptome der AD (kognitive Störungen, Alltagstätigkeiten) 2.Die Behandlung von Verhaltenssymptomen (Apathie, inhaltl. Denkstörungen, psychomot. Unruhe)

41 Pharmakologische Therapie der Alzheimer-Demenz Prinzipiell unterscheidet man 1.Die Behandlung der Kernsymptome der AD (kognitive Störungen, Alltagstätigkeiten) 2.Die Behandlung von Verhaltenssymptomen (Apathie, inhaltl. Denkstörungen, psychomot. Unruhe)

42 Therapie kognitiver Defizite Die Therapie ist eine symptomatische! Veränderung der Neurotransmission als Therapieprinzip Zugelassene Medikamente führten zu einer Verbesserung - der kognitiven Leistungen - der alltagsrelevanten Fähigkeiten - des klinischen Gesamteindrucks

43 Therapie kognitiver Defizite Farlow et al. Eur Neurol 2000

44 Therapie kognitiver Defizite Acetylcholinesterasehemmer Höchste Verträgliche Dosis anstreben! Fortlaufend einnehmen! Keine klinische Überlegenheit einer Substanz nachweisbar (Birks, Cochrane Database Syst Rev 2006) Wechsel zwischen den Substanzen erwägen, falls Verhältnis Nutzen/NW zweifelhaft (Gauthier et al. Curr Med Res Opin 2003)

45 Therapie kognitiver Defizite Klinische Realität: Derzeit werden etwa 30% der Patienten mit einer Indikation für ACholEsterase-Hemmer und/oder Memantin tatsächlich behandelt Nach einem Jahr nimmt noch ca. 20% d. Pat. die Medikamente ein (Birks et al, Cochrane Database Syst Rev. 2006)

46 Therapie kognitiver Defizite Cochrane Datenanalyse cd ; Birks et al randomisierte, doppel-blinde, Placebokontrollierte Studien, mind. 6 Monate Therapie mit Cholinesterase-Hemmern Messbarer Effekt (ADAS-Cog-Skala) auf Kognition, p < 0,00001 Deutlicher Effekt in Tätigkeiten des alltäglichen Lebens, p < 0,00001 Effekt bei milden, moderaten und schweren Formen der Demenz vorhanden

47 Therapeutischer Effekt Angewendete Maßstäbe zur Bewertung der Alltagsrelevanz Basis ADL Instrumentelle ADL ADL Aktivität ADL Aktivität 1 Eßverhalten 7 Nutzung des Telefons 2 Gehen 8 Fernsehen 3 Blasen- und Darmfunktionen/ Toilette 9 Unterhaltung führen 4 Baden 10 Geschirr abräumen 5 Körperpflege 11 Persönliche Gegenstände finden 6 Anziehen 12 Heiße oder kalte Getränke zubereiten 13 Mahlzeit oder Snack zubereiten 14 Müll entsorgen 15 Wohnung verlassen/ reisen 16 Einkaufen gehen 17 Termine oder Verabredungen einhalten 18 Kann alleine bleiben 19 Redet über aktuelle Ereignisse 20 Zeitschrift, Tageszeitung oder Buch lesen 21 Schreiben 22 Hobby, Freizeitbeschäftigung oder Spiel nachgehen 23 Haushaltsgeräte bedienen

48 Therapie kognitiver Defizite Acetylcholinesterasehemmer

49 Therapie kognitiver Defizite Acetylcholinestreasehemmer Cholinerge Nebenwirkungen! Gastrointestinale NW Bradykardien und Synkopen (Gill et al. Arch Int Med 2009) 30% In den Zulassungsstudien Drop-out Raten um Nach einem Jahr nimmt noch ca. 20% d. Pat. die Medikamente ein (Birks et al, Cochrane Database Syst Rev. 2006)

50 Therapie kognitiver Defizite Acetylcholinesterasehemmer Gute Verträglichkeit durch gleichmäßige Plasmaspiegel der Pflaster-Applikation

51 Fazit: Therapie der Alzheimer Demenz - Demenzerkrankungen sind ein multi-ätiologisches und pathophysiologisch extrem heterogenes Syndrom - Der Verlauf der Alzheimer-Demenz ist durch eine Therapie mit ACholEsterasehemmer und Memantine effektiv beeinflussbar - Höhere Dosen von ACholEsterasehemmern führen zu höheren Wirksamkeiten - Die hochdosierte Pflasterapplikation zeigt eine bessere Wirksamkeit bei angemessenem Verträglichkeitsprofil

52 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!