Morbus Cushing Neue therapeutische Optionen

Transkript

1 TOPTHEMA ENDOKRINOLOGIE Morbus Cushing Neue therapeutische Optionen Der Morbus Cushing ist zwar eine seltene Erkrankung, aufgrund der Begleiterscheinungen und Folgeerkrankungen mit deutlich erhöhter Mortalität jedoch eine ernst zu nehmende Erkrankung. Wenn die operative Entfernung des ACTH-produzierenden Hypophysenadenoms nicht erfolgreich war, kommen andere therapeutische Strategien zum Einsatz. Zur Überwachung der Therapie und Nachsorge ist die lebenslange endokrinologische Betreuung dieser Patienten erforderlich. Epidemiologie Der Morbus Cushing stellt die häufigste Form des endogenen Cushing-Syndroms dar. Das endogene Cushing- Syndrom entsteht durch eine vermehrte Cortisolproduktion durch die Nebennieren. Im Vergleich zum iatrogenen Cushing-Syndrom durch Steroidtherapie handelt es sich um ein seltenes Erkrankungsbild. Beim M. Cushing handelt es sich um eine ACTH-abhängige Form des Cushing- Syndroms, ursächlich ist einacth-produzierendes Hypophysenadenom. Konsekutiv kommt es zu einer vermehrten Produktion und Ausschüttung von Cortisol durch die Nebennieren, was zu einer Hyperplasie derselben führt. Die jährlicheinzidenzdesm.cushingliegtbeica.einbiszwei FällenproeinerMillionEinwohner [1,2].AndereUrsachen des endogenen Cushing-Syndroms, welche differentialdiagnostisch in Erwägung zu ziehen sind, sind in Tabelle 1 (Seite 18) zusammengestellt. Eine ektope ACTH- oder CRH-Produktion findet sich beispielsweise bei einem kleinzelligen Bronchialkarzinom oder als paraneoplastischessyndrombeianderentumorentitäten [1,2,3] (Tab.2, Seite18). Klinik und Symptome Die Klinik des Morbus Cushing ist in seiner vollen Ausprägung sehr typisch und eindrucksvoll, dennoch ist die Diagnose häufig erschwert und verzögert(abb. 1, Tab. 3,Seite19).NichtseltenwerdendieSymptomemitdem äußeren Erscheinungsbild einer alimentären Adipositas zugeschrieben. Eine späte Diagnose und damit eine Verzögerung der adäquaten Therapie bedeutet aber für den Patienten ein erhöhtes Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko. Die Mortalität ist bei unbehandelten Cushing-Patienten bis zu fünf-facherhöht [1].DiehäufigstenTodesursachensindkardiovaskuläre Ereignisse, aber auch thromboembolische Ereignisse und schwere Infektionen. Gehäuft findet sich ein Diabetes mellitus oder zumindest eine pathologische Glucosetoleranz. Eine bestehende arterielle Hypertonie ist Abbildung 1 Klinisches Bild eines M. Cushing, Striae rubrae schwer einstellbar. Die Patienten zeigen eine erhöhte Infektanfälligkeit und eine Hyperkoagulabilität. Es finden sich zusätzliche hormonelle Funktionsstörungen. Typischerweise zeigt sich der Befund eines Hypogonadismus, welcher sich beim Mann als Störungen der Libido und Potenz zeigt. Bei der Frau findet sich eine sekundäreamenorrhoe oder Oligomenorrhoe. Der zusätzlich häufig anzutreffende Hirsutismus entsteht durch eine Hyperandrogenämie durch vermehrte Bildung adrenaler Androgene, deren Ausschüttung ebenfalls ACTH abhängig erfolgt. Diagnostik Die Verdachtsdiagnose ergibt sich meist aufgrund des Vorhandenseins einzelner in Tabelle 3(Seite 19) aufgeführter Symptome. Striae rubrae, Gesichtsplethora, proximale Muskelschwäche und Hämatomneigung, bei Kindern eine Gewichtszunahme bei gleichzeitig verminderter Wachstumsgeschwindigkeit, gehen bei Vorhandensein mit einer relativ hohen a-priori-wahrscheinlichkeit für das TOPTHEMA: ENDOKRINOLOGIE DZKF

2 ENDOKRINOLOGIE TOPTHEMA Häufigkeit Häufigkeit ACTH-abhängig 85 % Hypophysenadenom 80 % ektop (s. Tabelle 2) 20 % ACTH-unabhängig 15 % Nebennierenadenom 50 % Nebennierenkarzinom 50 % Mikronoduläre bds. Hyperplasie sporadisch familiär Carney-Komplex Makronoduläre bds. Hyperplasie (AIMAH) Veränderungen in der Expression von Hormonrezeptoren McCune-Albright-Syndrom MEN 1 Mutation im ACTH-Rezeptor-Gen sehr selten sehr selten Tabelle 1 Häufigkeiten und Ursachen [2, 13] des Cushing-Syndroms Lokalisation Mögliche Tumorentitäten Häufigkeiten Hals/Mediastinum/Thorax Bronchuskarzinoid > 25 % Kleinzelliges Bronchialkarzinom, Adenokarzinom 20 % Thymuskarzinoid 11 % Medulläres Schilddrüsenkarzinom 6 % Abdomen Neuroendokriner Pankreastumor 8 % Andere Phäochromozytom/Paragangliom 5 % GEP-NET ~5 % Colorektales, Ovarial-, Prostata-, Cervix-Karzinom, Neuroblastom Gallenblasen-, Ösophagus-, Nierenzell-, Speicheldrüsen-, Larynx-, Mamma-, hepatozelluläres Karzinom, Mesotheliom, Lymphom, Melanom, Leydig-Zell-Tumor 1-3 % 1 % Okkult 12,5 % Tabelle 2 Ursachen des ektopen Cushing-Syndroms [3] VorliegeneinesendogenenCushing-Syndromseinher [1].Je höher die a-priori-wahrscheinlichkeit ist, umso besser ist die Aussagekraft der endokrinologischen Funktionstestungundumgekehrt [4]. Als Screeningtest kommt der niedrig dosierte Dexamethason-Hemmtest zur Anwendung. Um 23:00 Uhr werden 1 mg Dexamethason eingenommen und am nächsten Morgen um 8:00 Uhr wird der Serumcortisolspiegel gemessen. Bei intaktem Regelkreis sollte dieser supprimiert sein (< 1,8 µg/dl). Gründe für falsch positive Befunde können sein: falscher Einnahmezeitpunkt und/oder falscher Blutentnahmezeitpunkt, Depression und/oder Einnahme von Antidepressiva, Einnahme der Pille, chronischer Alkoholismus u. a. Eine Alternative zum Dexamethaxon-Hemmtest ist die Bestimmung des Speichelkortisols um Mitternacht(normal<145ng/dl [1] ).EineweitereMethodeistdie Bestimmung des Cortisols im 24 Stunden Sammelurin. Wichtig ist, dass der Patient genau über das Vorgehen bei der Urinsammlung instruiert wird. Die Bestimmungen des Cortisols im 24 Stunden Sammelurin und des Mitternachtsspeichelcortisols sollten mindestens zweimal durchgeführtwerden [1]. Zur Bestätigung sollte bei einem pathologischen Screeningtest noch jeweils einer der beiden anderen Tests durchgeführt werden. Bei ebenfalls pathologischen Befund empfiehlt sich zur weiteren Differenzierung der Genese des Cushing-Syndroms(ACTH abhängig oder unabhängig) die Bestimmung des basalen morgendlichen ACTH. Für die Bestimmung wird EDTA-Blut benötigt, wobei die Abnahme und der Weitertransport gekühlt erfolgen müssen. Eine Nichtbeachtung der Präanalytik kann zu falsch niedrigen Werten führen und damit zu einer fehlerhaften Diagnose. Beim M. Cushing ist der ACTH-Wert normal oder erhöht. Nun gilt es ein ektopes Cushing-Syndrom auszuschließen. Zur Differenzierung finden der CRH-Test und der hochdosierte Dexamethason-Hemmtest Anwendung. Im CRH-Test zeigt sich nach Stimulation mit CRH beim M.CushingeinAnstiegvonCortisolummehrals20%und vonacthummehrals35%derjeweiligenbasalwerte, dieser fehlt beim ektopen Cushing-Syndrom. Der hochdosierte Dexamethason-Hemmtest kann entweder als Kurztest mit einmaliger Gabe von 8 mg Dexamethason um 23:00 Uhr analog dem Screeningtest und Blutentnahme am nächsten Morgen um 8:00 Uhr erfolgen, oder als Langtest über48stundenmiteinnahmevon2mgallesechsstundenbeginnendum8:00uhrantag1undblutentnahme um8:00uhrantag3durchgeführtwerden.beimm.cu- 18 DZKF TOPTHEMA: ENDOKRINOLOGIE

3 TOPTHEMA ENDOKRINOLOGIE shing zeigt sich ein mindestens 50%-iger Abfall des Cortisols im Vergleich zum Basalwert. Beim ektopen Cushing- Syndrom findet sich in der Regel kein Abfall. Nach der hormonellen Testung folgt die Bildgebung. Bei Verdacht auf einen M. Cushing schließt sich eine MRT der Hypophysenregion zur Lokalisation des Tumors an. Ein Adenom lässt sich leider nicht immer nachweisen. Auch mit immer besserer Technik ist die Darstellung nur in biszu80%möglich [5],andererseitsfindensichofthormoninaktiveInzidentalomeinderHypophyse [6].Beidiskrepanten endokrinologischen Testergebnissen empfiehlt sich ergänzend die Durchführung eines Sinus petrosus Katheters mit seitengetrennter ACTH-Bestimmung vor und nach Stimulation mit CRH. Es wird der Gradient von ACTH zwischen peripher und zentral ermittelt. Wenn sich aus der Diagnostik der Verdacht auf ein ektopes Cushing- Syndrom ergibt, schließt sich eine Tumorsuche unter Zuhilfenahme verschiedener bildgebender Verfahren an (Abb. 2, Seite 20). Therapie Idealziel der Therapie ist eine komplette Entfernung des ACTH-produzierenden Hypophysentumors unter gleichzeitigem Erhalt der hypophysären Funktion und Wiederherstellung einer normalen corticotropen Funktion. Dadurch sollen sich die Lebensqualität und die Komorbiditäten verbessern und sich die Lebenserwartung normalisieren. Operation (Neurochirurgie) Das Hypophysenadenom ist meist nur wenige Millimeter groß. Nicht immer lässt sich in der Kernspintomographie ein Tumor nachweisen, wie oben bereits erwähnt. Die Operation sollte von einem in der Hypophysenchirurgie erfahrenen Neurochirurgen durchgeführt werden. Ziel ist eine komplette Tumorentfernung unter Schonung des übrigen Hypophysengewebes. Da die gesunden ACTH-produzierenden Hypophysenzellen durch den Hypercortisolismus in ihrer Funktion supprimiert sind, ist bei erfolgreicher Operation eine postoperative corticotrope Insuffizienz zu erwarten. Aus diesem Grund muss postoperativ eine adäquate Substitution mit Hydrocortison erfolgen. Die postoperative corticotrope Insuffizienz kann vorübergehend, aber auch dauerhaft bestehen bleiben, je nachdem wie schnell und ob sich die gesunden ACTH-produzierenden Zellen erholen. Dabei ist eine rasche Erholung der corticotropen Funktion leider häufig ein erstes Zeichen eines möglichen Rezidivs des M. Cushing. Im Falle eines Rezidivs kann eine zweite oder ggf. auch dritte Operation noch zur Heilung führen. Bei erfolgloser Operation mit Persistenz der Erkrankung, einem Rezidiv oder Kontraindikationen gegen eine Operation kommen eine medikamentöse Therapie und/oder eine Strahlentherapie in Frage. Medikamentöse Optionen Eine medikamentöse Therapie des M. Cushing kann an verschiedenenangriffspunkten ansetzen(tab. 4, Seite 21). Symptome/Begleiterkrankungen Häufigkeiten Stammbetonte Adipositas % Vollmondgesicht % Büffelnacken 55 % Gesichtsplethora 90 % Striae rubrae % Hämatomneigung % Ödeme % Pergamenthaut 62 % Akne 55 % Hirsutismus % Zyklusstörungen % Libido- und Potenzstörungen % Proximale Muskelschwäche % Diabetes mellitus bzw. Glucosestoffwechselstörung % Arterielle Hypertonie % Osteoporose 65 % Frakturen (Wirbelkörper, Rippen) % Polydypsie/Polyurie % Nierensteine 20 % Infektanfälligkeit 6 % Wundheilungsstörungen 35 % Depression, psychische Veränderungen % Tabelle 3 Symptome, Begleiterkrankungen des M. Cushing und ihre Häufigkeiten [1, 2, 13, 14] (Symptome mit hoher a-priori-wahrscheinlichkeit in kursiv ) Entweder direkt am Hypophysenadenom durch Hemmung der ACTH-Produktion oder an der Nebenniere mit Blockierung der Cortisolproduktion oder in der Peripherie, indem die Wirkung des Cortisols an den Rezeptoren blockiertwird [7,8].DieverschiedenenMedikamentekönnen prinzipiell auch kombiniert eingesetzt werden. Angriff am Hypophysenadenom Das ACTH-produzierende Hypophysenadenom exprimiert verschiedene Somatostatin-Rezeptor-Subtypen(vor allem sst5, weniger sst2). Pasireotid ist ein Somatostatinanalogon, das hochaffin an mehrere Somatostatinrezeptorsubtypen bindet(neben sst2 besonders an sst5). In Studien zeigtensichansprechratenvonmehrals80% [7,9],wobei eine komplette Remission, d. h. eine Normalisierung der Cortisolausscheidung im 24-Stunden-Sammelurin, sich nurbei14,6%(dosis2x0,6mg)bzw.26,3%(dosis2x 0,9mg)fand [9].PasireotidistdereinzigeinDeutschland zugelassene Wirkstoff zur Behandlung des M. Cushing, wenn ein chirurgisches Vorgehen nicht in Frage kommt oder nicht erfolgreich war. Es wird zweimal am Tag subkutan injiziert. In der Zulassungsstudie hatte sich gezeigt, dass die Wirkung der Therapie nach etwa zwei Monaten beurteilt werden kann, um dann zu evaluieren, ob eine Änderung des therapeutischen Vorgehens erforderlich ist. Zur Beurteilung des Therapieerfolges wird die Cortisolausscheidung im 24-Stunden- Sammelurin bestimmt. Da sich sst-rezeptoren nicht nur an den ACTH-produzierenden Zellen der Hypophyse befinden, sondern auch an verschie- TOPTHEMA: ENDOKRINOLOGIE DZKF

4 ENDOKRINOLOGIE TOPTHEMA Klinischer V.a. Cushing-Syndrom Screening-Tests: 1 mg Dexamethason-Test oder Mitternachts-Speichelcortisol (mind. 2x) oder Cortisol im 24-h-Sammelurin (mind. 2x) pathologisch unauffällig ACTH-Bestimmung Cushing-Syndrom unwahrscheinlich ACTH ACTH / Bildgebung Nebennieren Hochdosierter Dexa- Hemmtest und CRH-Test Adrenales Cushing-Syndrom Dexa-Test supprimierbar CRH-Text stimulierbar nicht eindeutig Dexa-Test nicht supprimierbar CRH-Test nicht stimulierbar MRT-Hypophyse Sinus petrosus Katheter Tumorsuche Morbus Cushing Ektopes Cushing- Syndrom Abbildung 2 Flussdiagramm zur Diagnostik des Morbus Cushing [1] denen anderen endokrinen Organen, können andere hormonelle Prozesse beeinflusst werden. Dies führt zu entsprechenden Nebenwirkungen der Medikation. Insbesondere werden die Insulinausschüttung der Bauchspeicheldrüse und die Produktion von GLP-1 im Darm durch Pasireotid gehemmt. In der Zulassungsstudie musste bei 41% der Patienten eine antidiabetische Therapie neu eingeleitet werden. Bei 64% der Patienten mit einem bereits bekanntem Diabetes mellitus war eine Intensivierung dertherapieerforderlich [9].DaheristeinebesondereÜberwachung des Glucosestoffwechsels erforderlich. Weiterhin können Verlängerungen der QT-Zeit auftreten, was insbesondere in Hinblick auf evtl. Begleitmedikation Berücksichtigung finden muss. Die Leberwerte müssen, insbesondere in der Anfangsphase regelmäßig überwacht werden. Während Schwangerschaft und Stillzeit ist die Therapie kontraindiziert. Die Somatostatinanaloga Lanreotid und Octreotid binden hauptsächlich am sst2-subtyp des Rezeptors. Beim M. Cushing sind die Ergebnisse zu Octreotid oder Lanreotid eherenttäuschend [7,8]. Dopaminagonisten können ebenfalls die ACTH-Produktion/Ausschüttung hemmen und damit die Cortisolproduktion normalisieren. In einer kleinen Studie(20 Patienten) zur Therapie mit Cabergolin in Dosierungen von 1-7 mg pro Wochezeigtesichbeibiszu40%derPatientenübereinen Zeitraum von zwei Jahren ein Ansprechen mit normalen Cortisolspiegelnim24-h-Sammelurin [10].Datenübereinen langfristigen Einsatz existieren bisher aber noch nicht. Ergebnisse mit Bromocriptin bezüglich einer längerfristigen Normalisierung der Cortisolproduktion sind eher enttäuschend [8]. Eingriff in die Steroidbiosynthese Es gibt mehrere Präparate, welche die Steroidbiosynthese blockieren. Die jeweiligenangriffspunkte sind etwas unterschiedlich. Ketokonazol, ein Antimykotikum, hemmt in niedriger Dosis die 17,20-Lyase und damit primär die Androgenproduktion, in höherer Dosis werden dann auch die 17-alphaund die 11-beta-Hydroxylase gehemmt und damit die Cortisolproduktion [7,8].ÜblicherweisewerdenDosierungen 20 DZKF TOPTHEMA: ENDOKRINOLOGIE

5 TOPTHEMA ENDOKRINOLOGIE Tabelle 4 Medikamentöse Therapie [7, 8, 9] des M. Cushing Angriffspunkt Wirkmechanismus Präparat Wesentliche Nebenwirkungen Besonderheiten Hypophyseadenom Nebenniere Peripherie Aktivierung von sst5- Rezeptor an ACTHproduzierenden Zellen Pasireotid Diabetesinduktion/-verschlechterung, Transaminasenanstieg, Gallensteine, QT-Zeit-Verlängerung Dopaminagonist Cabergolin Übelkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Hypotonie Hemmung der Steroidbiosynthese Antagonist am Glucocorticoidrezeptor Ketokonazol Metyrapon Mitotane Etomidate Mifepristone Transaminasenanstieg, Hypogonadismus beim Mann Bluthochdruck, Ödeme, Hypokaliämie, Hirsutismus bei der Frau Gastrointestinale und neurotoxische Nebenwirkungen Selten Myoklonien, Hypotonie, Sedierung Hypokaliämie, Blutdruckanstieg, Nebenniereninsuffizienz Einzig zugelassenes Präparat für die Therapie des M. Cushing Regelmäßige Kontrolle der Herzklappen unter Langzeittherapie Spiegelkontrollen erforderlich Nur intravenös als Dauerinfusion, rascher Wirkungseintritt Monitoring über Cortisol im Urin nicht möglich, Dosierung nach Klinik, nur in erfahrenen Zentren von mg pro Tag benötigt. Anstiege der Transaminasen sind häufig, aber meist nur transient, sehr selten kann es aber zu einem Leberversagen kommen. Eine engmaschige Überwachung der Leberwerte und Leberfunktion sind auf jeden Fall notwendig. Durch die Blockierung der Androgensynthese tritt beim Mann typischerweise ein Hypogonadismus auf. Metyrapon hemmt die 11-beta-Hydroxylase. ZusätzlichblockiertesdasSide-Chain-Cleavage(SCC)-Enzym [7, 8].DieerforderlichenTagesdosenliegenzwischen2000 und 2500 mg. Die Dosierung erfolgt einschleichend mit Steigerung nach Effekt. Durch die Blockierung des genannten Enzyms kommt es zu einem vermehrten Anfall von 11-Desoxycorticosteron. Dies kann zu Ödemen, Hypokaliämie und Bluthochdruck führen. Bei Frauen tritt unter längerfristiger Therapie ein Hirsutismus auf. Mitotane hemmt ebenfalls die 11-beta-Hydroxylase unddasscc-enzym [7,8].ZusätzlichführenMetabolitezu einer Nekrose adrenokortikaler Zellen, daher wird Mitotane primär zur Therapie des Nebennierenkarzinoms eingesetzt, kann aber auch bei anderen Formen des endogenen Cushing-Syndroms Anwendung finden. Die Therapie erfolgt einschleichend mit zunächst 0,5 g zur Nacht und langsamer Steigerung um 0,5 g pro Woche. Die eingesetzten Dosen sind deutlich niedriger als beim Nebennierenkarzinom, meist reicht eine Erhaltungsdosis von 1-2 g pro Tag. Die Therapie sollte durch Spiegelbestimmungen von Mitotane überwacht werden. Durch einen zusätzlich beschleunigten Abbau des Cortisols sind bei Entwicklung einer Nebennierenrindeninsuffizienz zur Substitution meist deutlich höhere Glukokortikoiddosen als üblich erforderlich. Etomidat stellt den potentesten Hemmer der Steroidbiosynthese dar, ohne dass hypnotische Dosen erforderlich sind [7,8].DieWirkungtrittinnerhalbkürzesterZeitein,so dass es bereits nach 8-24 Stunden zu einer Normalisierung der Serumcortisolspiegel kommt. Nachteilig ist die intravenöse Dauerinfusion von Etomidat, dies macht eine stationäre Behandlung erforderlich. Bei Überdosierung besteht das Risiko der Entwicklung einer Addison-Krise und es kann dann auch zu einer hypnotischen Wirkung kommen. Damit ist eine kontinuierliche Überwachung des Patienten erforderlich. Wirkung am Zielgewebe Die Wirkung von Cortisol an seinen Zielzellen kann durch Mifepristone gehemmt werden. Hierbei werden die Glukokortikoidrezeptoren am Zielgewebe blockiert. ZusätzlichwirdauchderProgesteronrezeptorblockiert [7,8]. Mifepriston ist in den USA zur Therapie des schweren Cushing-Syndroms zugelassen. Strahlentherapie Eine Bestrahlung ist bei erfolgloser Operation und/oder Kontraindikationen für eine Operation indiziert. Als Möglichkeiten stehen die fraktionierte Bestrahlung oder die Radiochirurgie zur Verfügung. Bei der fraktionierten Radiatio werden in den einzelnen Sitzungen 1,8 bis 2 Gray appliziert bis zu einer kumulativen Gesamtdosis von Gray. Die in der Literatur beschriebenen Remissionsraten sind sehr unterschiedlich und liegen zwischen 42%und83% [11,12].DieRadiochirurgiestellteineeinzeitige, stereotaktische Präzisionsbestrahlung dar. Es stehen hierzu mehrere verschiedene Technologien zur Verfügung: Gamma-Knife, LINAC-Radiochirurgie, Cyber-Knife und Protonenbestrahlung. Die verwendeten Tumordosen liegen zwischen 15 und 32 Gray. Voraussetzung für diese Formen der Bestrahlungen ist jedoch ein in der Bildgebung darstellbares Tumorzielvolumen. Die ermittelten Remissionszahlen liegen bei 50%. Die Erfolge der Bestrahlung sieht man leider nicht sofort, sondern diese stellen sich erst imverlaufein,dasintervallkannbiszufünfjahrebetragen, bei der Radiochirurgie etwas schneller. Aufgrund dieser Latenzzeit bis zum Eintritt des Effektes ist parallel zur Bestrahlung eine medikamentöse Therapie des Hypercortisolismus erforderlich. Leider geht man mit der Bestrahlung immer das Risiko der Entwicklung einer Hypophysenvorderlappeninsuffizienz ein, dies ist bei der Radiochirurgie wahrscheinlich entgegen bisheriger Annahmen nichtgeringeralsbeiderfraktioniertenbestrahlung [11].Die Hypophyseninsuffizienz kann häufig auch erst mit einer Latenz von mehr als zehn Jahren in Erscheinung treten. Die Wahrscheinlichkeit liegt bei bis zu 50%. Aus diesem Grund ist es wichtig, dass sich die Patienten selbst nach erfolgreicher Remission in regelmäßiger endokrinologischer Betreuung befinden, damit diese Ausfälle möglichst frühzeitig erkannt werden und einer adäquaten Behandlung zugeführt werden können. TOPTHEMA: ENDOKRINOLOGIE DZKF

6 ENDOKRINOLOGIE TOPTHEMA und als ultima ratio Bei schwerer Erkrankung, die eine rasche Normalisierung der Cortisolspiegel erforderlich macht und/oder fehlendem Effekt anderer Therapien oder schwerwiegenden unerwünschten Nebenwirkungen derselben, kommt als weitere therapeutische Option eine beidseitige Adrenalektomie in Frage. Dies bedeutet dann eine lebenslang notwendige Substitutionsbehandlung mit Hydrocortison und Fludrocortison. In diesem Zusammenhang sei auch auf das Risiko der Entwicklung eines sogenannten Nelson-Tumors hingewiesen. Es wird vermutet, dass mit Entfernung der Nebennieren durch den Wegfall des Feedback-Mechanismus der hohen Cortisolspiegel der vorhandene, wenn auch vielleicht zuvor nicht lokalisier- und entfernbare Hypophysentumor weiter wächst und schließlich sogar zu lokalen Komplikationen führen kann. Nachsorge Egal für welche Therapieoption man sich im Einzelfall entscheidet, es ist eine regelmäßige und engmaschige Überwachung der Patienten erforderlich. Diese Betreuung ist lebenslang erforderlich. Erstens muss postoperativ, nach Bestrahlung und/oder unter einer medikamentösen Therapie auf die Entwicklung einer Nebenniereninsuffizienz geachtet werden, um rechtzeitig eine dann notwendige Hydrocortisonsubstitutionsbehandlung einzuleiten bzw. anzupassen. Außer bei einer Therapie mit Mifepristone ist insbesondere die Cortisolausscheidung im 24-Stunden- Sammelurin ein wichtiger Verlaufs- und Kontrollparameter. Da aber nicht sofort verfügbar, ist an erster Stelle die klinische Untersuchung und Befragung des Patienten entscheidend, um die lebensnotwendige Hydrocortisontherapie rasch einzuleiten. Zusätzliche Verlaufsparameter sind die Elektrolyte, insbesondere Natrium und Kalium, wobei eine Hyponatriämie und/oder Hyperkaliämie auf eine beginnende Nebenniereninsuffizienz hinweisen können. Bei beidseitiger Adrenalektomie ist in Hinblick auf die Entwicklung eines Nelson-Tumors auch die regelmäßige Bestimmung von ACTH von besonderer Bedeutung. Außerdem sind Verlaufskontrollen der Hypophysenregion mittels Magnetresonanztomographie erforderlich. Zweitens soll durch die Kontrollen die Entwicklung eines Rezidivs, welchesin10bis25% [2] imverlaufauftretenkann,frühzeitig erkannt werden, um eine erneute Therapie rasch einzuleiten. Drittens sollten unter einer medikamentösen Therapie mögliche Nebenwirkungen überwacht und behandelt werden. Erforderliche Maßnahmen können sein die Einleitung oder Intensivierung einer Diabetestherapie, ggf. vorübergehende Pausierung oder Umstellung der medikamentösen Therapie bei Transaminasenanstieg, Behandlung einer Hypokaliämie oder von Ödemen. DR. MED. TANJA BERGMANN Abteilung für Endokrinologie und Diabetologie Medizinische Klinik 1 Universitätsklinikum Erlangen-Nürnberg Ulmenweg Erlangen Tel-Nr.: tanja.bergmann@uk-erlangen.de LITERATUR [1] Nieman LK, Biller BM, Findling JW, Newell-Price J, Savage MO, Stewart PM, Montori VM. The diagnosis of Cushing s syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: [2] Boscaro M, Barzon L, Fallo F, Sonino N. Cushing's syndrome. Lancet 2001; 357: [3] Isidori AM, Lenzi A. Ectopic ACTH syndrome. Arq Bras Endocrinol Metabol 2007; 51: [4] Elamin MB, Murad MH, Mullan R, Erickson D, Harris K, Nadeem S, Ennis R, Erwin PJ, Montori VM. Accuracy of diagnostic tests for Cushing s syndrome: a systematic review and metaanalyses. JCEM 2008; 93: [5] Patronas N, Bulakbasi N, Stratakis CA, Lafferty A, Oldfield EH, Doppman J, Nieman LK. Spoiled gradient recalled acquisition in the steady state technique is superior to conventional postcontrast spin echo technique for magnetic resonance imaging detection of adrenocorticotropin-secreting pituitary tumors. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: [6] Hall WA, Luciano MG, Doppman JL, Patronas NJ, Oldfield EH. Pituitary magnetic resonance imaging in normal human volunteers: occult adenomas in the general population. Ann Intern Med 1994; 120: [7] Tritos NA Biller BM. Advances in medical therapies for Cushing's syndrome. Discov Med 2012;13: [8] Miller JW, Crapo L. The medical treatment of Cushing's syndrome. Endocr Rev 1993; 14: [9] Colao A, Petersenn S, Newell-Price J, Findling JW, Gu F, Maldonado M, Schoenherr U, Mills, D, Salgado LR, Biller BM; Pasireotide B2305 Study Group. A 12-month phase 3 study of pasireotide in Cushing s disease. N Engl J Med 2012; 366: [10] Pivonello R, De Martino MC, Cappabianca P, De Leo M, Faggiano A, Lombardi G, Hofland LJ, Lamberts SW, Colao A. The medical treatment of Cushing's disease: effectiveness of chronic treatment with the dopamine agonist cabergoline in patients unsuccessfully treated by surgery. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: [11] Losa M, Picozzi P, Redaelli MG, Laurenzi A, Mortini P. Pituitary radiotherapy for Cushing's disease. Neuroendocrinology 2010; 92 Suppl 1: [12] Loeffler JS, Shih HA. Radiation therapy in the management of pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: [13] Allolio A, Schulte HM. Praktische Endokrinologie. 2. Auflage. Elsevier, München, S [14] Lehnert H. Rationelle Diagnostik und Therapie in Endokrinologie, Diabetologie und Stoffwechsel. 3. Auflage. Thieme, Stuttgart, S AUTOREN Dr. Tanja Bergmann Prof. Dr. Christof Schöfl 22 DZKF TOPTHEMA: ENDOKRINOLOGIE