Pharmakologie und Toxikologie für Naturwissenschaftler SS Neurotransmitter. Dopamin (DA) Dopaminerge Synapsen. Pharmaka:

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1 Pharmakologie und Toxikologie für Naturwissenschaftler SS 2016 Neurotransmitter Dopamin (DA) Dopaminerge Synapsen Pharmaka: A: Anti-Parkinson-Mittel, B: Antipsychotika(Neuroleptika) Klaus Resch Institut für Pharmakologie

2 Synthese von Dopamin

3 Abbau von Dopamin

4 Monaminerge Synapsen Axon AS NT Aminosäure Synthese Neurotransmitter Präsynaptischer inhibitorischer Rezeptor COMT MAO Abbau Wiederaufnahme- Transporter Postsynaptischer Rezeptor Erregung Hemmung

5 Dopamin-Rezeptor-Subtypen Activation Inhibition

6 Dopamin: Neurotransmitter des ZNS Bedeutung für die Klinik A: Morbus Parkinson Degeneration in substantia nigra (pars compacta) und Basalganglia Abnahme von Dopamin in Nucleus caudatus Putamen corpus striatum Neuronale Systemerkrankung vorwiegend des nigrostriatalen dopaminergen Systems mit fortschreitender Hypo-/Akinese und Tremor Trias: Rigor, Tremor, Akinese Pathophysiologie gesichert durch: Tierversuch: Ablation der substantia nigra Intoxikation mit MPTP (Methyl-phenyl-tetrahydro-pyridin) rufen M. Parkinson-ähnliche Zustände hervor

7 Intoxikation mit MPTP : Selektive Zerstörung Dopamin-erger Neurone

8 Gesunder M.Parkinson Glutamat: rot; GABA: blau; Dopamin: grün; Acetylcholin: gelb

9 Corpus striatum: Integrationsort für motorische Aktivität Periphere Muskulatur Cortex Glutamat Glutamat Acetylcholin Interneurone GABA Putamen Medialer Globus pallidus GABA GABA Lateraler Globus pallidus Glutamat Nucleus subthalamicus GABA Thalamus Dopamin Substantia nigra

10 Starke Vereinfachung, auf der ein Großteil der Therapie aufbaut : Ein wesentlicher pathogenetischer Schritt für die klinische Symptomatik des Morbus Parkinson ist ein Ungleichgewicht zwischen dopaminerger und cholinerger Neurotransmission im Corpus striatum (und Globus pallidus).

11 ACh GABA ACh GABA Glu DA Glu + + output neurone output neurone

12 Morbus Parkinson: Therapie 1. Substitution von Dopamin im Corpus striatum L-Dopa + Benserazid (Decarboxylase- Madopar + Carbidopa hemmer ) Nacom Entacapon (COMT-Hemmer) Comtess (Selegilin (MAO-B-Hemmer) Movergan ) Pramipexol (D 2 -Rezeptoren-Agonist) ) Sifrol 2. Hemmung cholinerger Einflüsse (Anticholinergika) Biperiden Akineton

13 Levodopa (L-Dopa) Pharmakodynamik: Levodopa passiert die Blut-Hirn-Schranke, (Transport als Aminosäure!), in dopaminergen Neuronen Umwandlung in Dopamin Etwa 95% des Levodopa werden in der Peripherie zu Dopamin metabolisiert => 1. Höhere Dosis notwendig 2. Unerwünschte Wirkungen Kombination mit Dopa-Decarboxylase Hemmstoffen, die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren Levodopa + Carbidopa Nacom Levodopa + Benserazid Madopar Dosis: einschleichend bis Erhaltungsdosis mittlere Erhaltungsdosis 3 x 100 mg Levodopa/Tag + 3 x 25 mg Carbidopa/Tag oder + 3 x 25 mg Benserazid/Tag

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15 Levodopa: Unerwünschte Wirkungen: Vegetatives Nervensystem Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit > 50%! mit Decarboxylase-Hemmstoffen weniger orthostatische Dysregulation Motorischer Bereich mit zunehmender Behandlungszeit: Wirkungsfluktuationen hypokinetische Wirkungsfluktuation ( wearing off, end of dose- Effekt, sudden off ) hyperkinetische Wirkungsfluktuation (Dyskinesien (z.b.choreatisch-athetotische Zwangsbewegungen ( peak dose -Dyskinesien,biphasische Dyskinesien ) Psychischer Bereich Schlaflosigkeit, motorische Unruhe, Agitiertheit, Verwirrtheitszustände, Halluzinationen, Depressionen

16 Pramipexol Sifrol Pharmakodynamik: Direkter Dopamin-Rezeptor-Agonist Wirkung: ähnlich wirksam wie Levodopa wegen später und geringer einsetzenden motorischen unerwünschten Wirkungen initiale Monotherapie bei jüngeren (<70 Jahre) Patienten Unerwünschte Wirkungen: ähnlich denen von Levodopa Motorische Wirkungsfluktuationen seltener und treten später auf als bei Levodopa, psychische Veränderungen häufiger (Halluzinationen), orthostatische Beschwerden häufiger, kardiovaskuläre UAW Dosis: einschleichend MTD 1,5 bis 2,1 mg 3 mal täglich

17 Entacapon Comtess Pharmakodynamik: Selektiver peripher wirksamer Hemmer der COMT Wirkung: Hemmt bei Komedikation den Abbau von Levodopa, dadurch geringere motorische Fluktuationen Unerwünschte Wirkungen: Dyskinesien; Gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe; Mundtrockenheit Rötlich-braune Urinverfärbung Dosis: MTD 200 mg / Tag

18 B. Schizophrenie Definition: Bleuler 1911 Weltweit 1% der Bevölkerung betroffen Erste akute Krankheitsperiode meist zwischen 18. bis 35. Lebensjahr 20 bis 25 % haben eine einzige Episode nach Behandlung; andere: Remissionen mit zwischenzeitlichen Krankheitsepisoden 10 bis 30% haben einen chronisch progredienten Verlauf

19 Klinische Symptome 1. Positiv-Symptomatik (Plus-Symptomatik) Wahn Halluzinationen vor allem akustische Halluzinationen 2. Negativ-Symptomatik (Minus-Symptomatik) Affektive Verflachung Gedankenflucht Verlust zielgerichteter Tätigkeit Konzentrationsschwäche Anhedonie

20 3. Kognitive Symptome Gedanken-Inkohärenz, assoziative Lockerung gestörte Informationsverarbeitung vermindertes Lernvermögen Verlust verbaler Ausdrucksfähigkeit 4. Aggressive und feindselige Symptome Schwierigkeiten bei der Kontrolle impulsiven Verhaltens auch gegen die eigene Person Suizidgefahr! 5. Depressive und ängstliche Symptome Depressive Verstimmung Ängstlichkeit Schuldgefühle Gespanntheit und Reizbarkeit

21 Schizophrenie Ursache: unklar 108 Gene zeigen Auffälligkeiten gegenüber Kontrollgruppe *), darunter: - Dopamin D2-Rezeptor, - Gene, die in glutamaterger Neurotransmission involviert sind - Gene (besonders Proteine), die an Immunreaktioen beteiligt sind Vermutung, dass das Immunsystem an der Entstehung von Schizophrenie beteiligt ist Auslösung häufig durch stark emotional belastende Erlebnisse *) Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium, Nature 511, 421, 2014

22 Schizophrene Psychosen Dopamin-Hypothese der schizophrenen Psychosen: Schizophrene Psychosen beruhen auf einer dopaminergen Überaktivität; betroffen sind vor allem mesolimbische und mesokortikale Nervenbahnen Therapie: Antipsychotika (=Neuroleptika) Alle Antipsychotika sind Antagonisten an Dopamin-Rezeptoren Sie sind zusätzlich Antagonisten von weiteren Rezeptoren des ZNS

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24 Antipsychotika (Neuroleptika): Pharmakodynamik Antipsychotika sind: 1. Dopamin-Rezeptor Antagonisten Cortex: Striatum: alle: D 2 -Rezeptor klassische Antripsychotika : D 2 -Rezeptor atypische Antipsychotika : D 4 -Rezeptor 2. 5-HT-Rezeptor-Antagonisten vorwiegend am 5-HT2-Rezeptor 3. Antagonisten zentraler muskarinischer Rezeptoren (M 1) Potenz einzelner Substanzen sehr unterschiedlich 4. Histamin-H1-Rezeptor-Antagonisten Potenz sehr unterschiedlich 5. Antagonisten 1 -adrenerger Rezeptoren

25 Aus Pharmakodynamik resultierende klinische Wirkungen Antipsychotische Wirkung 1, 2 Antiemetische Wirkung 1, 2 Temperatursenkung 1, 2? Vegetative Symptome 3, (5) Sedierung 4 Extrapyramidale Motorik Frühdyskinesie Pharmakogenes Par- Balance kinson-syndrom 1 (Striatum!) <=> 3 Spätdyskinesien (Analgesie)

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29 Antipsychotika

30 Antipsychotika A. Typische oder klassische Antipsychotika niederpotente: Levomepromazin Neurocil Perazin Taxilan hochpotente: Haloperidol Haldol Fluphenazin Dapotum B. Atypische Antipsychotika Clozapin Leponex Risperidon Risperdal

31 Antipsychotika Indikationen 1. Psychomotorische Erregungszustände 2. Psychotische Zustandsbilder mit Wahnsymptomatik, Trugwahrnehmungen und schizophrenen Denkstörungen 3. Chronisch verlaufende schizophrene Psychosen a) vermindern die psychotische Symptomatik b) induzieren, oft lang anhaltende, Remissionen (4. Neurolept-Analgesie )

32 Antipsychotika Unerwünschte Wirkungen: 1. Extrapyramidale motorische Symptome a) Frühdyskinesien: Blickkrämpfe, Zungenherausstrecken, Hyperkinesien der mimischen Muskulatur, Torticollis, Verkrampfungen der Schlundmuskulatur Therapie: Anticholinerge Antiparkinson-Mittel, z.b. Biperiden b) Akathisie schwer beeinflussbar, evtl. Dosisverminderung der Antipsychotika c) Pharmakogenes Parkinson-Syndrom (frühestens nach 1-2 Wochen) Therapie: Anti-Parkinson-Mittel

33 Antipsychotika, UAW Forts. d) Spätdyskinesien (nach Wochen) Unwillkürliche Zungenbewegungen, Tic-artige Bewegungen im Mundbereich, auch des Rumpfes bei über 50 %!, oft Auftreten oder Verschlechterung bei Absetzen Therapie: keine, außer langsamer Dosisreduktion und Umsetzen auf Neuroleptika aus anderer strukturchemischer Reihe Besonderheit: Atypische Antipsychotika führen wenig zu Spätdyskinesien 2. Vegetative Symptome (meist geringer als bei Antidepressiva) Schweregefühl, Schwächegefühl,trockener Mund Hypotonie Tachykardie Herzrhythmusstörungen

34 1. und 2.: Wirkungsmechanismus-abhängig Wirkungsmechanismus-unabhängige unerwünschte Wirkungen 3. auf das hämatopoetische System (passagere) Leukopenien = Leukozytosen mit Linksverschiebung Agranulozytosen ganz besonders bei Clozapin und Strukturverwandten 4. Allergien z.b. Exantheme Cholestase

35 Spätdyskinesien Als Folge der Blockade von D 2 -Rezeptoren im Striatum bei hoher Rezeptorbesetzung kommt es - langsam, nach Wochen - zur Zunahme von D 2 -Rezeptoren im Striatum bei allen klassischen Antipsychotika; weniger bei Clozapin und verwandten atypischen Antipsychotika Die motorische Hyperaktivität hängt von der Dichte der D 1 - und D 2 -Rezeptoren im Striatum ab.

36 Mean percent occupancy of available dopamine D2 receptors in the striatum [average left and right; error bars represent standard errors of the mean (sem)] and the temporal cortex [average left and right; error bars represent sem] of individual patients treated with clozapine (Cloz) and typical antipsychotics (TA). The receptor occupancy was determined with single-photon emission tomography using [ 123 I]epidepride. Note that clozapine shows lower D2 receptor occupancy than typical antipsychotics in the striatum. In contrast, there is no difference between the groups in the temporal cortex. From [28], with permission.