Die HAROW-Studie: ein Beispiel für Versorgungsforschung

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1 Urologe 2014 DOI /s z Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 J. Herden 1 N. Ernstmann 2 D. Schnell 3 L. Weißbach 3 1 Klinik und Poliklinik für Urologie, Uniklinik Köln, Köln 2 Institut für Medizinsoziologie, Versorgungsforschung und Rehabilitationswissenschaft, Universität zu Köln, Köln 3 Stiftung Männergesundheit, Berlin Die HAROW-Studie: ein Beispiel für Versorgungsforschung Prospektive, nicht-interventionelle Studie zur Behandlung des Niedrig-Risiko-Prostatakarzinoms Ein Viertel aller Krebserkrankungen bei Männern geht auf das Prostatakarzinom (PCA) zurück [1]. Die Prognose ist bei guter Differenzierung (Niedrig-Risiko-Tumor) in vielen Fällen günstig: 5 von 6 Männern mit dieser Diagnose sterben an anderen Ursachen. Für die Behandlung stehen mehrere Optionen zur Verfügung. Die aktuelle S3-Leitlinie ( Zugegriffen: ) sieht bei lokal begrenztem PCA mit mittlerem und hohem Risikoprofil die radikale Prostatektomie (RP) und die perkutane Radiotherapie (RT) als gleichwertig an, bei Tumoren niedrigen Risikoprofils werden daneben auch die LDR-Brachytherapie und die aktive Überwachung (Active Surveillance, AS) als adäquate Behandlung anerkannt. Die genannten Optionen unterscheiden sich in ihrem Nebenwirkungsprofil deutlich, in ihrer Wirksamkeit jedoch nach heutigem Kenntnisstand nur wenig. Auf die geringen bzw. fehlenden Unterschiede in der Wirksamkeit lassen die Daten aus randomisierten, klinischen Studien (RCT) schließen, die die RP mit der Nichtintervention (Watchful Waiting, ) verglichen haben [2, 3], jedoch wird gerade letztere Arbeit aus verschieden Gründen (z. B. relativ kurzes Follow-up, demografische Veränderungen seit Studienbeginn 1994) nicht unkritisch gesehen. und Hormonentzugstherapie (HT) kommen laut Leitlinie bei eingeschränktem Allgemeinzustand oder reduzierter Lebenserwartung als palliative Strategien alternativ in Frage. Gleichwohl ist die Evidenz, auf die behandelnde Ärzte und betroffene Männer ihre Therapieentscheidung gründen, eher lückenhaft. Vergleichende Daten zu allen vorhandenen Therapieoptionen bei lokal begrenztem Tumor liegen nicht vor. Weil ein möglicher Vorteil hinsichtlich der Wirksamkeit invasiver Maßnahmen wie RP bzw. RT aufgrund der Seltenheit der Endpunkte Mortalität und systemischer Progress kaum nachweisbar ist, sind die Erkenntnisse über mögliche Belastungen durch die Therapie und Aussagen über die Lebensqualität von erheblicher Bedeutung. In dieser Situation kommt der Versorgungsforschung große Bedeutung zu. Sie ist aufgrund ihrer Ausrichtung nicht geeignet, Wirksamkeitsnachweise zu führen. Das bleibt den RCT vorbehalten. Hingegen erlaubt die Versorgungsforschung eine Evaluation der Interventionen in der Versorgungsrealität. Sie untersucht die letzte Meile des Gesundheitssystems und ist in der Definition von Peter Scriba [4] die wissenschaftliche Untersuchung der Versorgung von Einzelnen und der Bevölkerung mit gesundheitsrelevanten Produkten und Dienstleistungen unter Alltagsbedingungen. Auf der Grundlage von Versorgungsdaten lässt sich beurteilen, welche Konsequenzen die im eher künstlichen Setting klinisch-experimenteller Forschung erzielten Ergebnisse in der täglichen Praxis haben. Diese Erkenntnisse können besonders dort von Bedeutung für die Therapieentscheidung sein, wo Daten aus RCT potenziell nur geringe Unterschiede im Nutzen einzelner Optionen erwarten lassen oder gezeigt haben. In der HAROW-Studie (Hormontherapie, Active Surveillance, Radiotherapie, Operation und Watchful Waiting) wurde die Anwendung der fünf möglichen Therapieoptionen des lokal begrenzten PCA untersucht [5]. Es wurde erstmalig der Versuch unternommen, urologische Versorgungsforschung in Deutschland in einem Bereich zu etablieren, der 1

2 Behandlungsstrategie (%) 4,3% 6,9% 56,6% HT 204 AS 468 RT 486 RP ,8% 16,4% Abb. 1 8 Aufteilung der Patienten nach primärer Behandlungsstrategie (n=2957), (AS Active Surveillance, Watchful Waiting, HT Hormonentzugstherapie, RT perkutane Radiotherapie, RP radikale Prostatektomie) sich dafür aufgrund der oben dargestellten Bedingungen besonders eignet. Das prospektive, nicht-interventionelle Design ermöglicht die Rekrutierung großer Patientenzahlen in relativ kurzer Zeit und vermeidet die Verzerrung der Ergebnisse durch post hoc vorgenommene Zuschreibungen. Studiendesign und Methodik Die HAROW-Studie ist eine prospektive, multizentrische Beobachtungsstudie, deren Ziel es ist, die Versorgungssituation von Patienten mit lokal begrenztem PCA in Deutschland zu untersuchen. Von Juli 2008 bis Juli 2013 konnten insgesamt 3169 Patienten mit einem neu diagnostizierten PCA ct2c eingeschlossen werden. Für die Studie konnten 259 Ärzte gewonnen werden, von denen 86% niedergelassene Urologen waren. In 6-monatigen Intervallen wurden klinische Parameter, Tumorcharakteristika [Tastbefund, PSA (prostataspezifisches Antigen), Gleason-Score], Angaben zur Therapie und zum Krankheitsverlauf erhoben.» Die HAROW-Studie untersucht die Versorgungssituation von Patienten mit lokal begrenztem PCA in der BRD Komorbiditäten wurden mit Hilfe des Charlson Comorbidity Index (CCI) erfasst und bewertet. Der CCI ist ein Index, der die Anzahl der Nebenerkrankungen anhand ihrer Schwere berücksichtigt und jeder Komorbidität einen spezifischen Punktwert zuordnet [6]. Der Patient beantwortete Fragen zur Kommunikation mit seinem behandelnden Arzt und zur psychischen Unterstützung (je 3 Fragen zur Patientenaktivierung und Unterstützung) sowie zur Lebensqualität [7]. Zusätzlich wurden gesundheitsspezifische Ausgaben und mögliche Therapiemaßnahmen über ein Patiententagebuch erfasst. Diese direkte Befragung von PCA- Patienten zu ihrer Versorgungssituation ist ein Novum im Rahmen einer solchen Erhebung. Da es sich um eine nicht-interventionelle Studie handelt, wurden bezüglich Einschluss, Verlauf und Abbruch der Behandlungsstrategie keine Vorgaben gemacht. Die Entscheidung über das therapeutische Vorgehen lag bei dem betroffenen Patienten und seinem behandelnden Arzt. Zum Einschluss in die AS gab es keine festen Kriterien, es wurden lediglich Empfehlungen gegeben. AS war bei Studienbeginn eine selten angebotene Strategie. Es existierten weder eine Leitlinie noch andere Vorgaben, nach denen Patienten aktiv überwacht werden sollten. In der Diskussion waren Kriterien aus der Literatur [8, 9, 10]. Für die Empfehlungen zur Aufnahme in eine AS wurde die Klassifikation von Chism et al. [11] verwendet, die ähnlich wie D Amico et al. [12] eine Einteilung in low risk, intermediate risk und high risk zur Prognoseabschätzung zugrunde legt. Die Kriterien für ein niedriges Progressionsrisiko betragen hier ct2c, PSA 10 ng/ml, Gleason-Score 6. Diese Parameter wurden in der HAROW-Studie ergänzt durch die Einschlusskriterien der PRIAS-Studie ( Prostate Cancer Research International Active Surveillance ) PSA-Dichte 0,2 ng/ml 2 und 2 positive Biopsien [13]. Die Empfehlungen zur Verlaufskontrolle unter AS sahen in den ersten 2 Jahren vierteljährlich, danach halbjährlich eine Tastuntersuchung sowie Kontrolle von PSA-Wert und PSA-Verdopplungszeit (PSA-DT) vor. Eine Rebiopsie war nach einem Jahr, danach alle 3 Jahre vorgesehen. Abbruchkriterien der AS waren: F der klinische Befund (Zunahme des Tastbefunds oder PSA-Anstieg mit einer PSA-DT <3 Jahre) oder F der histologische Hinweis auf eine fortschreitende Erkrankung (Upstaging bei Rebiopsie) oder F die ärztliche Empfehlung oder F der Wunsch des Patienten. Ergebnisse Unter den 3169 Patienten der HAROW- Studie kam es in 169 Fällen zu einem Studienabbruch in den ersten 6 Monaten, noch vor dem Zeitpunkt für die erste Folgedokumentation. Bei 43 Patienten war eine Zuordnung in eine primäre Therapiegruppe nicht möglich, da andere Behandlungsverfahren (z. B. hochintensiv fokussierter Ultraschall) gewählt wurden. Somit konnte bei 2957 Patienten der Verlauf beurteilt werden. Die Nachbeobachtungszeit betrug im Mittel 28,4 Monate. Therapieentscheidung Bei der Therapieentscheidung wurde in den meisten Fällen die RP (56,6%) gewählt, gefolgt von RT (16,4%) und AS (15,8%), selten wurden HT (6,9%) und (4,3%) gewählt (. Abb. 1). Alter und Komorbiditäten Das Durchschnittsalter betrug 67,3 (±7,5) Jahre. Der jüngste Patient war bei Diagnose 41 Jahre, der älteste 88 Jahre alt. In der RP-Gruppe fanden sich die jüngsten Patienten (mittleres Alter 64,9±6,8 Jahre), gefolgt von den AS-Patienten mit 68 (±7,04) Jahren. Das Durchschnittsalter der RT Gruppe betrug 70,4 (±6,6) Jahre, während die ältesten Patienten palliative Strategien ( bzw. HT) wählten (72,7±7,5 bzw. 75,3±6,1 Jahre). Die kura- 2 Der Urologe 2014

3 Zusammenfassung Abstract Urologe 2014 [jvn]:[afp] [alp] DOI /s z Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 J. Herden N. Ernstmann D. Schnell L. Weißbach Die HAROW-Studie: ein Beispiel für Versorgungsforschung. Prospektive, nicht-interventionelle Studie zur Behandlung des Niedrig-Risiko-Prostatakarzinoms Zusammenfassung Hintergrund. Die HAROW-Studie [Hormontherapie, Active Surveillance (AS), Radiotherapie, Operation und Watchful Waiting ()] wurde initiiert, um die Versorgungssituation von Patienten mit einem lokal begrenzten Prostatakarzinom prospektiv und nicht-interventionell zu untersuchen. Es wird der Frage nachgegangen, wie mit den möglichen Behandlungsoptionen im klinischen Alltag umgegangen wird. Methodik. Es konnten insgesamt 3169 Patienten eingeschlossen werden, die von 259 niedergelassenen Ärzten versorgt wurden. Die Nachbeobachtungszeit betrug im Mittel 28,4 Monate. Von den behandelnden Ärzten wurden in 6-monatigen Intervallen klinische Parameter des Ausgangsbefunds, Daten zum Krankheitsverlauf sowie zur Patient-Arzt-Beziehung erhoben. Ergebnisse. Der größte Anteil von Patienten mit niedrigem Risikoprofil fand sich in den Gruppen mit defensiver Vorgehensweise (AS und ). Die höchste Progressionsrate lag erwartungsgemäß in der AS-Gruppe. 112 AS-Patienten (23,9%) wechselten die Behandlungsstrategie; 21 von ihnen aufgrund ärztlicher Empfehlung trotz fehlender Zeichen einer Progression. Metastasen wurden am häufigsten in der -Gruppe gesehen (1,5%); AS-Patienten blieben ohne Metastasennachweis. Bei der Krankheitsbewältigung fand sich in allen Gruppen eine gute ärztliche Unterstützung, die in der AS-Gruppe am höchsten war. Schlussfolgerung. Die Daten erlauben eine differenzierte vergleichende Auswertung von Patienten- und Tumorcharakteristika für die einzelnen Therapieoptionen. Die Indikation zur AS wurde überwiegend im Sinne der Leitlinie gestellt. Auffällig ist in der AS-Gruppe der hohe Anteil an Abbrüchen, die aufgrund der Arztempfehlung trotz Fehlens einer klinischen Notwendigkeit erfolgte, was auf den teilweise noch unsicheren Umgang mit dieser Strategie hindeutet. Die Ergebnisse zur Kommunikation mit den behandelnden Ärzten zeigen, dass die Patienten sich in Therapieentscheidungen einbezogen fühlen. Schlüsselwörter Active Surveillance Patient-Arzt-Beziehung Tumorcharakteristika Risikoprofil Metastasen The HAROW study: an example of outcomes research. A prospective, non-interventional study comparing treatment options in localized prostate cancer Abstract Background. The HAROW study was initiated to investigate the provision of ongoing medical care for patients with localized prostate cancer in a prospective, noninterventional setting and to investigate treatment options (Hormonal treatment, Active surveillance, Radiotherapy, Operation, Watchful waiting) under real-life conditions. Materials and methods. A total of 3169 patients were enrolled by 259 participating physicians in private practice in Germany. The median follow-up was 28.4 months. At 6-month intervals, the treating physicians reported data on clinical parameters, clinical course of disease, and quality of patient physician interaction. Results. The highest proportion of patients with low risk tumor was found in the defensive treatment groups (AS and ). As expected, the AS group showed the highest progression rate. In all, 112 AS patients (23.9%) changed therapeutic strategy, 21 of them upon medical advice in the absence of any signs of progression. Metastases were seen most frequently in the group (1.5%). No metastases occurred in AS patients. Medical support in managing the disease reached high scores in all groups, the highest in AS. Conclusion. The data enable a differentiated comparative analysis of patient and tumor characteristics of each treatment group. Indication of AS was predominantly consistent with the guideline. The high rate of AS termination based on the physician s recommendation rather than on clinical progression is remarkable, and may be interpreted as a kind of insecurity in dealing with AS. Results regarding communication indicate that patients appreciated being involved in treatment decisions. Keywords Active surveillance Physician patient relations Tumor characteristics Risk profile Neoplasm metastasis tiven Therapien (AS, RP, RT) dominieren bei den jüngeren, die palliativen (HT, ) bei den älteren Patienten. Mit Ausnahme der RP-Gruppe überwiegen in allen anderen Behandlungsgruppen die 70- bis 79-Jährigen (. Abb. 2a). Der Großteil der Patienten (71,2%) hatte keine Komorbiditäten (CCI=0), 19,4% wiesen einen CCI=1 und 5,1% einen CCI=2 auf; wenige Patienten (4,4%) hatten einen CCI>3. Die kurativen Therapien überwiegen bei den Patienten ohne Komorbiditäten, während die Patienten mit einem CCI>1 bei den palliativen Strategien mit einem höheren Anteil vertreten sind (. Abb. 2b). Tumorcharakteristika Tumorkategorie Etwa die Hälfte der Patienten (55%) hatte einen Tumor der Kategorie ct1c, ein inzidentelles PCA (T1a, T1b) fand sich bei 7% der Patienten. Die Tumorkategorien ct2a, ct2b und ct2c lagen in jeweils 12, 9 und 17% der Fälle vor. Die prozentuale Verteilung der Tumorkategorien auf die verschiedenen Therapieoptionen zeigt. Abb. 3a. Die AS-Gruppe ist charakterisiert durch einen hohen Anteil an Patienten mit einem nicht palpablen Tumor der Kategorie ct1c (83,6%), wohingegen in der HT- und der RT-Gruppe etwa die Hälfte der Patienten einen palpablen Tumor ( ct2a) aufwies. 3

4 a HT AS RT RP Altersgruppen 80 u.m <50 b HT AS RT RP CCI-Gruppe >1 1 0 Abb. 2 9 Prozentuale Verteilung der Altersgruppen (a) und des Charlson Comorbidity Index (CCI, b) innerhalb der (n=2957; AS Active Surveillance, Watchful Waiting, HT Hormonentzugstherapie, RT perkutane Radiotherapie, RP radikale Prostatektomie) a HT AS RT RP Tumorkategorie bei Diagnosestellung T2c T2b T2a T1c T1a/1b b HT AS RT RP Anzahl positiver Biopsien > c HT AS RT RP Gleason-Score b(4+3) 7a(3+4) 4-6 d 6 HT AS RT RP Risikokategorien niedrig intermediär hoch nicht bestimmbär Abb. 3 9 Prozentuale Verteilung der Tumorkategorien (a), der Anzahl positiver Biopsien (b), des Gleason-Scores der primären Biopsie (c) und der Risikokategorien nach Chism (d), aufgeteilt nach primärer Behandlungsstrategie zum Zeitpunkt der Diagnosestellung (n=2957; AS Active Surveillance, Watchful Waiting, HT Hormonentzugstherapie, RT perkutane Radiotherapie, RP radikale Prostatektomie) 4 Der Urologe 2014

5 100% 80% 60% 40% 20% 0% Anzahl Biopsie Biopsien Die Implementierung der Leitlinienempfehlung lässt sich an der an der im Verlauf der Studienjahre steigenden Anzahl der Stanzzylinder pro Biopsie nachverfolgen (. Abb. 4). Die geforderte Zahl von 12 Stanzen pro Biopsie wurde 2008 bei 42%, 2013 bei knapp 73% der Patienten erreicht. Patienten mit 2 positiven Stanzbiopsien waren in der HT-Gruppe mit 61,8% am häufigsten vertreten. In der RP- und RT-Gruppe repräsentierten diese Patienten ebenfalls den größten Anteil (59,1 bzw. 55,8%). Im Gegensatz hierzu hatten in der AS-Gruppe lediglich 4,7% der Patienten mehr als zwei positive Stanzbiopsien (. Abb. 3b). War keine positive Stanzbiopsie angegeben, handelt es sich um histologische Diagnosen nach transurethraler Resektion bzw. Adenomektomie (n=210). Gleason-Score Einen Gleason-Score 6 hatten 58% der Patienten, 23% einen Score von 7a (3+4), 8% einen von 7b (4+3) und 9% einen von 8 10; keine Angaben bei 2%. Die Verteilung der Gleason-Scores innerhalb der verschiedenen ist in. Abb. 3c dargestellt. Auffällig ist hier der hohe Anteil von Gleason-Score 6 und 7a in den defensiven Strategiegruppen (AS und ). PSA-Wert Der mittlere PSA-Wert der Studienkohorte lag bei 9,4 (±15,0) ng/ml. Die Patienten der AS- und der -Gruppe hatten mit 5,8 (±3,4) und 6,8 (±4,9) die niedrigsten PSA-Werte. Die mittleren PSA-Werte in der RT- und RP-Gruppe waren 10,8 (±19,2) ng/ml bzw. 8,8 (±7,8) ng/ml. In der HT-Gruppe war der PSA-Wert mit 20,4 (±41,2) ng/ml am höchsten. Risikokategorien nach Chism Nach der Chism-Klassifikation hatten 46,4% der Patienten ein niedriges, 41,7% ein mittleres und 9,1% ein hohes Progressionsrisiko; 2,8% konnten keiner Risikoklasse zugeordnet werden, da mindestens einer der benötigten Parameter fehlte. Die AS-Gruppe hatte den höchsten prozentualen Anteil (85,7%) von Patienten mit niedrigem Risiko (. Abb. 3d). Krankheitsverlauf Abb. 4 9 Zunahme der Anzahl entnommener Stanzzylinder pro Biopsie im Studienverlauf Progression Die Diagnose einer Progression der Erkrankung stützte sich auf klinische (Zunahme des Tastbefunds), biochemische (PSA-Anstieg) oder histologische (Zunahme der Tumorkategorie oder des Gleason- Scores) Parameter, außerdem auf bildgebende Verfahren im Rahmen der Metastasensuche. Bei 16,8% der Studienkohorte wurde eine Progression dokumentiert.. Tab. 1 zeigt die Verteilung der progredienten Patienten auf die jeweiligen. Die höchste Progressionsrate lag in der AS-Gruppe (31,0%), die niedrigste in der RT-Gruppe (7,2%) vor. Metastasen Im Beobachtungszeitraum wurde bei 21 Patienten (0,7%) eine Metastasierung nachgewiesen. Die Anzahl der betroffenen Patienten und die prozentuale Verteilung auf die sind in. Tab. 2 dargestellt. In der AS-Gruppe wurden keine Metastasen nachgewiesen. AS-Gruppe Die Daten der HAROW-AS-Gruppe wurden auf dem diesjährigen EAU-Kongress vorgestellt [14]. Im Vergleich zu den anderen Behandlungsarmen hatten die AS- Patienten das günstigste Risikoprofil.. Abb. 3 stellt die prozentuale Verteilung der Tumorkategorien (. Abb. 3a), der Anzahl positiver Biopsien (. Abb. 3b), der Gleason-Scores (. Abb. 3c) sowie des Progressionsrisikos (. Abb. 3d) innerhalb der einzelnen Gruppen dar. Die AS-Gruppe hat den geringsten Anteil an ct2c-tumoren und den höchsten Anteil an Gleason-Score 6. Außerdem zeigt die AS-Gruppe den niedrigsten mittleren PSA-Wert (5,8 ng/ml). Es gab keine Metastasierung und keinen tumorspezifischen Tod. Bei 112 AS-Patienten (23,9%) wurde die Behandlungsstrategie aus folgenden Gründen geändert: F histologische Progression (Upstaging bei Rebiopsie), n=49 (43,8%), F biochemische Progression (PSA-Anstieg), n=30 (26,7%), F ärztlicher Rat (ohne Hinweis auf eine Progression), n=21 (18,8%), F Wunsch des Patienten (ohne Hinweis auf eine Progression), n=12 (10,7%). Nach Abbruch der AS wählten 65 Patienten eine RP, 30 Patienten erhielten eine RT, 10 eine HT und 7 wechselten in ein. Eine Subgruppenanalyse der Patien- 5

6 4,0 3,9 3,8 3,7 Unterstützung Prostatektomie Bestrahlung Watchful Waiting Hormontherapie Active Surveillance nach der Diagnosestellung zeigen sich auf einer Skala von 1 4 hohe Werte im Bereich zwischen 3,69 und 3,83. Die Bewertungsunterschiede zwischen den einzelnen sind dabei gering. Die durchschnittliche Einschätzung der ärztlichen Unterstützung ist über den Beobachtungszeitraum hinweg in der AS- Gruppe am höchsten. 3,6 3,5 3,4 3,3 4,0 3,9 3,8 3,7 3,6 3,5 3,4 3,3 T0 n=2.632 T0 n=2.606 T1 n=1.080 T1 n=1.060 T2 n=916 T2 n=901 ten mit Low-risk-Tumoren nach den D Amico-Kriterien sowie der Patienten, die diese Kriterien nicht erfüllten zeigten vergleichbare Progressionsraten. T3 n=902 Patientenaktivierung Prostatektomie Bestrahlung Watchful Waiting T3 n=738 T4 n=695 T4 n=679 T5 n=611 T5 n=603 Patient-Arzt-Beziehung T6 n=575 Abb. 5 8 Unterstützung bei der Krankheitsbewältigung aus Patientensicht auf einer Skala von 1 (niedrig) bis 4 (hoch) nach zu Studienbeginn (T0) sowie zu den Zeitpunkten der Datenerhebung in 6-monatlichen Intervallen (T1 T6) Hormontherapie Active Surveillance T6 n=565 Abb. 6 8 Einbezug in Therapieentscheidungen aus Patientensicht auf einer Skala von 1 (niedrig) 4 (hoch) nach zu Studienbeginn (T0) sowie zu den Zeitpunkten der Datenerhebung in 6-monatlichen Intervallen (T1 T6) Unterstützung bei der Krankheitsbewältigung Die Patienten schätzen die Unterstützung bei der Krankheitsbewältigung durch ihre behandelnden Ärzte durchweg sehr positiv ein (. Abb. 5). In den ersten 3 Jahren Patientenaktivierung In Bezug auf das Ausmaß, in dem die Patienten sich in Therapieentscheidungen einbezogen fühlen, fällt die Bewertung der Patienten auch sehr positiv aus (. Abb. 6). Es zeigen sich in den ersten 3 Jahren nach der Diagnose auf einer Skala von 1 4 hohe Werte zwischen 3,60 und 3,82. Wie schon bei der Beurteilung der ärztlichen Unterstützung ist auch hier der Mittelwert über den Beobachtungszeitraum am höchsten in der AS-Gruppe. Diskussion Mit der HAROW-Studie liegen erstmals prospektiv erhobene Daten zur Versorgung von Männern mit lokal begrenztem PCA in Deutschland vor. Die Daten erlauben eine differenzierte und vergleichende Auswertung von Patienten- und Tumorcharakteristika je nach Therapieoption. Trotz bestehender Bemühungen, alle Optionen in einer prospektiven Studie miteinander zu vergleichen, sind diese Daten momentan noch nicht existent [15]. Die retrospektiven Daten der klinischen Krebsregister erlauben, soweit sie Prostatakrebs überhaupt detailliert dokumentieren, keine Differenzierung der potentiell kurativen AS- und der palliativen -Strategie ( Zugegriffen: 24. Sept. 2014).» Die HAROW-Studie bestätigt die deutliche Dominanz der RP bei lokal begrenztem PCA Die in der HAROW-Studie dokumentierte Therapiewahl bestätigt die deutliche Dominanz der RP bei lokal begrenztem PCA, die aus den Daten der klinischen Krebsregister ebenso hervorgeht wie aus dem aktuellen Barmer Krankenhausreport ( Zuge- 6 Der Urologe 2014

7 Tab. 1 Häufigkeit der Progression in den jeweiligen Progression HT (n) % AS (n) % RT (n) % RP (n) % (n) % Nein , , , , ,6 Ja 33 16, ,0 35 7, , ,4 Gesamt Tab. 2 Anzahl der Patienten, die auf Metastasen untersucht wurden und Anzahl der Patienten mit aufgetretenen Metastasen im Verlauf (n=21/1269) Gesamt (n) Untersuchung auf Metastasen (n) griffen: 23. Sept. 2014). Der Anteil an AS mit 15,8% ist in der HAROW-Studie dagegen überdurchschnittlich hoch. Ähnlich hohe Raten von 15% wurden bislang nur aus den skandinavischen Ländern berichtet [16], wo traditionell das defensive Vorgehen bei Prostatakrebs einen höheren Stellenwert hat. Unsere hohe AS-Rate hat ihre Ursache möglicherweise in der intensiven Aufklärung der Patienten durch die Ärzte vor Beginn der Rekrutierung. Denkbar ist auch, dass Ärzte, die AS aufgeschlossen gegenüberstehen, eher bereit waren, an der Studie teilzunehmen. Die Tendenz der Altersverteilung jüngere Männer lassen sich operieren, ältere eher bestrahlen spiegelt sich in den Daten der klinischen Krebsregister und wird von internationalen Erhebungen, u. a. aus Schweden et al. [17] gestützt. AS wurde in der HAROW-Studie tendenziell eher von jüngeren Männern gewählt. Dies lässt sich aufgrund der fehlenden Differenzierung zwischen AS und in der Erfassung der klinischen Krebsregister für Deutschland so nicht wiederfinden. Es scheint aber angesichts der potenziell kurativen Intention der Strategie bedeutsam, dass sich in dieser Studie Männer für AS entschieden, die von dem Hinausschieben, evtl. sogar von der Vermeidung der durch interventionelle Therapie bedingten Nebenwirkungen tatsächlich länger oder sogar lebenslang profitieren können. Die deutlichen Alters- und Komorbiditätsunterschiede zwischen AS und in den Patientenkollektiven der HAROW-Studie zeigen zudem, dass Positiver Nachweis n % HT ,4 12,0 AS RT ,2 25,7 RP ,5 24, ,5 17,9 Gesamt ,7 Zeitraum bis zum Auftreten (Monate) die teilnehmenden Ärzte beide Strategien klar im Sinne der aktuellen Leitlinie und nach der Definition von Parker [8] differenzieren. Dies verweist abgesehen vom Patientenwunsch darauf, dass die Indikation zu AS häufig leitliniengerecht gestellt wurde. Die Verteilung der Tumorkategorien mit deutlichem Überwiegen der nicht palpablen Tumoren ( ct1c=62%) entspricht dem häufig dokumentierten Stadienshift infolge des PSA-Screenings [18, 19]. In der SPCG-4-Studie ( Scandinavian Prostate Cancer Group Study Number 4 ), die vor Einführung des PSA-Screenings rekrutierte, hatten hingegen nur 12% der eingeschlossenen Männer einen Tumor der Kategorie ct1c [2]. Die Verteilung der Gleason-Scores mit dem überwiegenden Anteil an Gleason-6- Tumoren ist mit den Daten anderer Studien zum lokal begrenzten Prostatakarzinom vergleichbar [2, 3, 20]. Der hohe Anteil günstiger Gleason-Scores in der AS- Gruppe ist vermutlich den in der HA- ROW-Studie definierten Einschlusskriterien geschuldet. Dass auch bei den interventionellen Optionen prognostisch günstige Gleason-Scores überwiegen, ist vor dem Hintergrund klinischer AS- Daten [21] sowie der Arbeiten von Penney et al. [22] und Ross et al. [23] überraschend und zeigt die noch vorherrschende Neigung, auch Tumoren mit niedrigem Risikopotential sofort aggressiv zu behandeln. Beide Autoren haben gezeigt, dass Gleason 6 seinen Malignitätsgrad nicht ändert [22] und zudem nicht metastasiert [23]. Beide Studien stützen auch den HAROW-Befund, dass in der AS-Gruppe mit nahezu ausschließlich Gleason-6- und -7a-Tumoren im Beobachtungszeitraum keine Metastasen auftraten. Dieses Ergebnis stimmt mit der internationalen Literatur überein, ist allerdings durch die kurze Nachbeobachtungszeit limitiert.» Bedeutsam bei der korrekten Indikation ist die Zahl der pro Biopsie genommenen Stanzen Bedeutsam im Zusammenhang mit der korrekten Indikation ist die Zahl der pro Biopsie genommenen Stanzen. Hier zeigt sich ein signifikanter Trend hin zu mehr leitliniengerechten Biopsien (42% im ersten Jahr bis 73% im letzten). Gleichwohl bleibt auch im letzten Studienjahr noch ein Viertel aller Männer ohne adäquate Biopsien. Eine korrekte Indikation zu AS ist unter diesen Umständen schwer möglich. Die Progresse unter AS liefern kein Argument gegen diese Strategie, sondern sie entsprechen der unterschiedlichen Konzeption kurativer Verfahren: Wesentliches Element von AS ist im Gegensatz zu allen anderen Optionen die gezielte Suche nach Anzeichen von Progressen in engen zeitlichen Abständen mit dem Ziel, eine interventionelle Therapie erst zum gegebenen Zeitpunkt einzuleiten. Dass etwa 23,9% der Männer innerhalb der ersten 28 Monate die Überwachung abbrechen, liegt im Rahmen der international dokumentierten AS-Serien. Eine systematische Übersichtsarbeit, die 7 AS-Serien mit über 3000 Patienten einschließt, findet Abbruchraten von 9 33% und zeigt, dass der überwiegende Teil der Abbrüche in den ersten 18 bis 24 Monaten erfolgt [21]. Für den hohen Anteil an AS-Abbrüchen aufgrund einer histologischen Progression (43,8%) könnten die nicht leitliniengerechten primären Biopsien Grund sein. Dass es sich bei diesen Befunden nicht um einen tatsächlichen Progress, sondern möglicherweise um einen Irrtum der Erstbiopsie handelt, wird zunehmend diskutiert [24, 25]. Die aktualisierte S3-Leitlinie empfiehlt bei AS deshalb eine frühe konfirmatorische Rebiopsie nach 6 Monaten [21]. 7

8 Nahezu 30% aller AS-Abbrüche (n=33) erfolgten in dieser Studie auf Wunsch des Patienten (n=12) oder auf Empfehlung des Arztes (n=21) ohne Hinweis auf einen Progress. Bemerkenswert ist hier die nach unserer Kenntnis bislang einmalige Dokumentation der überwiegend ärztlichen Empfehlung zum Strategiewechsel trotz fehlender medizinischer Indikation. In den bislang publizierten klinischen Studien zu AS ist dieser Grund zum Abbruch von AS nicht belegt. Dies zeigt, dass anders als im klinischen Setting in der Versorgungsrealität AS nicht nur bei Patienten, sondern v. a. bei betreuenden Ärzten Unsicherheit auslöst. Eine Arbeit von van den Bergh [26] zeigt in diesem Zusammenhang den besonderen Einfluss des behandelnden Arztes gerade bei der Begleitung von AS-Patienten. Die Ergebnisse zur Kommunikation mit den behandelnden Urologen belegt die Bedeutung für den Patienten, in die Therapieentscheidungen einbezogen zu sein und ausreichende ärztliche Unterstützung bei der Krankheitsbewältigung zu empfangen. Die Einschätzungen sind über den hier berichteten Beobachtungszeitraum konstant und sprechen für eine stabile und enge Beziehung zwischen Patient und Arzt im Rahmen unserer Studie. Frühere Zwischenauswertungen der HAROW-Studiendaten konnten signifikante Unterschiede zu Ergebnissen anderer Studien zwischen den einzelnen Therapieoptionen [7] sowie zwischen älteren und jüngeren Patienten [27] zeigen. Weitere Analysen werden notwendig sein, um den Einfluss von strukturellen und arztbezogenen Faktoren auf die psychosoziale Versorgungsqualität zu untersuchen. Mit der HAROW-Auswertung liegen erstmalig für Deutschland Daten zu AS vor. Sie zeigen, dass diese Strategie bei den Studienärzten weitgehend akzeptiert ist, dass die Indikation im Sinne der Leitlinie korrekt gestellt wird und dass AS gut durchführbar ist. Angesichts der vielen prognostisch sehr günstigen Tumoren in dieser Gruppe (Gleason 6, ct1, niedriger PSA-Wert), die selbst bei natürlichem Verlauf kein Mortalitätsrisiko aufweisen [28], sind belastbare Aussagen zum vergleichenden Nutzen der kurativen Interventionen in dieser Risikogruppe auch aus RCT mit langer Laufzeit nicht zu erwarten. Die Auswertung von PIVOT ( prostate cancer intervention versus observation trial ), einer Registeranalyse aus Schweden [29], wie auch der systematische Review von van den Bergh et al. [30] zu verzögerter vs. sofortiger Intervention belegen, dass der Nutzen sofortiger kurativer Intervention vornehmlich bei Highrisk-Tumoren nachweisbar ist. Es sind verbesserte diagnostische Hilfsmittel zu wünschen, die das Risikopotential und damit die Behandlungsbedürftigkeit noch besser definieren. Das multiparametrische Magnetresonanztomogramm (MRT) und verschiedene PSA- Isoformen scheinen das beste Potential zu besitzen, um in größeren Studien untersucht zu werden [31]. Ob sie das Outcome und die AS-Akzeptanz verbessern, bleibt abzuwarten. Limitationen Die Nachbeobachtungszeit von 28,4 Monaten ist für einen meist langsam wachsenden Tumor wie das PCA kurz. Ergebnisse zum Endpunkt Metastasierung sind daher nur eingeschränkt aussagefähig, obwohl sie in guter Übereinstimmung mit der aktuellen Evidenz sind. Aussagen zu Patienten-Arzt-Beziehungen beziehen sich im Schnitt nur auf die ersten 3 Jahre nach Diagnose und können nicht als Langzeitdaten gelten. Alle anderen HA- ROW-Ergebnisse betreffen die Umsetzung der unterschiedlichen Therapieoptionen in der Alltagsversorgung und sind durch das kurze Follow-up nicht in ihrer Validität beeinträchtigt. Fazit für die Praxis F In der HAROW-Studie wurden erstmals prospektiv Daten erhoben, die im Rahmen einer Versorgungsforschungsstudie den Umgang mit einem lokal begrenzten Prostatakarzinom in Deutschland unter Alltagsbedingungen beschreiben. F Bei überwiegender Beachtung der durch die Leitlinien vorgegebenen Einschlusskriterien in die AS scheinen dennoch Unsicherheiten im Umgang mit dieser Strategie vorzuliegen, was sich u. a. daran zeigt, dass ein hoher Anteil der Patienten mit niedrigem Risikopotential invasiv therapiert wurde. F Insgesamt zeigten sich für alle gute Ergebnisse in Bezug auf die Krankheitsbewältigung und die ärztliche Unterstützung. Korrespondenzadresse Dr. J. Herden Klinik und Poliklinik für Urologie, Uniklinik Köln, Kerpener Straße 62, Köln jan.herden@uk-koeln.de Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. J. Herden, N. Ernstmann und D. Schnell geben an, dass kein Interessenskonflikt besteht. L. Weißbach ist Mitglied des AOK-Expertenboards Prostatakarzinom, Mitglied des Steering Committees S3-Leitlinie Prostatakarzinom, Empfänger von Forschungsgeldern der Janssen-Cilag GmbH und von Gazprom-Germania ( ). Die HAROW-Studie wurde durch die Stiftung Männergesundheit initiiert sowie durchgeführt und von Gazprom Germania finanziell unterstützt. Alle beschriebenen Untersuchungen wurden mit Zustimmung der Ethik-Komission der Bayrischen Landesärztekammer, im Einklang mit nationalem Recht sowie der Deklaration von Helsinki von 1975 (in der aktuellen Fassung) durchgeführt. Von allen beteiligten Patienten liegt eine Einverständniserklärung vor. Literatur 1. Robert-Koch-Institut (2013) Krebs in Deutschland 2009/10. RKI, Berlin 2. 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