Moderne Aspekte in der Anwendung von Muskelrelaxantien. Anzahl der besetzten nachr vs. Kraft einer Einzelzuckung (Paton & Waud 1969) Muskelrelaxantien

Transkript

1 Moderne Aspekte in der Anwendung von Muskelrelaxantien NEUROMUSKULÄRES MONITORING Quantitative Messung der Wirkung von Muskelrelaxanzien MECHANO- MYOGRAPHIE Injektion Lag-time 75% 9% Muskel kraft (%) % Friedrich K. Pühringer Klinik für Anästhesiologie und operative Intensivmedizin Klinikum am Steinenberg, Reutlingen Anschlagszeit Klinische Wirkdauer (25%) Wirkdauer 9% Erholungszeit Zeit Anzahl der besetzten nachr vs. Kraft einer Einzelzuckung (Paton & Waud 1969) Muskelrelaxantien Depolarisierende MR Nicht-depolarisierende MR Succinylcholin Curare Alcuronium Pancuronium Atracurium Vecuronium Cisatracurium Mivacurium Rocuronium

2 Wirkweise von Muskelrelaxantien Muskelrelaxans (NMB) bindet an den nach- Rezeptor - deplarisierend - nicht depolarsisierend Cholinesterasehemmer erhöhen ACh-Konzentration am nach-rezeptor Intubationsdosis: Erwachsene:,6 1, mg/kg KG Kleinkinder, Schulkinder: 1,5 mg/kg KG Neugeborene, Säuglinge: 2, mg/kg KG Cave: elektiver Einsatz Succinylcholin!!! KEINE Präcurarisierung (kein Benefit nur Gefährdung des Patienten!)!!!! Nebenwirkungen Succinylcholin Trigger für Maligne Hyperthermie Hyperkaliämie, Gefahr von Asystolie Herzrythmusstörungen (Knotenrythmus, ventrikuläre Rythmusstörungen) Bradykardie Anstieg des intracraniellen Druckes Anstieg des intragastralen Druckes (cave: Erbrechen, Regurgitation) Anstieg des Augeninnendruckes Faszikulationen Myalgien, Muskelkater Rhabdomyolyse, Myoglobinurie Histaminfreisetzung Stone heart (systolischer Herzstillstand) Zunahme der Speichel- und Bronchialsekretion Anschlagszeit und Wirkdauer von Succinylcholin unter Propofol-Anästhesie Roy JJ et al. Anesthesiology 22 Rel. Niedrige CHE-Aktivität bei Patienten #1 u. #2 Anschlagszeit 1.32 (SD.34) min Die Wirkdauer von Succi ist auch bei normaler CHE- Aktivität variabel Zeit bis zur 5% Erholung von T1 1.2 (SD 3.6) min Min 7.8 min Max 16.8 min

3 Die ideale Intubationsdosis von Succinylcholin Kopman AF et al. Anesthesiology 23 Sux.6 mg/kg Sux 1. mg/kg Succinylcholin Mean SD Min Max Mean SD Min Max Onset (sec) Offset (min) Time to T1 = 5% Time to T1 = 9% Muskelrelaxans der ersten Wahl für den schwierigen Atemweg? Eine Dosisreduktion von Succinylcholin von 1. auf.6 mg/kg verkürzt die durchschnittliche Wirkdauer am Daumenmuskel um 1.5 bis 2 min hat aber kein Einfluß auf die maximale Wirkdauer Verhindert die sehr kurze Wirkdauer von Succinylcholin eine Hypoxie beim schwierigen Atemweg? Zeit bis zum Abfall der arteriellen Sauerstoffsättigung unter einen kritischen Wert von 8% SpO 2 Computer Simulation (Benumof 1997) Gesunder Erwachsener Mäßig, kritisch kranker Patient Kind (1 kg) Adipositas (127 kg) 8.7 min 5.7 min 3.7 min 3.1 min Haemoglobin desaturation after succinylcholine-induced apnoea in healthy volunteers (Heier 21) Präoxygenierung für 3 Minuten Anästhesieeinleitung mit Thiopental 5 mg/kg und Succinylcholin 1 mg/kg Dauer der Apnoephase 5.2 ± 1.8 (3.5-9) min SpO 2 < 95% in 6/12 Probanden SpO 2 < 8% in 4/12 Probanden 7/12 konnten sich an Apnoephase erinnern

4 The Right Dose of Succinylcholine F. Donati. Anesthesiology 23 (Editorial) The traditional 1-mg/kg dose is not a bad choice it is perfect in the average patient A reduction of the dosage, to.5-.6 mg/kg, will not compromise intubating conditions dramatically, but neither will it shorten the period of apnea below the safe level in all subjects. Succinylcholin Indikationen im Jahre 217 Notfallintubation Nicht nüchterner Patient (RSI) Sectio Cave : elektiver Fall Das ideale Muskelrelaxans Saverese & Kitz, Anesthesiology 1975 nicht depolarisierender Wirkmechanismus rasche Anschlagzeit kurze, vorhersehbare Wirkdauer rasche spontane Erholung keine aktiven Metabolite hohe Rezeptorspezifität keine Histaminfreisetzung keine CV- Nebenwirkungen gute Antagonisierbarkeit Wo stehen wir 217? Onset Wirkdauer Erholung keine NW antagonisierbar atracurium /+ pancuronium /+ vecuronium /+ mivacurium cisatracurium /+ rocuronium /+

5 Relaxantien für elektive Eingriffe in Deutschland WIRKEINTRITT : Vergleich ROC mit ATR & VEC 1 37 % 22 % 2% 7 % Succinylcholin Präcurarisieren Priming Timing Muskelkraft (%) Zeit (Minuten) ROC ATR VEC Geldner G et al, Der Anästhesist 23 Barkowski et al. Anesth Analg 1993 Intubationsbedingungen 6 s nach Rocuronium (.6 m/kg = 2 x ED 95 ) oder Succinylcholin - die ersten klinischen Studien Anästhesieeinleitung und Intubation Optimaler Zeitpunkt der Opioid-Gabe Patienten (%) n = 92 n = 6 Intubationsbedingungen sehr gut gut schlecht Maximale Opioidwirkung Fentanyl od. Sufentanil nach 3-5 min Alfentanil und Remifentanil ROC.6 SUCC De Mey 94 Mirakhur 94 Huizinga 92 Pühringer 92 Powers 92 Magorian 93 nach min

6 Thiopental or propofol for rapid-tracheal intubation with rocuronium.6 mg/kg (Dobson AP et al. Anaesthesia 1999) Empfindlichkeit verschiedener Muskeln gegenüber nicht-depolarisienden Muskelrelaxantien Number of patients Propofol Thiopental Intubation time (s) Effective time to satisfactory intubating conditions after rocuronium in 9% of patients PROPOFOL 2.5 mg/kg 61 (5-81) s Thiopental 5 mg/kg 11 (79-167) s 'Not all muscles are the same' (Donati & Bevan 1992) Zwerchfell Larynxmuskulatur M. add. pollicis Kopf und Hals Muskeln pharyngeale Muskeln Relaxantien für die RSI in Deutschland Intubationsbedingungen 45 s nach Rocuronium (.6 mg kg -1 ) oder Succinylcholin Sparr HJ et al. Acta Anaesthesiol Scand 1996;4: ,6 % immer Succinylcholin 13,2 % niemals Succinylcholin alternativ: ROC, ATR, VEC, CIS, PANC, MIV, ALC 45,6 % Präcurarisieren 9,8 % Priming 5,4 % Timing Anzahl der Patienten * ROC.6 Sux keine Prämedikation, THIOPENTAL 6 mg/kg Intubationsbedingungen schlecht gut sehr gut Stimmritzen? Reaktion auf die Intubation? Hofmockel R et al, Der Anästhesist 23 * P=.37

7 Can rocuronium replace succinylcholine in RSI? (J Engbaek and J. Viby-Mogensen. Editorial. AAS 1999) Atracurium ROC 1.2 (Andrews JI et al. AAS 1999) ROC 1. (McCourt et al. Anaesthesia 1998) ROC 2, (Heyer T, Caldwell J. Anesthesiology 21) Probability approach (Kirekgaard-Nielsen H et al. Anesthesiology 99) ROC.,.4,.8 and 1.2 mg/kg After induction with fentanyl and propofol, ROC 1.4 mg/kg, gives 95% probability of successful intubation at 6 s Perry et al, Cochrane Library mg/kg Roc no difference to succinylcholine YES! Hoffmann Elimination (organunabhängig) Intubationsdosis:,5 mg/kg KG Onset: 3 min Klin. Wirkdauer: 3 min Komplette Erholung 5-6 min Langsame Injektion (cave: Histaminfreisetzung) Cave: Asthmatiker, Allergiker Mivacurium Hydrolyse (unspezifische Plasmacholinesterasen) Erwachsene :, mg/kg KG Kinder:,2,3 mg/kg KG Mivacurium ist auf Grund seiner raschen Erholung vor allem für kürzere Eingriffe geeignet CAVE: Cholinesterasemangel / Aktivitätsmangel Langsame Injektion (cave: Histaminliberation) Cisatracurium single isomer of atracurium 2 x ED 9 =,1 mg/kg Onset: 5 min Duration : 35 min Recovery : 1 min 3 x ED 9 =,15 mg/kg Onset: 3 min Duration: 55 min Recovery: 1 min No cardiovascular side effects No histamine release Organ independent elimination via Hoffmann

8 Variabilität der spontanen Erholung (SSR) nach Cisatracurium und Vecuronium (Pühringer FK et al. AAS 21) Cisatracurium / Atracurium min Cisatracurium Vecuronium Age groups: years median 65 years whisker IQR SSR = T1 25% bis TOF-Ratio.8 IVA Initialer Bolus Cisatracurium (3-fache ED 95 ) Vecuronium (2-fache ED 95 ) Erhaltungsdosen (.6 bzw..4-fache ED 95 ) Benefits: Organ independent elimination Consistent duration of action Predictable recovery No histamine release No cardiovascular side effects Elderly patients Impaired liver function Metabolism??? Atr/CisAtra - Metabolismus Vecuronium Hoffmann Zerfall - Laudanosin Acrylate Acrylate inhibieren die Zellproliferation (> 7 %) Amman A, et al. Anesth Analg 21 Suspected toxicity of atracurium in the neonate macht das was? Acrylamide in ng in Babynahrung!! Anästhesisten applizieren mg (iv.) es gibt sichere Alternativen! Clarkson A, et al. Paed. Anaesth 21 Aminosteroidales MR Metabolisiert in Leber (3-Hydroxy-Vecuronium) Intubationsdosis:,1 mg/kg KG Keine cardio-vasculären NW Keine Histaminfreisetzung Cave: Leberinsuffizienz, Niereninsuffizienz Cave: Langzeitapplikation wegen Kummulation

9 Intubating conditions at 6 s Rocuronium (.6 m/kg = 2 x ED 95 ) or Succinylcholin - the initial clinical studies Rocuronium - Metabolismus patients (%) n = 92 n = 6 Intubatingconditions excellent good poor unmetabolisierte Ausscheidung via Leber keine aktiven Metaboliten bis zu 3% auch renal ausgeschieden ROC.6 SUCC De Mey 94 Mirakhur 94 Huizinga 92 Pühringer 92 Powers 92 Magorian 93 Rocuronium - hepatic cirrhosis Rocuronium renal failure cirrhosis controls Duration 25% Recovery (min) * Max. Block % 1 % Vdss (ml/kg) Khalil, et al Anesthesiology 1994 Hunter J. et al, EJA 1995 Rascher Onset (6 sec) Wirkdauer unbeeinflusst Erholung normal Große interindividuelle Variabilität 15-2% renale Exkretion Keine Nebenwirkungen Das ideale Relaxans für Nierenkranke, NTX If there is a difference, howevery it s unlikely to be great

10 Eisbergphänomen Wirkdauer von unterschiedlichen Erhaltungsdosen von ROCURONIUM (Anfangsdosis.6 mg kg -1 ) Einzelreizantwort [%] Relative Rezeptorblockade [%] Wirkdauer (min) *,75,15,225 Erhaltungsdosis (mg/kg) * 1. Erh.dos. 2. Erh.dos. 3. Erh.dos. MR Zeit Daten von Khuenl-Brady et al * Wirkdauer signifikant kürzer im Vergleich zu den darauff. Erh.dosen Klinische Wirkdauer und Zeit bis TOF Ratio =.8 nach Rocuronium.3,.45 und.6 mg/kg unter Propofol-Remifentanil (Schlaich et al. AAS 2) Rocuronium.45 mg/kg bei Kindern und Erwachsenen Zeit (min) * * * * Rocuronium.3 mg/kg (1-fache ED 95 ) Klinisch akzeptable Intubationsbedingungen nach 3 Minuten Kurze klinische Wirkdauer Zeit (min) Kinder Erwachsene Propofol-Fentanyl EMG Reversierung bei T1 1% mit Neostigmin.7 mg/kg Kürzere Wirkdauer und raschere Erholung bei Kindern als bei Erwachsenen R.6 R.45 R.3 Klinische Wirkdauer P <.5 vs. ROC.6 * P <.5 vs. ROC.3 ohne Reversierung TOF.8 spontan TOF.8 atagon. Dur 25 TOF.7 revers. TOF.7 spont. (Bevan JC. A & A 1999)

11 Intubationsbedingungen 6 s nach Rocuronium.6 mg/kg bei Kindern Fuchs-Buder T & Tassonyi E. BJA 1996;77: Low dose Rocuronium und Intubationsbedingungen bei Kinder unter Sevoflurananästhesie Intubationsbedingungen Alter 5 (3-7) Jahre 35 Kinder pro Gruppe Midazolam.2 mg/kg p.o. THIOPENTAL 5 mg/kg Alfentanil 1 µg/kg Patienten (%) ROC.6 ROC.9 Gut Sehr gut Anzahl der Kinder mit klinisch akzeptablen Intubationsbedingungen Sehr gut gut Zeit (min) bis zur Erholung der TOF Ratio auf Dosis (mg/kg) Eikermann M. AAS 21 CYCLODEXTRINS A novel concept for rapid reversal of neuromuscular block top / bottom view Cyclodextrins α-cyclodextrin 6 glucose units side view THE HYPOTHESIS β-cyclodextrin 7 glucose units THE HYPOTHESIS γ-cyclodextrin 8 glucose units A.H. Bom MD PhD, Dept. Pharmacology, Organon Newhouse, Scotland, UK

12 CONCEPT CONCEPT Rocuronium O - + H + N O H H H H N O O γ-cd - + γ-cd - - A.H. Bom MD PhD, Dept. Pharmacology, Organon Newhouse, Scotland, UK A.H. Bom MD PhD, Dept. Pharmacology, Organon Newhouse, Scotland, UK CONCEPT Nach Rocuronium Injektion γ-cd A.H. Bom MD PhD, Dept. Pharmacology, Organon Newhouse, Scotland, UK Rocuronium

13 Was passiert bei Sugammadex-Injektion? Was passiert bei Sugammadex-Injektion? = Sugammadex 49 = Sugammadex - Rocuronium Komplex 5 = Sugammadex Rocuronium-Komplex ORG 25969: Result of Phase I Trial Gijsenberg F et al. Anesthesiology 22;96:A18.6 mg/kg rocuronium after 3 minutes followed by 8 mg/kg Org Org mg/kg given 3 min after high dose rocuronium 1.2 mg/kg ORG TOF.9 nach 75 s Spontane Erholung 3 min 1.2 mg/kg 1.2 mg/kg Roc 12 mg/kg Roc Sugammadex Original Tracing, Reutlingen, Mai 25

14 Sugammadex Mit Sugammadex lässt sich ein vollständiger, Rocuronium induzierter neuromuskulärer Block innerhalb von 2 Minuten reversieren Sugammadex und Rocuronium Der Umweg zum idealen Muskelrelaxans? Es gibt eine eindeutige Dosis-Wirkungs Beziehung zwischen der Erholung der TOF-Ratio auf.9 und der Gabe von Sugammadex (Faktor 7) Das Sugammadex ist ein sehr sicheres Pharmakon Das ideale Muskelrelaxans (S. Feldman 1996; Saverese & Kitz 1975) Anschlagszeit 4 bis 6 s (= 2 bis 3-fache Kreislaufzeit) Keine Histaminfreisetzung Spezifische Wirkung an nach-rezeptoren...aber geringe vagolytische Wirkung vorteilhaft Wirkdauer Muskelrelaxans oder länger wirksam, aber rasch (5 min) antagonisierbar ROCURONIUM - auf dem Weg zum fast idealen Muskelrelaxans Ein Muskelrelaxans mit rascher Anschlagszeit für viele Indikationen Low Dose - High Dose Günstiges Nebenwirkungsprofil Geringe vagolytische Wirkung Keine Histaminfreisetzung Sehr selten Anaphylaxien Möglichkeit der raschen Antagonisierung mit Sugammadex