Blut und Blutgerinnung. Teil 2

Transkript

1 Blut und Blutgerinnung Teil 2 1

2 INHALT (I) Bestandteile und Funktionen des Blutes (II) Blutgerinnung und Fibrinolyse (III) Regulation der Blutgerinnung (IV) Wechselwirkung von Gerinnung und Entzündung (V) Antikoagulation und Methoden der Blutreinigung 2

3 Inhalt Blutgruppen zelluläre und plasmatische Gerinnung Regulation der Gerinnung Fibrinolyse 3

4 Die Blutgruppen 4

5 Blutgruppen verschiedene Blutgruppensysteme am wichtigsten: AB0-System Rhesus-Faktor Karl Landsteiner 1901 beschrieb A, B, 0 Castello&Sturli 1902 AB Nobelpreis für Medizin

6 Karl Landsteiner

7 Blutgruppenantigene Glykolipide und Glykoproteine auf der Oberfläche von Erythrozyten, Leukozyten, Thrombozyten, Endothelzellen gegen die Blutgruppenantigene der jeweils anderen BG gibt es Antikörper im Blut Mischung von Blut verschiedener Blutgruppen führt zu Verklumpung: Agglutination 7

8 Agglutination Vermischung inkompatibler (unverträglicher) Blutgruppen 8

9 AB0-System 4 Hauptgruppen: A, B, AB, 0 angehängtes + oder bezeichnet den Rhesusfaktor Y Antikörper Blutgruppenantigen Erythrozyt 9

10 10

11 AB0-System 4 Blutgruppenantigene (A, B, AB und 0/H) auf Zelloberfläche Antikörper gegen Blutgruppensubstanzen werden im 1. Lj. gebildet Bildung der AK erfolgt vermutlich als Reaktion auf Darmbakterien mit ähnlichen Oberflächenstrukturen 11

12 Häufigkeit der Blutgruppen Häufigkeitsverteilung der Blutgruppen in Österreich Quelle: ÖRK 12

13 Bedeutung Bluttransfusion AK sind beim AB0-System bereits vorhanden, sofortige Reaktion bei anderen Blutgruppensystemen werden AK erst gebildet und sind daher erst bei Nachfolgetransfusionen von Bedeutung inkompatible Blutübertragung führt zur Hämolyse 13

14 Rhesusfaktor Gruppe von Proteinen auf Erythrozytenoberfläche wichtigster: Faktor D Entdeckt von Karl Landsteiner im Blut von Rhesusaffen (1930) ca.15% der Europäer sind Rhnegativ 14

15 Rhesusfaktor 15% Rh- dd homozygot 50% Rh+ Dd heterozygot 35% Rh+ DD homozygot Mutter Rh- dd Vater Rh+ DD Mutter Rh- dd Vater Rh+ dd Kind dd und somit Rh+ Kind entweder dd (Rh-) oder dd (Rh+) 15

16 Rhesus-Inkompatibilität Rh- Mutter und Rh+ Kind Morbus haemolyticus neonatorum: Geburt: Vermischung von Blut von Mutter und Kind Mutter wird sensibilisiert und bildet Antikörper gegen das Rhesus- Antigen In einer nachfolgenden Schwangerschaft können diese AK über die Placenta in den Kreislauf des Kindes übertreten und dort an Erythrozyten binden daraus resultiert eine hämolytische Anämie vorbeugende Gabe von anti-d-antikörper an die Rh- Mutter in der ersten Schwangerschaft (inaktiviert Rh+ Blutkörperchen des Kindes beim Übertritt in den Kreislauf der Mutter, verhindert Antikörperbildung bei der Mutter) 16

17 Geschichte der Bluttransfusion lat. transfundere: hinübergießen 1492 Erster bekannter Versuch einer Blutübertragung Papst Innocens VIII ( ) trinkt das Blut von drei Buben 1628 William Harvey entdeckt Blutkreislauf 1649 Bluttransfusion zwischen zwei Hennen durch Francis Potter 17

18 Bluttransfusion Schaf-Mensch (1667) 18

19 Geschichte der Bluttransfusion 1818 James Blundell Transfusionen an Frauen mit großem Blutverlust während der Geburt 4 von 12 überlebten 19

20 Am 18. Dezember 1891 hielt der Vorstand des chemischen Laboratoriums an der k. k. Krankenanstalt Rudolf-Stiftung" Dr. Ernst Freund ( ) vor der Gesellschaft der Ärzte in Wien einen Vortrag Über die Ursachen der Blutgerinnung", in welchem er ausführte: Wenn das Blut, das ja bekanntlich aus der Blutflüssigkeit (Plasma) und den Blutkörperchen besteht, die Ader verlässt, dann verliert es unter gewöhnlichen Verhältnissen den Charakter einer Flüssigkeit. Verbleibt das Blut darauf in Ruhe, dann gerinnt dasselbe zu einer gallertartigen Masse, welche sich allmälig in zwei Theile scheidet, in eine klare, gelbgefärbte Flüssigkeit, die man Blutserum nennt, und in eine feste, rothe Masse, die man Blutkuchen nennt..." Blutgruppen Blutgerinnung 20

21 1914 Luis Agote erste erfolgreiche Bluttransfusion (Buenos Aires) Antikoagulation mit Natriumcitrat Spanischer Bürgerkrieg erster großer Einsatz von Bluttransfusionen ( Konserven) 21

22 Blutgerinnung und Fibrinolyse 22

23 Begriffe Hämostase griech αιµα, Blut; στασισ, Stillstand Primäre (zelluläre) Hämostase Blutstillung Sekundäre (plasmatische) Hämostase Blutgerinnung 23

24 3-5 min 5-10 min 24

25 Koagulation Antikoagulation Fibrinolyse 25

26 Spronk et al 2003, BioEssays 25:

27 Gerinnungssystem besteht aus Zellen Thrombozyten Membranmikrovesikeln von verschiedenen Zellen Proteinen Gerinnungsfaktoren antikoagulatorische Faktoren Cofaktoren Calcium 27

28 Release of MVs and exosomes. Raposo G, and Stoorvogel W J Cell Biol 2013;200: Raposo and Stoorvogel

29 Microvesicle shedding. Muralidharan-Chari V et al. J Cell Sci 2010;123: by The Company of Biologists Ltd

30 Potential mechanisms of microvesicle-mediated intercellular communication. Meckes D G, and Raab-Traub N J. Virol. 2011;85:

31 Interaktion dieser Faktoren......führt zu Bildung von Fibrin aus Fibrinogen 31

32 Geschichte Hippokrates ( v. Chr.) Über die Natur des Menschen: tierisches Blut gerinnt beim Abkühlen Steven Blankaart ( ) Opera Medica, Theoretica, Practica et Chirurgica: Viele Krankheiten entstehen durch ein Übermaß der Säuren im Blut. Wenn sich Partikel verhaken und nicht mehr recht bewegen können, oder auch durch Abkühlung des Blutes, entstehen gefährliche Gefäßverstopfungen". 32

33 Geschichte Buchanan 1836 frisch geronnenes Blut beschleunigt die Gerinnung (Thrombin!) Hammersten 1879 Reinigung von Fibrinogen Bizzozero 1882 Beschreibung der Blutplättchen Arthus 1890 Rolle von Calcium bei der Blutgerinnung Morawitz 1904 Thrombokinase, Ca Prothrombin > Thrombin Thrombin Fibrinogen > Fibrin 33

34 Geschichte Entdeckung und Charakterisierung der weiteren Gerinnungsfaktoren und Co-Faktoren Synthese der Gerinnungsfaktoren erfolgt in der Leber Faktor II, VII, IX, und X sind Vitamin-K-abhängig und enthalten γ-carboxy-glutamat 34

35 Geschichte 1964 Beschreibung des Gerinnungsablaufs als Kaskaden- oder Wasserfallmodell Macfarlane R An enzyme cascade in the blood clotting mechanism, and its function as a biochemical amplifier. Nature 1964, 202: Davie E, Ratnoff O Waterfall sequence for intrinsic blood clotting. Science 1964, 145:

36 36

37 Phase I Primäre Hämostase Blutstillung 37

38 3-5 min 5-10 min 38

39 Blutung nach einer Verletzung sistiert nach 2-5 min - Gefäßverengung (Vasokonstriktion) - Thrombozytenadhäsion 39

40 Plättchen im Blut Adhäsion & Aktivierung Aggregation 40

41 41

42 Plättchen Keine Adhäsion auf gesundem Endothel Kontakt mit subendothelialem Gewebe: Adhäsion und Aktivierung 42

43 Plättchen Aktivierte Plättchen: Geänderte Morphologie Anheftung an das Subendothel Freisetzung von Mediatoren (z. B. Thromboxan A2, ADP, Serotonin, Ca ++) Aus den α-granula werden außerdem Gerinnungsfaktoren und Wachstumsfaktoren und freigesetzt Aggregation der Plättchen Aktivierung der plasmatischen Gerinnung und Fibrinbildung 43

44 Plättchenadhäsion: Anheftung der Plättchen an das Subendothel Interaktion der Plättchen mit der freiliegenden extrazellulären Matrix bei Verletzungen des Endothels Die extrazelluläre Matrix enthält adhäsive Makromoleküle: Laminin Fibronectin Kollagen Interaktion mit von Willebrand Faktor (vwf) 44

45 Von Willebrand-Faktor (vwf) multimeres Glykoprotein Bindungsstellen für Kollagen GPIb (von Willebrand-Rezeptor auf Plättchen) Integrin αiiβiii (GPIIb/IIIa) findet sich in Endothelzellen, in Granula der Plättchen, sowie im Plasma (10 µg/ml) unter normalen Bedingungen interagiert löslicher vwf nicht mit Rezeptoren auf Plättchen bei Endothelverletzung bindet vwf an Kollagen in der ECM > stark adhäsives Substrat 45

46 GPIb-vWF Komplex Wechselwirkung zwischen GPIb (auf der Plättchenoberfläche) und vwf (an Kollagen gebunden ) stellt den ersten Schritt der Plättchenadhäsion dar keine feste Verankerung bringt Plättchen an den Ort der Verletzung verlangsamt die Fließschwindigkeit der Plättchen am Ort der Verletzung ( Rollen der Plättchen über die Oberfläche) 46

47 Plättchenadhäsion Scherkräfte! Blut fließt mit größerer Geschwindigkeit in der Mitte der Gefäße (parabolisches Profil) Geschwindigkeit nimmt zur Gefäßwand hin ab Scherkräfte sind an der Gefäßwand und in kleinen Gefäßen am größten 47

48 Glycerophospholipide Glycerin verestert mit zwei Fettsäureresten 3. OH-Gruppe über Phosphat mit Alkoholkomponente verbunden Alkohol: Inositol, Serin, Ethanolamin oder Cholin Glycerophospholipide sind Vorstufe von Thromboxan Thromboxan ist Agonist (Verstärker) der Plättchenaggregation Führt zur Kontraktion der glatten Muskulatur, Vasokonstriktion Thromboxan ist Gegenspieler von Prostacyclin (vom Endothel gebildet) 48

49 Integrine Transmembranproteine große extrazelluläre N-terminale Domäne, Transmembrandomäne, kleine zytoplasmatische Domäne werden auf der Oberfläche nicht aktivierter Plättchen exprimiert (niedrige Affinität; OFF ) Konformationsänderung in Zustand hoher Affinität ( ON ) im Fall der Plättchenaktivierung 49

50 Integrine verschiedene Integrine: Kollagen-Rezeptor Fibronectin-Rezeptor Laminin-Rezeptor 2 wichtigste: GPIa/IIa GPIIb/IIIa 50

51 GPIa/IIa GPIIb/IIIa erster beschriebener Kollagenrezeptor Kopien/Plättchen bindet Kollagen Kopien/Plättchen bindet Fibrinogen Fibronectin vwf 51

52 GPIIb/IIIa Liganden enthalten die Sequenz Arginin-Glycin-Asparaginsäure (RGD) im OFF-Zustand stark gebogene Konformation - -> RGD-Bindungsstelle ist versteckt vgl. Klappmesser 52

53 Stufen der Thrombozytenaktivierung an einer verletzten Endotheloberfläche sowie Hemmung der Plättchenaggregation a) Acetylsalicylsäure (Hemmung der Cyclooxygenase und Thromboxanbildung) b) Clopidogrel (Hemmung der ADP-Bindung an Plättchen) c) GPIIb/IIa Antagonisten (Hemmung des Fibrinogenrezeptors) 53

54 Phase II Sekundäre Hämostase Blutgerinnung 54

55 durch Kontakt von Blut mit negativ geladenen Oberflächen werden die Faktoren XI und XII aktiviert, die die Gerinnungskaskade in Gang setzen (intrinsischer Weg) physiologisch wird die Gerinnungskaskade durch Kontakt von Blut mit tissue factor (= Gewebsthromboplastin) aktiviert (extrinsischer Weg) 55

56 Nomenklatur der Gerinnungsfaktoren Proenzyme (inaktiv) römische Ziffer X, FX Enzyme (aktiviert) römische Ziffer+a Xa, FXa 56

57 Gerinnungsfaktoren und ihre Proteinkonzentrationen 57

58 Weitere Faktoren FIII Thromboplastin, tissue factor (subendotheliales Gewebe) FIV Ca 2+ wird von vielen Faktoren zur Bindung an negativ geladene Membranphospholipide benötigt FVI = FVa 58

59 Tenase-Komplex (Ca 2+, PL) Prothrombinase-Komplex (Ca 2+, PL) 59

60 Kaskadenmodell der Gerinnung...gültig, wird aber in der jüngeren Literatur teilweise modifiziert revised model of coagulation z.b. Hoffman & Monroe 2001; A cell-based model of hemostasis Thromb. Haemost. 85:

61 Warum? Kaskadenmodell stellt den Gerinnungsablauf als eine Abfolge proteolytischer Reaktionen dar Rolle der Zellen steht sehr im Hintergrund (als Lieferant für eine Phospholipidoberfläche) Rolle der Zellen wird in der neuen Sicht stärker betont 61

62 Revised Model of Coagulation Zentrale Rolle von tissue factor Rolle der Zellen: geht über die Bereitstellung einer Phospholipid- Oberfläche hinaus -- Zelluläre Komponenten regulieren wesentlich den Ablauf der Gerinnung 62

63 Revised Model of Coagulation Dreiphasenmodell der Gerinnung: Initiation: auf Zellen, die tissue factor exprimieren Amplifikation: Verlagerung des Geschehens auf die Plättchenoberfläche, Plättchenadhäsion Plättchenaktivierung Propagation: Thrombinbildung und Fibrinpolymerisation 63

64 Tissue factor primärer physiologischer Auslösefaktor für Gerinnung integrales Membranprotein exprimiert auf extravaskulären Zellen (im Gewebe) bei Entzündung auch auf Monozyten und Endothelzellen, Abschnürung von TF-haltigen Vesikeln (Mikrovesikel) Schaden in der Gefäßwand führt zu Kontakt von Plasma mit tissuefactor exprimierenden Zellen, dadurch wird die Gerinnung aktiviert Wichtig ist auch die Verbindung von Entzündung und Gerinnung 64

65 Rolle der Phospholipid-Oberflächen bei der Gerinnung 65

66 Tenase-Komplex (Ca 2+, PL) Prothrombinase-Komplex (Ca 2+, PL) 66

67 Umwandlung von Prothrombin in Thrombin FXa, Va Grau: Phosphatidylserin auf der Membran Schwarz: Ca 2+ Prothrombin Xa, Va Thrombin Spronk et al 2003, BioEssays 25:

68 Phospholipid-Oberflächen alle wichtigen Reaktionen der Gerinnungskaskade laufen auf Phospholipid-Oberflächen ab Phosphatidylserin (PS; negativ geladen) wandert bei Plättchenaktivierung aus der inneren in die äußere Schicht der Membran (flip-flop) Ca 2+ als Brücke zwischen PS und Gerinnungsfaktoren Co-Lokalisation von Komponenten auf einer Oberfläche erleichtert enzymatische Reaktion 68

69 Bedeutung von Vitamin K Ca² + als Vermittler der Bindung zwischen Phosphatidylserin auf der Membranoberfläche und den Gerinnungsfaktoren Faktoren II, VII, IX, X enthalten γ-carboxyglutaminsäure- Reste Gla-Domänen Spronk et al 2003, BioEssays 25:

70 Bedeutung von Vitamin K Für die Bildung der Gla-Domänen (γ-carboxylierung) wird Vitamin K benötigt Vitamin K ist Co-Faktor der γ-glutamylcarboxylase Fehlen oder Hemmung von Vitamin K bewirkt fehlende Carboxylierung und damit fehlende Interaktion der Gerinnungsfaktoren mit der Membran, Gerinnungsstörungen 70

71 Vitamin K- Antagonisten: Cumarin Cumarin 71

72 Vitamin K und Antagonisten Warfarin Dicumarol 72

73 Warfarin: Rattengift Cumarinderivat schleichendes Verbluten Wirkt auf Protein S,C,FII,VII,IX,X (alle Faktoren mit Gla-Domänen) Karl Paul Link 1948 patentiert als Rattengift Wisconsin Alumni Research Foundation -arin von Cumarin 73

74 Gerinnung im Überblick zelluläre Hämostase plasmatische Hämostase 74

75 Das Endothel Im Normalzustand: gerinnungshemmende Oberfläche - Bildung von Inhibitoren der Gerinnung (Thrombomodulin, Heparansulfat) und der Plättchenaggregation (Prostacyclin, NO) - Modulation der Gefäßspannung Endotheline (Vasokonstriktion) Prostacycline, NO (Vasodilatation) - Trennung von Blut und reaktiven subendothelialen Strukturen 75

76 Pober& Sesser, Nature Rev. Immunol

77 Das Endothel...zentrale Rolle für die Hämostase! Verlust der gerinnungshemmenden Eigenschaften kann induziert werden durch z. B. - Thrombin - Entzündungsprozesse (z.b. Schädigung des Endothels) - Endotoxin & Zyktokine (Vermittlung von Entzündung) 77

78 Fibrinolyse 78

79 79

80 Letzte Schritte der Gerinnung Fibrinogen Thrombin Fibrin XIII Thrombin XIIIa kovalente Bindungen zwischen Fibrinmolekülen Stabilisierung des Gerinnsels 80

81 Fibrinbildung Fibrinogen Abspaltung von Fibrinopeptid A und B Fibrinmonomer Lösliches Fibrin Fibrinogen: 340 kda Synthese in der Leber 2-4 g/l Vernetztes Fibrin 81

82 Fibrin sorgt für Wundverschluss, ist aber keine Dauerlösung! Fibrinabbau 82

83 Fibrinolyse Umwandlung des Plasmaproteins Plasminogen in Plasmin Plasmin bindet an Fibrin und spaltet es in lösliche Abbauprodukte Dadurch zerfällt der Thrombus 83

84 Ende der Gerinnungskaskade Fibrinolyse u-pa, t-pa Plasminogenaktivatoren Fibrinodipeptid Abbau von Fibrin in lösliche Bestandteile 84

85 Fibrinolyse Regulation: PAI Plasminogenaktivator-Inhibitor PAI-1 hemmt sowohl t-pa als auch u-pa Großteil (90%) von Thrombozyten gespeichert Thrombozyten setzen bei Aktivierung PAI frei -> hemmt die Fibrinolyse, erhöht die Stabilität des Thrombus 85

86 Regulation der Blutgerinnung 86

87 Gerinnung rascher Wundverschluss, aber lokalisiert > genaue Regulation erforderlich 87

88 Gerinnungsstörungen Thrombophilien (erhöhte Thrombosebereitschaft) arterielle Thrombose venöse Thrombose disseminierte intravasale Koagulation (DIC) Hämorrhagische Diathesen (erhöhte Blutungsbereitschaft) Mangel an Gerinnungsfaktoren Vitamin K Mangel Leberinsuffizienz Gestörte Plättchenbildung Skorbut 88

89 Arterielle Thrombose Auslöser: Ruptur oder Erosion eines arteriosklerotischen Plaques Plättchen spielen wichtige Rolle Lipoprotein-induced hypothesis Joseph Leonard Goldstein (Nobelpreis 1985 für Arbeiten zum (Cholesterinstoffwechsel) 89

90 Arteriosklerose Systemische Erkrankung der Arterien Ablagerung von Blutfetten, Thromben, Bindegewebe in den Gefäßwänden Verhärtung und Verdickung der Gefäßwände Verengung, abnehmende Elastizität Häufigste Todesursache in westl. Industrienationen 90

91 Arteriosklerose Entstehung und Ursachen Response to injury hypothesis Verletzung der inneren Arterienwandschicht (z.b. durch Bluthochdruck, bakterielle Toxine, Endothelschädigung allgemein) Lipoprotein-induced hypothesis Joseph Leonard Goldstein: Aufnahme von oxidiertem LDL durch Makrophagen, Umwandlung der Makrophagen in Schaumzellen 91

92 Makrophagen nehmen oxidiertes LDL auf; Bildung von Schaumzellen; dadurch Entzündungsreaktion; Veränderung der Gefäßwand 92

93 Muskelzellen proliferieren, bilden eine Kappe über den absterbenden Schaumzellen. 93

94 Ruptur Monozyten produzieren Metalloproteinasen > Schwächung der Gefäßwand > Defekt der Endotheloberfläche > Freisetzung von tissue factor und Thrombusbildung 94

95 Folgen Ischämie (Blutleere; griech. ισχηαιµια) = Unterversorgung eines Gewebes oder Organs mit Sauerstoff Herzinfarkt Schlaganfall > anti-platelet drugs (greifen auf verschiedenen Ebenen ein, unterbinden Plättchenaktivierung und Plättchenaggregation 95

96 Venöse Thrombose entwickelt sich langsam lokaler Entzündungsherd mit Zelladhäsion > verlangsamter Blutfluss venöse Thromben enthalten weniger Plättchen, mehr Erythrozyten und Leukozyten Therapie: Heparin und VitaminK-Antagonisten 96

97 Virchow sche Trias Rudolf Virchow, Risikofaktoren für Gerinnung: WANDFAKTOR BLUTFAKTOR Veränderung an den Gefäßwänden (Endothelschäden -> Thrombozytenadhäsion) z.b. durch Entzündung, Sklerose, Unfall, Verletzungen, Hypoxie (Herz/Lungenerkrankungen) erhöhte Gerinnungsneigung z.b. Störung der Blutgerinnung/Thrombolyse; erhöhte Viskosität, etwa durch Exsikkose KREISLAUFFAKTOR langsamere Strömungsgeschwindigkeit z.b. Fehlen der Muskel-Venen-Pumpe bei Bettlägrigkeit oder Ruhigstellung durch Schienen, Herzinsuffizienz, Krampfadern, Venenklappeninsuffizienz 97

98 Therapie Initial: Heparin + Vitamin K-Antagonisten Vitamin K-Antagonisten für 3-6 Monate 98

99 Thromben Nach dem Erscheinungsbild - weißer Thrombus: plättchenreich, Peripherie der Gefäße = Abscheidungsthrombus - roter Thrombus: bei verlangsamtem Blutfluss, Gefäßverschluss, reich an Erythrozyten = Gerinnungsthrombus 99

100 Embolie = Verschleppung von partikulärem Material in den Blutstrom Thromboembolie (am häufigsten) Entstehung vorwiegend in den Venen, Wirbelbildung hinter den Venenklappen > Gerinnungsaktivierung & Thrombinbildung Mobilisierung von Thromben > Verschluss von Pulmonalarterien ( Lungenembolie ) 100

101 Disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) Diffuse Aktivierung der Gerinnung im Gefäßsystem Auslöser: z.b. Infektionen, bakterielle Toxine, Schlangengift, Bildung winziger Abscheidungsthromben > Stagnation des Blutflusses, Hypoxie, Gewebsschädigung > weitere Thrombusbildung > Verbrauch an Komponenten der Gerinnungskaskade und Plättchenmangel (Thrombozytopenie) Verbrauchskoagulopathie 101

102 Disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) Konsequenzen: erhöhte Blutungsneigung durch Verbrauch an Gerinnungsfaktoren spontane Blutungen in Haut, Schleimhäuten, Magen, Darm, Gehirn Mangeldurchblutung > Multiorganversagen 102

103 Blutungsneigungen 103

104 Hämorrhagische Diathese Ursachen: 1) Mangel an Gerinnungsfaktoren 2) Vitamin K-Mangel 3) Leberinsuffizienz erblich, Hämophilie, Bluterkrankheit mangelnde γ-carboxylierung der Gerinnungsfaktoren, daher keine Interaktion mit Ca 2+ und mit Phospholipidmembranen da Gerinnungsfaktoren in der Leber gebildet werden 4) gestörte Plättchenbildung 5) Bindegewebserkrankungen (Skorbut) 104

105 Mangel an Gerinnungsfaktoren Hämophilie, Bluterkrankheit griech. haima, Blut; philos, Freund Erbkrankheit, X-chromosomal rezessiv vererbt daher vorwiegend Männer betroffen Hämophilie A: Faktor VIII-Mangel Hämophilie B: Faktor IX-Mangel von Willebrand Disease: Mangel an funktionsfähigem vwf 105

106 Hämophilie Symptome: verlangsamte Blutgerinnung Spontanblutungen Gelenksblutungen Schnittverletzungen o.ä. führen nicht zu stärkerem Bluten als beim Gesunden, da Thrombozyten intakt sind; Verletzungen brechen aber immer wieder auf 106

107 Hämophilie Therapie: - früher Bluttransfusion - heute Ersatz des fehlenden Faktors (prophylaktisch oder bei Bedarf; intravenös) - Faktoren früher aus menschlichem Plasma gewonnen > Gefahr der Infektion mit HIV, Hepatitis C, Hepatitis B,... - heute rekombinant hergestellt 107

108 Faktor VIII-Präparate Komplikationen bei der Verabreichung: Bildung von Antikörpern gegen FVIII, dadurch Inaktivierung des zugeführten Faktors (Hemmkörperhämophilie) bei ca. 30% der Patienten Gegenmaßnahmen: > Immunadsorption Entfernung der Antikörper durch Bindung an Adsorber mit Protein A > Desensibilisierung hohe Dosen von FVIII 108

109 Von Willebrand Disease Häufigste erbliche Bluterkrankheit (0.1 1%) Klinisch manifest nur in schweren Fällen (ca. 250 Fälle in D) beschrieben von Prof. Erik von Willebrand, Helsinki 1926 Ursache: Mangel an funktionellem vwf verschiedene Typen; Mutationen in vwf beeinträchtigen - Bildung des multimeren Proteins - Stabilität/Halbwertszeit - Interaktion mit Liganden 109

110 Von Willebrand Disease Klinisches Leitsymptom: Verlängerte Schleimhautblutungen Zahnextraktion Nasenbluten Oberflächliche Hämatome Tonsillektomie Magen-/Darmblutungen Blutungen nach Geburten 110

111 Von Willebrand-Faktor multimeres Glykoprotein, 2050 Aminosäuren Bindungsstellen für Kollagen GPIb GPIIb/IIIa findet sich in Endothelzellen, in α-granula der Plättchen, sowie im Plasma (10 µg/ml) unter normalen Bedingungen interagiert löslicher vwf nicht mit Rezeptoren auf Plättchen Bei Endothelverletzung bindet vwf an Kollagen in der ECM >stark adhäsives Substrat 111

112 Domänenstruktur von vwf Bindungsstellen für FVIII Kollagen Heparin GPIb GP IIb/IIIa 112

113 vermittelt Adhäsion der Thrombozyten an das Subendothel 113

114 Träger für Faktor VIII (protektive Rolle) 114

115 Von Willebrand-Faktor Zwei Funktionen: 1) Vermittlung der Plättchenadhäsion bei Endothelverletzungen vwf bindet an Kollagen in der extrazellulären Matrix, dadurch bildet sich eine stark adhäsive Oberfläche, Plättchen heften sich an 2) Bindung und Stabilisierung von Faktor VIII 115

116 Hämorrhagische Diathese Ursachen: 1) Mangel an Gerinnungsfaktoren 2) Vitamin K-Mangel 3) Leberinsuffizienz erblich, Hämophilie, Bluterkrankheit 4) gestörte Thrombopoese mangelnde γ-carboxylierung der Gerinnungsfaktoren, daher keine Interaktion mit Ca 2+ und mit Phospholipidmembranen da Gerinnungsfaktoren in der Leber gebildet werden 5) Bindegewebserkrankungen (Skorbut) 116

117 Vitamin K-Mangel γ-carboxylierung von Gerinnungsfaktoren Cumarin Vitamin K = Phyllochinon, 1935 aus Blättern der Luzerne isoliert von Henrik Dam (Nobelpreis Medizin 1943 mit Edward Adelbert Doisy); K steht für Koagulation 117

118 Gla-Domänen 118

119 Blutungsneigung - Ursachen: 1) Mangel an Gerinnungsfaktoren 2) Vitamin K-Mangel 3) Leberinsuffizienz erblich, Hämophilie, Bluterkrankheit 4) gestörte Thrombopoese mangelnde γ-carboxylierung der Gerinnungsfaktoren, daher keine Interaktion mit Ca 2+ und mit Phospholipidmembranen da Gerinnungsfaktoren in der Leber gebildet werden 5) Bindegewebserkrankungen (Skorbut) 119

120 Skorbut Vitamin C-Mangel (< 20 mg/tag) > mangelnde Kollagen-Biosynthese, Brüchigkeit der Blutgefäße untersucht von James Lind 1747 > Zitronensaft als Gegenmittel (Zitrone: 53 mg Vitamin C/100g; Paprika 120 mg/100g; Hagebutte: 1250 mg/100g!) Tagesbedarf ca. 100 mg, Einzeldosen bis 5000 mg werden gut toleriert Ausscheidung über die Niere; bei langfristig hohen Dosen Risiko der Bildung von Nierensteinen (Oxalat) 120

121 Skorbut Kollagen: Strukturprotein des Bindegebes und der extrazellulären Matrix Typ I fibrillär: Tripelhelix Aminosäuresequenz: G-x-y x: oft Prolin y: oft 4-Hydroxyprolin 121

122 Hydroxylierung von Prolin 122

123 Vitamin C Ascorbinsäure Vitamin C: Kofaktor der Hydroxylierung von Prolin Reduktionsmittel > hält Prolin- Hydroxylase in der aktiven Form (Metalloprotein, Fe 2+ wird stabilisiert) 123

124 Vasco da Gama, Seeweg nach Indien ( ) 100/160 Besatzungsmitgliedern sterben an Skorbut 124