2.1 Was gibt es Neues beim Ösophagus und Magen?

Transkript

1 2.1 Was gibt es Neues beim Ösophagus und Magen? W. SCHRÖDER, A.H. HÖLSCHER, E. BOLLSCHWEILER, S.P. MÖNIG 1 Funktionelle Erkrankungen des Ösophagus und Magens 1.1 Achalasie Im letzten Jahrbuch wurde über mehrere Studien zum Thema Perorale endoskopische Myotomie (POEM) berichtet. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass POEM ein vielversprechendes Therapieverfahren für die Behandlung der Achalasie zu sein scheint, wobei die Langzeitergebnisse noch abgewartet werden müssen. Aufgrund der möglichen Komplikationen sollte die Anwendung aber nur in erfahrenen Zentren erfolgen. Auch in diesem Jahr gibt es Studienergebnisse zu der POEM-Technik zur Behandlung der Achalasie. In einer prospektiven internationalen Multicenter- Beobachtungsstudie wurden 70 Patienten bezüglich Symptomen nach drei, sechs und zwölf Monaten befragt. Nach drei Monaten fand man bei 97 % der Patienten einen Rückgang der Symptome und die Schwere der Beschwerden war von 7 auf 1 auf einer Skala von 10 reduziert (p < 0,001). Nach sechs Monaten hatten noch 89 % und nach 12 Monaten 82 % geringere Beschwerden als vor der OP [28]. Eine andere Gruppe hat sich mit der Lernkurve für POEM beschäftigt. Bei einer Anzahl von 36 Prozeduren ergab sich keine Änderung der Gesamt-OP- Zeit, was die Autoren aber auf eine Zunahme der komplizierteren Fälle zurückführen. Insbesondere sind endoskopische Vorbehandlungen, längere Dauer der Beschwerden und eine starke Ausweitung des Ösophagus hierfür verantwortlich [29]. In einer aktuellen Metaanalyse wurden die traditionellen Behandlungsmethoden der Achalasie die endoskopische Ballon-Dilatation (EBD) und die laparoskopische Heller-Myotomie (LHM) verglichen. 16 Studien mit 590 Patienten wurden in die Analyse eingeschlossen und zu den Zeitpunkten 1, 2 und 5 Jahre nach Therapie ausgewertet. Zu allen Zeitpunkten war die LHM der EBD überlegen. Die Autoren schließen daraus, dass die LHM die Therapie der Wahl ist [25]. Eine andere Arbeit befasst sich mit der Frage, ob schon bei der Diagnostik der Achalasie eine Beurteilung des Therapieerfolges möglich ist. Rohof et al. klassifizierten 176 Patienten mit verschiedenen Stadien der Achalasie mittels hochauflösender Manometrie (HRM) in drei unterschiedliche Subtypen entsprechend der Chicago-Klassifikation. Diese Einteilung erlaubt eine gewisse Vorhersage des Erfolges der EBD oder der LHM [22]. Fazit für die Praxis: Die Achalasie ist ein eher seltenes Krankheitsbild. Da es aber oft auch junge Menschen betrifft und schwierig zu therapieren ist, steht es im Interesse der klinischen Forschung. Fortschritte in der Diagnostik und neue Therapieoptionen wie POEM versprechen eine Verbesserung der klinischen Beschwerden für die betroffe- 39

2 2.1 Was gibt es Neues beim Ösophagus und Magen? nen Patienten. Die Evaluation neuer Verfahren kann aber nur in Zentren mit entsprechender Erfahrung erfolgen. Fazit für die Praxis: Die Behandlung der GERD bleibt eine Domäne der pharmakologischen Therapie, auch wenn die chirurgische Therapie mittels Fundoplikatio gute Langzeitergebnisse aufweist. Die Frage, welche Art von Fundoplikatio zu bevorzugen ist, kann nach wie vor nicht eindeutig beantwortet werden. 1.2 Gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD) Die GERD ist in den westlichen Industrienationen sehr häufig anzutreffen. Die Standardtherapie ist medikamentös oder chirurgisch mittels laparoskopischer Fundoplikatio. Die Langzeitergebnisse der prospektiv randomisierten Studie an 375 Patienten in England zwischen den beiden Therapieoptionen (REFLUX-Trial) zeigen nach fünf Jahren, dass die laparoskopische Fundoplikatio eine kosteneffektive Alternative im Vergleich zur medikamentösen Therapie ist [6]. Diese Ergebnisse sind von den Bedingungen des Gesundheitssystems abhängig und können daher länderabhängig variieren. Welche Form der laparoskopischen Fundoplikatio 180-Grad anteriore Fundoplikatio (180-Grad LAF) oder Nissen-Fundoplikatio (LNF) am besten gewählt werden soll, wurde von Broeders et al. in einer Metaanalyse untersucht [2]. Fünf prospektiv randomisierte Studien mit 180-Grad LAF (n = 227) und LNF (n = 231) konnten eingeschlossen werden. Nach ein und fünf Jahren waren Dysphagie und Gasbloat-Symptome in der 180-Grad LAF deutlich weniger häufig als in der LNF-Gruppe. Alle anderen Symptome wie Sodbrennen, Regurgitation und auch die Patientenzufriedenheit waren gleich. Daher schließen die Autoren, dass die 180-Grad LAF die bevorzugte OP bei GERD ist. Allerdings bleibt bei dieser globalen Zusammenstellung die individuelle Indikation zur Operation unberücksichtigt. Weiterhin haben dieselben Autoren eine Metaanalyse zur Frage der 270-Grad LAF im Vergleich zur LNF vor einiger Zeit publiziert und sind zu vergleichbaren Ergebnissen gekommen. Zur Frage der 180-Grad versus 270-Grad LAF laufen zurzeit zwei randomisierte Studien. 1.3 Ösophagusperforation Die Ösophagusperforation ist mit einer hohen Letalität assoziiert. In Anbetracht der Zunahme iatrogener Perforationen durch die steigende Anzahl endoskopisch-interventioneller Prozeduren und eines sich abzeichnenden Wandels in der therapeutischen Strategie erscheint eine Neubewertung dieses Themas sinnvoll. Zu diesem Thema sind im vergangenen Jahr zwei Publikationen erschienen, eine große retrospektive Fallserie eines High-volume Zentrums [17] und eine Metaanalyse [1]. In der Metaanalyse aus 75 Studien betrug die Gesamtmortalität nach Ösophagusperforation 11,9 %. Hierbei war die Mortalität nach zervikaler Perforation mit 5,9 % deutlich niedriger als im thorakalen oder intraabdominellen Bereich. Auch die Ätiologie der Perforation hatte einen Einfluss auf die Mortalität (Fremdkörper-Perforation 2,1 %, iatrogene Perforation 13,2 %, spontane Perforation 14,8 %). Entscheidender Faktor war aber das Zeitintervall zwischen Perforation und Therapiebeginn (< 24 Stunden: 7,4 % vs. > 24 Stunden: 20,3 % Mortalität). Die Ösophagektomie als Therapie war mit einer höheren Mortalität von 13,8 % assoziiert als die endoskopische Stent-Platzierung mit 7,3 %. In der retrospektiven Fallserie werden diese Ergebnisse bestätigt. Hervorgehoben wird, dass ein septischer Verlauf ein unabhängiger Prognosefaktor für die Mortalität ist. Die Autoren geben bei ausgedehnter Destruktion des Ösophagus und beginnender Sepsis der Ösophagektomie den Vorzug gegenüber den endoskopischen Therapieverfahren. Fazit für die Praxis: Unabhängig von der Ätiologie der Perforation ist eine frühe Diagnose und unverzügliche Einleitung der Therapie der Schlüssel zum Erfolg. Ein großer Teil der zunehmenden iatrogenen Perforationen kann heutzutage endoskopisch therapiert werden, ein septischer Verlauf mit beginnendem Multiorganversagen rechtfertigt immer noch eine frühe Ösophagektomie ohne direkte Rekonstruktion. 40

3 2 Ösophaguskarzinom 2.1 Multimodale Therapie des Ösophaguskarzinoms Die neoadjuvante Radiochemotherapie hat sich bei den lokal fortgeschrittenen Ösophaguskarzinomen als Standard etabliert. Bei den Adenokarzinomen des Ösophagus wird alternativ zur Radiochemotherapie eine alleinige Chemotherapie diskutiert. Wichtigste prognostische Parameter für das Langzeitüberleben dieser Patienten sind neben dem pt- und pn-stadium die vollständige Tumorresektion (R-Status) sowie das Ansprechen auf die Induktionstherapie. Im vergangenen Jahr sind zum Thema multimodale Therapie des Ösophaguskarzinoms verschiedene Studien publiziert worden, die zum Gesamtverständnis dieser Therapieform beitragen. Die verschiedenen Aspekte sollen kurz aufgeführt werden. In einer retrospektiven Studie aus Holland konnte gezeigt werden, dass das 5-Jahresüberleben für Patienten mit histopathologischem Complete Response (CR) signifikant besser ist als bei den Non-Respondern. Dennoch entwickelt ein hoher Prozentsatz der Complete Responder (39 %) im Follow-up ein Tumorrezidiv mit und ohne Fernmetastasierung. Die Daten zeigen, dass auch ein vollständiges Ansprechen auf eine neoadjuvante Radiochemotherapie nicht mit einer Kuration gleichzusetzen ist [27]. Allerdings gibt es eine signifikante Korrelation zwischen dem Prozentsatz histopathologisch nachgewiesener vitaler Tumorzellen und dem Langzeitüberleben [8]. Bei 784 Patienten, die anhand der histopathologischen Aufarbeitung in drei Gruppen eingeteilt wurden (0 10 % vitale Tumorzellen, % und > 50 %), war die 5-Jahresüberlebensrate jeweils 52 %, 45 % und 16 %. Die höchste Überlebensrate hatten nodal negative Patienten mit < 10 % vitaler Tumorzellen. In einer weiteren Untersuchung aus Holland wird der Frage nachgegangen, in welchen Wandschichten bei den Non-Respondern der Residualtumor nachzuweisen ist. Dieser findet sich in 89 % der Patienten in der Mukosa/Submukosa, während sich nur bei 5 % der Patienten Residualtumor in der Muskularis nachweisen lässt [24]. Die Autoren folgern, dass das Regressionsmuster konzentrisch zum Lumen hin gerichtet ist. In diesem Zusammenhang ist von Bedeutung, dass der klinische CR nicht mit dem pathologischen CR korreliert [4]. Von 284 multimodal therapierten Patienten (neoadjuvante Radiochemotherapie und transthorakale Ösophagektomie) wurden 77 % als solche mit klinischem CR eingestuft, jedoch in nur 31 % nach Aufarbeitung des Resektates als ein histopathologischer CR bestätigt. Diese Arbeit zeigt, wie schwierig es nach wie vor klinisch ist, Residualtumor nach Induktionstherapie nachzuweisen. Auch die Frage, ob das FDG-PET zur Beurteilung des Ansprechens nach neoadjuvanter Radiochemotherapie geeignet ist, wurde mit einer großen Studie aus Frankreich hinreichend beantwortet. Bei 60 untersuchten Patienten korrelierte der gemessene Glucose-Metabolismus weder mit dem morphologisch nachgewiesenen Ansprechen noch mit dem Überleben [20]. Diese Ergebnisse wurden in einer zweiten Arbeit zu diesem Thema bestätigt [26]. Von 120 untersuchten Patienten hatten 27 % ein CR im FDG-PET. Bei 59 % dieser Patienten ließ sich aber noch Residualtumor im Resektat nachweisen. Damit reduziert sich die Bedeutung des FDG-PET im multimodalen Therapiekonzept auf den Nachweis von Fernmetastasen. In den letzten Jahren waren mehrere Studien publiziert worden, in denen postuliert wurde, dass ein Intervall von mehr als drei Monaten zwischen Ende der neoadjuvanten Radiochemotherapie und der Ösophagektomie keinen Einfluss auf das Überleben hat (siehe Jahresband 2013). Diesen Ergebnissen widerspricht eine aktuelle restrospektive Studie aus Taiwan, in welcher insbesondere bei Patienten mit gutem Ansprechen ein Intervall von weniger als acht Wochen empfohlen wird [5]. 41

4 2.1 Was gibt es Neues beim Ösophagus und Magen? Die bisher unbeantwortete Frage, ob bei klinischer CR nach neoadjuvanter Radiochemotherapie die Ösophagektomie als Teil des multimodalen Therapiekonzeptes überhaupt indiziert ist, wird in zwei Studien adressiert. In einer Intention-to-treat Analyse aus Frankreich wurden 222 Patienten mit klinischem CR eingeschlossen [21]. 59 dieser Patienten wurden nicht operiert sondern lediglich nachbeobachtet. Dieser Gruppe wurden 118 Patienten im Sinne einer matched-pair Analyse gegenübergestellt, die nach erfolgter neoadjuvanter Radiochemotherapie radikal ösophagektomiert wurden. Übereinstimmend mit anderen Studienergebnissen konnte in der chirurgisch therapierten Gruppe bei 34,6 % Residualtumor nachgewiesen werden. In der Beobachtungsgruppe war dementsprechend die (lokale) Tumorrezidivrate signifikant höher (50,8 % vs. 32,7 %) und das mediane Überleben signifikant schlechter (31 vs. 83 Monate). In einem ähnlichen retrospektiven Studiendesign wird dieselbe Frage an einem kleineren Patientenkollektiv mit Plattenepithelkarzinom untersucht (29 Patienten mit alleiniger neoadjuvanter Radiochemotherapie vs. 114 Patienten mit neoadjuvanter Therapie und Ösophagektomie) [19]. Auch hier war das mediane Überleben signifikant besser in der multimodal therapierten Gruppe (41,2 vs. 20,3 Monate). In beiden Arbeiten war die Ösophagektomie ein unabhängiger günstiger Prognosefaktor für das Gesamtüberleben. Beide Autoren kommen deshalb übereinstimmend zu der Schlussfolgerung, dass die Ösophagektomie auch bei Patienten mit klinischem CR einen zwingenden Bestandteil des multimodalen Therapiekonzeptes darstellt, nicht zuletzt deswegen, weil der klinische CR nicht mit dem histopathologischen CR korreliert. In einem systematischen Review wird der Stellenwert der zweizeitigen Ösophagektomie nach definitiver Radiochemotherapie (sog. salvage esophagectomy ) untersucht [18]. In der gepoolten Analyse wurden 242 dieser Patienten mit 712 Patienten nach Ösophagektomie und neoadjuvanter Radiochemotherapie verglichen. Neben der postoperativen Morbidität war auch die Mortalität in der Salvage-Gruppe mit 9,5 % signifikant höher als in der Gruppe der neoadjuvant therapierten Patienten (4,1 %). Die Analyse von Überlebensdaten war nicht Gegenstand dieser Arbeit. Aufgrund dieser schlechten postoperativen Kurzzeit-Ergebnisse sollten die Salvage-Ösophagektomien nur in Zentren durchgeführt werden. Zur Bedeutung des zirkumferenziellen Resektionsrandes (auch tiefer Absetzungrand genannt) sind im vergangenen Jahr drei Arbeiten publiziert worden, eine von diesen als systematischer Review und Metaanalyse [3]. In 14 Studien mit insgesamt Patienten wurden entsprechend den Kriterien des College of American Pathologists (Tumor am zirkumferenziellen Resektionsrand) und des Royal College of Pathologists (Tumor < 1 mm vom zirkumferenziellen Resektionsrand) in 15,3 % bzw. 36,5 % ein positiver Resektionsrand nachgewiesen. Für beide Kriterien war die 5-Jahres-Sterblichkeit signifikant höher als bei Patienten mit tumorfreien tiefen Absetzungsrand. Die Bedeutung als unabhängiger prognostischer Parameter wurde somit bestätigt. Fazit für die Praxis: Die neoadjuvante Radiochemotherapie (alternativ: Chemotherapie beim Adenokarzinom) mit nachfolgend transthorakaler Ösophagektomie ist nach wie vor Standard in der Behandlung des lokal fortgeschrittenen Ösophaguskarzinoms. Da das klinische Ansprechen der neoadjuvanten Therapie nur schwer zu beurteilen ist und auch das FDG-PET keine verlässliche Aussage ermöglicht, bleibt die Ösophagektomie auch bei klinischem CR fester Bestandteil des multimodalen Therapiekonzeptes. Das Intervall zwischen neoadjuvanter Radiatio und chirurgischer Resektion sollte acht Wochen nicht überschreiten. Es ist unstrittig, dass als therapeutisch zu beeinflussende Prognosefaktoren neben dem R-Status (einschließlich des tiefen Absetzungsrandes) insbesondere der histopathologische Nachweis einer Complete Response mit einem deutlichen Überlebensvorteil assoziiert ist. 2.2 Einfluss der postoperativen Morbidität auf das Langzeitüberleben Analog zu anderen Tumorentitäten korreliert auch beim Ösophaguskarzinom die postoperative Mor- 42

5 bidität mit dem Langzeitüberleben. Zu diesem Thema sind im vergangenen Jahr zwei Studien erschienen, welche den bisherigen Wissenstand hinterfragen. In einer prospektiven Untersuchung wurden bei 618 Patienten nach Ösophagektomie die intraoperativen Komplikationen, die postoperative Morbidität und das Überleben bei einem Followup von 51 Monaten analysiert [13]. Weder technische Probleme während der Operation einschließlich des Blutverlustes, noch postoperative chirurgische oder medizinische Komplikationen hatten einen statistischen Einfluss auf das mediane rezidivfreie und Gesamtüberleben der untersuchten Patienten. In einer zweiten Untersuchung an einem kleineren Krankengut von 237 Patienten wurde der postoperative Verlauf nach Clavien- Dindo klassifiziert [30]. Auch hier ließ sich keine signifikante Korrelation zwischen dem Schweregrad der Komplikationen und der Prognose nachweisen. Allerdings war das Langzeitüberleben nach respiratorischer Insuffizienz reduziert, diese Variable war aber in der multivariaten Analyse nicht signifikant. Fazit für die Praxis: Auch wenn diese Daten keinen Einfluss auf das perioperative Management haben, scheint ein komplizierter Verlauf nach Ösophagektomie anders als bisher dargestellt das Langzeitüberleben nicht zu beeinflussen. Bezüglich der chirurgischen Technik der Ösophagektomie, die in den letzten Jahren von den zunehmend verwendeten minimal-invasiven Verfahren beeinflusst wurde, gibt es aus dem letzten Jahr keine neuen Aspekte. Auch das perioperative Management hat im letzten Jahr keine wesentlichen Neuerungen erfahren, jedoch werden analog zur Fast-track-Chirurgie zunehmend sog. enhanced recovery -Programme eingesetzt. Eine aktuelle Zusammenstellung dieses Themas wurde in einem umfassenden Review einer englischen Arbeitsgruppe publiziert [7]. 3 Magenkarzinom 3.1 Frühkarzinome und Lymphknotenmetastasierung Oberflächliche Magenkarzinome, die auf die Mukosa begrenzt sind (T1aN0M0) können unter Berücksichtung bestimmter Kriterien mit einer endoskopischen Resektion behandelt werden. Zu diesen Kriterien, die auf der japanischen Klassifikation der Frühkarzinome basieren zählen: Tumor < 2 cm in erhabenen Typen, Tumor < 1 cm in flachen Typen, G1/2-Tumordifferenzierung, keine Ulzeration (Möhler S3-Leitlinie, Z Gastroenterol 2011). Die sogenannten expanded Criteria aus Japan mit Ausdehnung endoskopischer Resektionen auch auf Submukosakarzinome (T1b) sollen in Deutschland aufgrund der geringen Fallzahlen nur in Studien zur Anwendung kommen. Einen weiteren Grund für diese Limitation stellt die hohe Rate an Lymphknotenmetastasen in europäischen Serien von operierten T1b-Karzinomen dar. So lag in einer aus der Kölner Klinik stammenden Arbeit die Rate von Lymphknotenmetastasen bei Submukosakarzinomen bei über 20 % (Hölscher, Ann Surg 2009). In einer aktuellen Arbeit werden diese Ergebnisse noch einmal bestätigt. Insgesamt wurden 409 Frühkarzinome des Magens und 224 T1-Adenokarzinome des ösophagogastralen Übergangs (AEG) analysiert [9]. Bei den Magenkarzinomen zeigten 5 % der Mukosa- und 14 % der Submukosakarzinome eine Lymphknotenmetastasierung. Bei den AEG-Tumoren lag diese Frequenz für die auf die Mukosa begrenzten Tumore bei 0 % und für die Submukosakarzinome bei 18 %. Fazit für die Praxis: Aufgrund der vorliegenden europäischen Daten zur Lymphknotenmetastasierung bei Frühkarzinomen des Magens sollten nur Mukosakarzinome einer lokalen Resektion ohne Lymphknotendissektion zugeführt werden. Bei Submukosakarzinomen ist auch weiterhin eine chirurgische Resektion mit systematischer D2-Lymphadenektomie indiziert. 43