Die Ärztekammer Niedersachsen und das Niedersächsische Landesgesundheitsamt informieren über rationale orale Antibiotikatherapie.

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1 Ratgeber zur Antibiotikatherapie Teil 6: Bakterielle Durchfallerkrankungen (Dr. med. Katja Clausen, Dr. phil. Martina Scharlach, Dr. med. Matthias Pulz) Die Ärztekammer Niedersachsen und das Niedersächsische Landesgesundheitsamt informieren über rationale orale Antibiotikatherapie. Sekundärelektronenmikroskopaufnahme von salmonellen (rot eingefärbt). Foto: Wikimedia Commons / NIAID (# ) Teil 6: Bakterielle Durchfallerkrankungen Entzündungen im Magen-Darm-Trakt sind der häufigste Grund für Übelkeit, Erbrechen und Durchfall bei Kindern und Erwachsenen. In der Regel hören akute Durchfälle innerhalb weniger Tage von selbst wieder auf. Ursache sind eine Reihe unterschiedlicher Erreger und Toxine. In zirka 60 Prozent der Fälle werden Durchfallerkrankungen durch Viren ausgelöst. Die Sinnhaftigkeit beziehungsweise Bedeutung einer ätiologischen Klärung ergibt sich neben individualmedizinischen Beweggründen (Fernreisen, Schwere der Erkrankung, Komorbiditäten und so weiter) auch aus dem Schutz gegenüber Dritten, zum Beispiel bei erkrankten Personen, die in Gemeinschaftseinrichtungen oder Lebensmittelproduzierenden Betrieben beschäftigt sind. Des Weiteren ist eine Diagnostik bei Verdacht auf Ausbruchssituationen unerlässlich. Für den behandelnden Arzt besteht daher eine Meldepflicht nach Infektionsschutzgesetz (IfSG), wenn der Verdacht auf oder die Erkrankung an einer akuten infektiösen Gastroenteritis besteht und die betroffene Person im Lebensmittelbereich tätig ist

2 oder zwei oder mehr gleichartige Erkrankungen auftreten, bei denen ein epidemiologischer Zusammenhang wahrscheinlich ist. Darüber hinaus sind gesicherte Infektionen durch bestimmte Erreger (zum Beispiel Campylobacter, Salmonellen, Yersinia enterocolitica, Enterohämorrhagische Escherichia (E.) coli (EHEC) und andere) vom untersuchenden Labor namentlich an das zuständige Gesundheitsamt zu melden. Akute bakterielle Durchfallerkrankung Clostridium difficile-infektion Literatur Akute bakterielle Durchfallerkrankungen Elektronenmikroskopische Aufnahme von escherichia (E.) coli in facher vergrößerung. Foto: Wikimedia Commons / usda, ARS, EMU (Eric Erbe, Christopher Pooley) Rasterelektronenmikroskopische Aufnahme von Campylobacter fetus. Foto: Wikimedia commons / CDC (Photo Credit: Janice Carr) Lichtmikroskopisches Bild von Yersinia enterocolitica nach Gram-Färbung. foto: Wikimedia Commons / CDC (PHIL #2153) Durchfall ist die Folge eines Ungleichgewichts zwischen Sekretion und Resorption im

3 Darm. Klinisch resultiert eine Veränderung der Stuhlkonsistenz (breiig oder flüssig), die in der Regel auch mit einer Zunahme der Stuhlfrequenz ( 3 ungeformte Stühle/24 Stunden) einhergeht; Erbrechen, Bauchkoliken und Fieber können begleitend auftreten. Die Symptomatik dauert meistens weniger als sieben Tage und nicht länger als 14 Tage. Je nach Ausmaß der Infektion und in Abhängigkeit vom Erreger kommt es zu Wasser- und Elektrolytverlusten. Einige Erreger, insbesondere Campylobacter, EHEC oder Shigellen, seltener Clostridum difficile, können darüber hinaus zu Blutbeimengungen führen. Eine gründliche Anamnese bezüglich der Stuhlbeschaffenheit einschließlich Blut- oder Schleimauflagerungen, Symptombeginn und -dauer, Begleitsymptome, Auslandsreisen (vor allem Malariagebiet), Alter, Komorbiditäten, weiteren Erkrankungsfällen im Patientenumfeld, Medikamenteneinnahme (vor allem Antibiotika), Nahrungsmittel und so weiter ist nicht nur für differenzialdiagnostische Erwägungen hilfreich, sondern kann auch orientierende Hinweise auf das Erregerspektrum liefern. So können zum Beispiel kurze Inkubationszeiten (< 6 Stunden) nach Verzehr verdächtigter Speisen den Verdacht auf Lebensmittelintoxikationen durch Toxine von Staphylococcus aureus oder Bacillus cereus lenken, während Inkubationszeiten von 16 bis 24 Stunden und länger eher auf eine virale Genese oder eine bakterielle Infektion hindeuten. Die häufigsten bakteriellen Gastroenteritiserreger sind derzeit Campylobacter spp. und Salmonellen. Nach Auslandsaufenthalten kommen zusätzliche Erreger (vor allem Parasiten) in Betracht, diese Untersuchungen müssen beim Labor gesondert angefordert werden. Hinsichtlich der ausgewiesenen Therapieoptionen bei bakterieller Gastroenteritis ist zu beachten, dass unkomplizierte Diarrhoen primär keine antibiotische Therapie erfordern. Antibiotika können den Erkrankungsverlauf und auch die Ausscheidungsdauer pathogener Bakterien verlängern; bei Infektionen mit EHEC besteht zudem die Gefahr, dass Antibiotika die Symptomatik durch unter Umständen vermehrte Toxin-Freisetzung verschlimmern. Ambulant sollte eine antibiotische Therapie ohne Erregernachweis daher nach Möglichkeit unterbleiben. In den meisten Fällen ist eine symptomatische Therapie mit Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution ausreichend. Indikationen für eine antibiotische Therapie können ein schweres Krankheitsbild, Zeichen einer systemischen Infektion (zum Beispiel Fieber > 38,5 C), Immunsuppression und andere patientenspezifische Risikofaktoren (Dialysebehandlung, Gefäßprothesen, Herzklappenschädigungen, Gefäßaneurysmen), eine akute Infektion mit bestimmten Erregern (zum Beispiel Shigellenruhr, Typhus, Cholera) oder auch eine fehlende klinische Besserung anderer bakteriell induzierter Diarrhoen sein. Die Therapie sollte möglichst nach Antibiogramm erfolgen. Für Niedersachsen liegen keine Resistenzdaten für Salmonella (S.) beziehungsweise Campylobacter vor; deutschlandweit werden seit Jahren Mehrfachresistenzen mit ansteigender Tendenz des Serovars Salmonella (S.) typhimurium beobachtet, Stichproben von Resistenztestungen bei Campylobacter zeigten relativ hohe Resistenzraten gegenüber Chinolonen (zirka 50 Prozent) und Makroliden (zirka 5 bis 15 Prozent) (GERMAP 2012).

4 Kompliziertere Infektionen, die einer intravenösen Antibiotikatherapie bedürfen, werden in diesem Abschnitt nicht behandelt. Mikrobiologische Diagnostik Die meisten Episoden einer infektiösen Gastroenteritis verlaufen selbstlimitierend. Eine Untersuchung jeder Patientenstuhlprobe auf das gesamte mögliche Erregerspektrum ist somit weder ökonomisch noch medizinisch als sinnvoll zu erachten. In der Regel ist bei leichteren Verläufen keine mikrobiologische Diagnostik notwendig. Bei bestehender Indikation für eine Erregerdiagnostik sollten eine bis drei Stuhlproben (je etwa walnussgroße Menge, zu unterschiedlichen Zeitpunkten entnommen) in das Labor geschickt werden. Sind zusätzlich zur Kultur weitere Untersuchungen (zum Beispiel Antigen-Enzymimmunoassay, EIA) vorgesehen, sollte das Stuhlgefäß zur Hälfte gefüllt sein. Die Stuhlproben sollten für die Untersuchung möglichst frisch sein und das Labor innerhalb von maximal 24 Stunden erreichen (bis dahin Kühllagerung bei 4 C beachten!). Infektionserreger werden in Abhängigkeit von der Transportzeit in unterschiedlichem Ausmaß geschädigt; empfindliche Erreger sind zum Beispiel Shigellen, Vibrio cholerae und Campylobacter. Die Basisdiagnostik bei ambulant erworbener Gastroenteritis sollte die Untersuchung auf Campylobacter, Salmonellen, Shigellen, Yersinien und gegebenenfalls Noroviren umfassen. Bei blutig-schleimigem Stuhl ist auch eine Untersuchung auf EHEC ratsam - bei Personen, die im Lebensmittelbereich tätig sind oder Gemeinschaftseinrichtungen besuchen, ist eine EHEC-Diagnostik aus Sicht des öffentlichen Gesundheitsdienstes sogar dringend zu empfehlen. Eine gegebenenfalls erforderliche Erweiterung der Diagnostik sollte in Abhängigkeit vom klinischen Bild, der Anamnese (Fernreise, Medikamente) et cetera und unter Berücksichtigung laborchemischer, mikrobiologischer und gegebenenfalls bildgebender Verfahren abgestuft erfolgen. Bei der Auswahl der zu berücksichtigenden Pathogene (zum Beispiel auch Protozoen) können die Vertragslabore beratend Unterstützung leisten. Routinemäßige Bestimmungen von Serumantikörpern sind zur Diagnose einer akuten Diarrhoe ungeeignet. Die Infektionsserologie ist in Spezialfällen indiziert, so zum Beispiel die Yersinia-Serologie bei V. a. reaktive Arthritis, Salmonella-Serologie bei V. a. Typhus oder Paratyphus oder Campylobacter-Serologie zur Abklärung einer reaktiven Arthritis oder eines postinfektiösen Guillain-Barré-Syndroms. Indikationen für mikrobiologische Untersuchungen Länger anhaltender Durchfall (mehr als ein bis zwei Wochen) Blutige Durchfälle Immunsuppression (zum Beispiel zelluläre Immundefekte, HIV, Organtransplantationen), hohes Alter Schweres Krankheitsbild (zum Beispiel Fieber > 38,5 C, Dehydrierung, Sepsis) Bei Verdacht auf systemische Verläufe müssen Blutkulturen abgenommen werden Reiseanamnese

5 Begleitende extragastrointestinale Beschwerden Vorangegangene Antibiotikatherapie innerhalb der letzten drei Monate oder nosokomial erworbene Diarrhoe (Verdacht auf Clostridium difficile-infektion) Vor Einleitung einer antibiotischen Therapie beziehungsweise Nichtansprechen auf eine empirische Initialtherapie Bei Patienten, die in Gemeinschaftseinrichtungen oder lebensmittelverarbeitenden Betrieben arbeiten Bei Verdacht auf eine Erkrankungshäufung, die einen epidemiologischen Zusammenhang vermuten lässt [nach oben] Clostridium difficile-infektion Rasterelektronenmikroskopische Aufnahme von Clostridium difficile. foto: Wikimedia Commons / CDC lois S. Wiggs (PHIL #6260) Clostridium (C.) difficile assoziierte Durchfälle entstehen meist als Folge einer Antibiotikatherapie. Sie treten unter Antibiotikaeinnahme häufig erst nach fünf bis zehn Tagen auf, gelegentlich jedoch auch noch mehrere Wochen nach Beendigung der Antibiotikatherapie. C. difficile-infektionen (CDI) können durch verschiedene Antibiotika ausgelöst werden, besonders häufig durch Gabe von Chinolonen, Lincosaminen (zum Beispiel Clindamycin), Cephalosporinen und Breitbandpenicillinen. Betroffen sind meist ältere und immungeschwächte Personen. C. difficile ist mittlerweile die häufigste bakterielle Ursache einer nosokomial erworbenen Durchfallerkrankung. Diese Erreger sind zunehmend auch die Ursache von Durchfallerkrankungen im ambulanten Bereich. In den vergangenen Jahren wurde über ein gehäuftes Auftreten hypervirulenter Stämme (zum Beispiel Ribotyp 027) berichtet, die schwere Infektionen mit hoher Letalität auslösen können. Seit 2007 sind CDI mit schwerem Verlauf laut IfSG durch den behandelnden Arzt meldepflichtig.

6 CDI treten saisonal im Herbst und Winter deutlich häufiger auf (als Folge einer vermehrten Antibiotikaverordnung aufgrund respiratorischer Infekte). Klinisch manifestiert sich die CDI als meist breiig bis wässrige (selten blutige), faulig riechende Diarrhoe unterschiedlichen Schweregrades. Die Symptomatik kann von milde verlaufenden Durchfällen, gegebenenfalls begleitet von krampfartigen abdominellen Schmerzen, bis hin zur fulminanten pseudomembranösen Kolitis reichen. Die Stuhlfrequenz kann > zehn Stühle/Tag betragen, was zu ausgeprägten Flüssigkeits- und Elektrolytverlusten führen kann. Als Komplikationen können Ileus, ein toxisches Megakolon mit Darmperforation und Sepsis auftreten. Mikrobiologische Diagnostik Die Bestätigung der klinischen Diagnose erfolgt durch den Nachweis der zur Erkrankung führenden C. difficile-toxine A und B. C. difficile-stämme ohne Toxinbildung sind apathogen. In der Routinediagnostik werden für den Toxinnachweis überwiegend kommerzielle Enzymimmunoassays (EIA) eingesetzt, die meist innerhalb von etwa drei Stunden ein Ergebnis liefern. Hierbei ist zu beachten, dass die Toxine bei Raumtemperatur instabil sind und unsachgemäße Probenlagerung beziehungsweise zu lange Transportzeiten ohne Kühlung im Toxin-EIA falsch negative Ergebnisse zur Folge haben können. Es ist daher darauf zu achten, dass die zu untersuchende Stuhlprobe schnellstmöglich zur Untersuchung gelangt. Darüber hinaus sind Toxin A/B-EIA aufgrund ihrer mäßigen Sensitivität (ohne parallel angelegte Kultur) als Screening-Test wenig geeignet. Neuere Empfehlungen sehen zur Erhöhung der diagnostischen Sicherheit ein Stufenschema vor, in dem ein hoch sensitiver Suchtest (Glutamat-Dehydrogenase(GDH)- EIA) vorgeschaltet wird. Ein negatives Ergebnis schließt eine CDI mit großer Wahrscheinlichkeit aus, für positive Proben ist allerdings ein Bestätigungstest (positiver Toxin-EIA aus Primärprobe oder Kulturüberstand, alternativ molekularer Nachweis der Toxin-Gene/PCR) obligat. Da Resistenzen gegen die Standardtherapeutika Metronidazol und Vancomycin derzeit (noch) Raritäten darstellen, sind routinemäßige Resistenztestungen (auch bei Rezidiven) nicht erforderlich. Therapiekontrollen und Screening-Untersuchungen sind nicht indiziert. Indikationen für mikrobiologische Untersuchungen auf C. difficile Vorangegangene Antibiotikatherapie Durchfall mindestens dreimal täglich Ungeformte Stühle über mindestens zwei Tage Hinweise zur Therapie einer C. difficile-infektion Bei Verdacht auf CDI sofortiges Absetzen einer laufenden Antibiotikatherapie (falls vertretbar) Häufig ist diese Maßnahme ausreichend, um den Durchfall zu beenden Ausreichende Substitution von Flüssigkeit und Elektrolyten Motilitätshemmer wie zum Beispiel Loperamid sind kontraindiziert Der Einsatz von Probiotika kann aufgrund der unzureichenden Datenlage derzeit

7 nicht empfohlen werden Hinweise zur Übertragung und Hygienemaßnahmen Autoren: C. difficile ist ein umweltresistenter Sporenbildner Übertragungen wurden nachgewiesen über Hände und diverse kontaminierte Gegenstände (Toiletten, Telefone, Türgriffe et cetera) Alkoholische Desinfektionsmittel konservieren die Sporen. Eine Keimzahlreduktion ist daher in erster Linie durch nachfolgendes Händewaschen mit Wasser und Seife möglich. Dr. med. Katja Claußen, Dr. phil. Martina Scharlach, Dr. med. Matthias Pulz (Niedersächsisches Landesgesundheitsamt) * Die in den Tabellen angegebenen mittleren Tagesdosen gelten für Erwachsene (gegebenenfalls Kontraindikationen und individuelle Dosisanpassungen zum Beispiel bei Nieren- oder Leberinsuffizienz beachten!). Literatur Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit, Paul-Ehrlich- Gesellschaft für Chemotherapie e.v., Infektiologie Freiburg: GERMAP 2012 Bericht über den Antibiotikaverbrauch und die Verbreitung von Antibiotikaresistenzen in der Human- und Veterinärmedizin in Deutschland. Antiinfectives Intelligence, Rheinbach, 2014 Handlungsempfehlung S-1Leitlinie AWMF-Registernr. 053/030: Akuter Durchfall. Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin. 09/2013 Kist M et al.: MiQ 9: Gastrointestinale Infektionen. In: Mikrobiologisch-infektiologische Qualitätsstandards (MiQ). Qualitätsstandards in der mikrobiologischeninfektiologischen Diagnostik. Im Auftrag der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie (DGHM), Expertengremium Mikrobiologisch-infektiologische Qualitätsstandards (MiQ). Urban & Fischer, München, 2013, 2. Auflage Lübbert C, John E, von Müller L: Clostridium- difficile-infektion Leitliniengerechte Diagnostik- und Behandlungsoptionen. Dtsch Ärztebl 2014; 111: S-2k Leitlinie AWMF-Register-Nr. 021/024: Gastrointestinale Infektionen und Morbus Whipple. Ergebnisse einer S2k-Konsensuskonferenz der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen (DGVS) u. a. Mitgliedern der Leitlinienkommission. 01/2015

8 Stille W et al.: Antibiotika-Therapie: Klinik und Praxis der antiinfektiösen Behandlung. Schattauer, 2013, 12. Auflage [nach oben]