Standardbildgebung bei Prostatakarzinom?

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1 1 68 Ga-PSMA PET auf dem Weg zur neuen Standardbildgebung bei Prostatakarzinom? Will 68 Ga-PSMA PET become the New Imaging Standard for Prostate Cancer? Autoren C. Düwel 1, M. Eiber 2, T. Maurer 1 Institute 1 Urologische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, München 2 Nuklearmedizinische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, München Schlüsselwörter PSMA Prostatakarzinom PET Staging Rezidiv Key words PSMA prostate cancer PET staging recurrence Zusammenfassung Dieser Artikel beschreibt den aktuellen Stand der Bildgebung mit 68 Ga-PSMA PET beim Prostatakarzinom. Sowohl bei der lokalen Tumordetektion als auch beim Primär- und Rezidivstaging können hervorragende Spezifitäten bei gleichzeitig höherer Sensitivität im Vergleich zu den bisherigen, konventionellen Bildgebungen erzielt werden. Somit wird die 68 Ga-PSMA PET voraussichtlich in Zukunft eine noch größere Rolle in der Diagnostik des Prostatakarzinoms einnehmen und weitere Verbreitung erfahren. Abstract This article describes the current knowledge in prostate cancer imaging with 68 Ga-PSMA PET, which achieves excellent specificities and higher sensitivities compared with standard imaging for local tumour detection as well as primary and recurrence staging. Therefore, 68 Ga-PSMA PET will probably play an increasing role for the diagnostic investigation of prostate cancer and will be more widely used in the future. Bibliografie DOI /s Akt Urol 2016; 47: 1 5 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York ISSN Korrespondenzadresse PD Dr. Tobias Maurer, FEBU Urologische Klinik und Poliklinik Klinikum rechts der Isar Technische Universität München Ismaninger Straße München Tel.: Fax: tobias.maurer@tum.de Einleitung Geschätzte Männer erkranken weltweit jährlich an einem Prostatakarzinom versterben pro Jahr daran. Somit ist das Prostatakarzinom die häufigste Krebserkrankung bei Männern in der westlichen Welt, wobei das Risiko mit steigendem Lebensalter zunimmt [1, 2]. In Zukunft ist aufgrund der steigenden Lebenserwartung sowie einer verbesserten Diagnostik mit einem weiteren Anstieg der Inzidenz des Prostatakarzinoms zu rechnen. Ein genaues Staging bei Diagnosestellung sowie im Krankheitsverlauf ist für diese große Anzahl von Patienten von hoher Priorität, damit richtige Therapieentscheidungen getroffen werden können. Die S3-AWMF-Leitlinie empfiehlt dabei aktuell (noch) für das Prostatakarzinom sowohl im Primärstaging als auch in der Rezidivdiagnostik bei niedrigem PSA keine PET-Diagnostik. Sie soll sogar explizit in der Primärdiagnostik sowie im Primärstaging nicht zum Einsatz kommen (Empfehlungsgrad A), wobei diese Empfehlungen aus dem Jahre 2014 stammen [3]. In früheren Studien wurde die PET/CT mit cholinbasierten Tracern oder 18 F-FDG untersucht, die keinen wesentlichen diagnostischen Zuge- winn erbrachten [4, 5]. Durch die Entwicklung neuer Tracer in der PET-Diagnostik rücken nun erneut bildgebende Verfahren im Primärstaging sowie im Rezidivstaging des Prostatakarzinoms in den Fokus. Besonders vielversprechend erscheinen hier Liganden des prostataspezifischen Membranantigens (PSMA) [6 8]. Für die PET- Diagnostik wurden gegen dieses Oberflächenantigen 2012 am Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg ein niedermolekularer mit 68 Gallium markierter Inhibitor entwickelt ( 68 Ga-PSMA: 68 Gallium-markierter Ligand des prostataspezifischen Membranantigens; Glu- NH-CO-NH-Lys-(Ahx)-[(68)Ga(HBED-CC)]) [9]. Diese Liganden binden direkt an das aktive Zentrum der extrazellulären Domäne des PSMA ein Protein, das bei ca. 90 % der Patienten auf den Prostatakarzinomzellen als Oberflächenantigen deutlich vermehrt nachweisbar ist, während es sonst im Körper kaum oder nur schwach exprimiert wird [10, 11]. Im Vergleich mit PET-Tracern wie 18 F-FDG und Cholinderivaten liegt der Vorteil dieser PSMA-basierten Diagnostik insbesondere darin, dass eine stoffwechselunabhängige Bildgebung ermöglicht wird, sodass entzündli-

2 2 AktUro/ / /MPS AktUro/ / /MPS che bzw. regenerative Veränderungen keinen oder nur wenig Einfluss auf die Darstellung nehmen [12 14]. Detektion Ein Prostatakarzinom wird derzeit meist durch eine sonografiegesteuerte Biopsie der Prostata diagnostiziert. Bei Patienten mit negativer Biopsie und weiterhin bestehendem Verdacht auf ein Prostatakarzinom wird sowohl in den S3-Leitilinien als auch in den Leitlinien der European Association of Urology (EAU) die Durchführung einer MRT empfohlen [3, 15]. Gerade durch Hinzunahme von diffusionsgewichteten bzw. kontrastmitteldynamischen Sequenzen im Sinne einer multiparametrischen MRT können verdächtige Läsionen bei einer erneuten Biopsie gezielt biopsiert werden, was die histologische Sicherung eines Prostatakarzinoms erleichtern kann [16]. Trotzdem können bei einigen Patienten Karzinomareale nicht sicher dargestellt werden. Bei diesen Patienten wären zusätzliche molekulare Informationen mithilfe eines Prostatakarzinom-spezifischen Tracers im Rahmen einer PET Untersuchung wünschenswert. Dies ist im Sinne einer Hybridbildgebung möglich, die simultan oder sequentiell sowohl eine multiparametrische MRT (mpmrt) als auch eine 68 Ga-PSMA-PET aufzeichnet [10, 17, 18]. Der hoher Kontrast zwischen Läsionen mit erhöhter PSMA-Expression und physiologischer Hintergrundaktivität bei der 68 Ga-PSMA-PET in Kombination mit den Informationen der mpmrt könnte es in ausgewählten Fällen nun auch ermöglichen, die histologische Sicherung eines Prostatakarzinoms durch gezielte Biopsie auf Grundlage der 68 Ga-PSMA-PET/MRT-zu erreichen, wie erste Erfahrungen zeigen [19]. Primärstaging Zum Ausschluss einer Metastasierung und damit besseren Einschätzung der Erkrankung und Therapieplanung sollte bei Patienten mit neu diagnostiziertem Prostatakarzinom und erhöhtem Risikoprofil vor Einleitung einer definitiven Therapie eine bildgebende Diagnostik erfolgen. In den Leitlinien wird zu diesem Zwecke die Durchführung einer Beckenschnittbildgebung (CT oder MRT Becken) in Kombination mit einer Skelettszintigrafie empfohlen [3]. Dieses Ausgangsstaging nimmt eine wichtige Rolle ein, da die Befunde die Grundlage für die Therapie des Patienten bilden (z. B. radikale Prostatektomie mit Festlegung des Ausmaßes der Lymphadenektomie oder Radiotherapie mit Definition des Strahlenfeldes als kurative Maßnahmen bei lokal begrenztem Tumor vs. palliative Systemtherapie bei metastasierter Erkrankung). Hier ist eine möglichst exakte Information über das Ausmaß des Prostatakrazinoms und ggf. der metastatischen Absiedlungen von weitreichender Bedeutung. Um die Wertigkeit der 68 Ga-PSMA PET bei der lokalen Primärdiagnostik des Prostatakarzinoms einzuschätzen, untersuchte unsere Arbeitsgruppe 53 Patienten mit gesichertem Prostatakarzinom vom mittleren bis hohen Risikoprofil, die eine kombinierte 68 Ga-PSMA PET/mpMRT Untersuchung erhalten hatten [10]. Die Bildgebungen wurden unabhängig voneinander unter Benutzung der PI-RADS 1.0 Kriterien bzw. einer 5-Punkte Lickert Skala ausgewertet (alleinige mpmrt vs. alleinige PET vs. Kombination mpmrt/pet). Die Auswertung und Korrelation der Bildgebungen sowie der histologischen Begutachtung erfolgte auf Sextantenebene (rechts links; apikal median basal). Um die diagnostische Effizienz der einzelnen Bildgebungen hinsichtlich der Detektion eines Prostatakarzinoms zu vergleichen, wurden ROC-Analysen durchgeführt. Zusätzlich wurde die Anreicherung des PSMA-Liganden mittels Standard-uptake-values (SUVs) der jeweiligen Sextanten bestimmt und die SUV-Ratio von Sextanten mit Prostatakarzinomgewebe gegenüber Sextanten mit gutartigem Gewebe ermittelt. Auf Sextantenebene wiesen 202 (63.5 %) der insgesamt 318 Sextanten ein Prostatakarzinom nach histologischer Begutachtung auf. PET, mpmrt bzw. PET/mpMRT detektierten ein Prostatakarzinom in 92 % (49/53), 66 % (35/53) bzw. 98 % (52/53) der Patienten. Die kombinierte PET/mpMRT zeigte sich dabei für die Detektion eines Prostatakarzinoms als statistisch signifikant überlegen gegenüber der alleinigen mpm- RT (AUC 0,88; p < 0,001) und der PET-Bildgebung (AUC 0,83; p = 0,002). Die alleinige PET war ebenfalls der alleinigen mpmrt statistisch überlegen (AUC 0,73; p = 0,003). Die PET wies dabei einen hohen Kontrast zwischen tumortragenden Sextanten und Sextanten mit gutartigem Gewebe auf (SUV-Ratio: 4,48; 0,89 15,5) ( Abb. 1). Zudem evaluierten wir die Aussagekraft einer präoperativen 68 Ga-PSMA PET hinsichtlich einer lymphogenen Metastasierung bei 130 Patienten mit erhöhtem Risikoprofil vor radikaler Prostatektomie mit ausgedehnter pelviner Lymphadenektomie [11]. Bei allen Patienten erfolgte eine jeweils verblindete histologische Aufarbeitung der Operationspräparate sowie Beurteilung der Bildgebung getrennt für die 68 Ga-PSMA PET bzw. die Schnittbildgebung. Die Ergebnisse der bildgebenden Verfahren wurden auf Patienten- und Feld-Ebene statistisch mit der postoperativen Histologie verglichen. Bei 11 von 130 Patienten wies der Primärtumor keine oder eine nur schwache PSMA-Expression auf. Nach Ausschluss dieser Patienten fand sich bei 36 von 119 (30,2 %) Patienten sowie in 108 von 678 (15,9 %) resezierten Lymphknotenfeldern eine lymphogene Metastasierung. Auf Patientenebene zeigten sich eine Sensitivität von 75,0 %, eine Spezifität von 98.8 % und eine diagnostische Genauigkeit von 91,6 % für die 68 Ga-PSMA PET. Für die konventionelle Schnittbildgebung errechneten sich wesentlich niedrigere Werte hier zeigten sich eine Sensitivität von 41,7 %, eine Spezifität von 85,5 % und eine diagnostische Genauigkeit von 72,3 %. Auf Lymphknotenfeldebene zeigten sich ebenfalls deutlich höhere Werte für die 68 Ga- PSMA PET gegenüber der konventionellen Schnittbildgebung: die Sensitivität betrug hier 76,2 vs. 28,3 %, die Spezifität betrug 99,1 vs. 97,1 % und die für die diagnostische Genauigkeit ergab sich 95,7 vs. 87,3 %. Die Gruppe um Budäus et al. konnte ebenfalls die hohe Spezifität der 68 Ga-PSMA PET/CT im Primärstaging bestätigen [20]. Hier wurden retrospektiv bei 30 Patienten mit histologisch gesichertem Prostatakarzinom vom hohen Risikoprofil das präoperative Lymphknoten-Staging mittels 68 Ga-PSMA PET/CT mit der Histologie nach radikaler Prostatektomie verglichen. Es zeigten sich insgesamt Werte für Sensitivität, Spezifität, positiven prädiktiven Wert und negativen prädiktiven Wert von 33,3, 100, 100 und 69,2 % [20]. Darüber hinaus zeigte die Arbeit, dass auch durch die 68 Ga-PSMA PET/CT kleine metastatische Absiedelungen bzw. Mikrometastasen übersehen werden. Auch bei der Detektion von ossären Metastasen scheint die 68 Ga-PSMA PET der konventionellen Szintigrafie überlegen. Dies konnte kürzlich unsere Arbeitsgruppe in einer retrospektiven Studie mit 126 Patienten zeigen, die sowohl eine Knochenszintigrafie als auch eine 68 Ga-PSMA PET erhalten hatten [21]. Im Vergleich der Bildgebungen konnten auf Patientenebene Sensitivitäten und Spezifitäten (abhängig von der Zuord-

3 3 a b c d e f Abb. 1 Zeigt die PET/MR eines 65-jährigen Patienten mit erhöhtem PSA-Wert (12.5 ng/ml), bei dem bereits wiederholt negative Biopsien erfolgt sind. Im MRT findet sich ein auffälliger Befund in der T2-gewichteten Sequenz a, der diffusionsgewichteten Sequenz b [b-bild] und c [ADC-map] sowie der Kontrastmitteldynamik d auf der rechten Seite (durchgezogene Pfeile). Passend dazu findet sich in der PSMA-Liganden PET in diesem Bereich eine erhöhte PSMA-Speicherung. Zusätzlich zeigt die PSMA-PET jedoch auch einen kleinen Herd auf der linken Seite (gestrichelter Pfeil), welcher im MRT okkult war. In beiden Arealen konnte bioptisch ein Prostatakarzinom (Gleason-Score = 7a) gesichert werden. nung der nicht-eindeutigen Läsionen zu positiven oder negativen Befunden) von und % für die PET, und % und % (p < 0.001) für die Szintigrafie gemessen werden. Diese Ergebnisse unterstreichen den Stellenwert der 68 Ga-PSMA PET im Vergleich zu den bisher als Standard geltenden bildgebenden Verfahren beim Prostatakarzinom. In Zukunft kann gegebenenfalls die 68 Ga-PSMA PET/CT bzw. PET/MRT im Sinne einer One-stop-Shop-Untersuchung eine zusätzliche Knochenszintigrafie zum Primärstaging überflüssig machen und somit das Staging vereinfachen. Rezidivstaging Im Falle eines biochemischen Rezidives ist die genaue Lokalisation der Prostatakrebsläsionen von großer Bedeutung für die Planung der weiteren Therapie. Hier kann bei einem lokal begrenzten Rezidiv mit niedrigem PSA-Wert eine Salvage-Therapie in kurativer Intention in Erwägung gezogen werden, wohingegen bei größerer Metastasenlast eine palliative Systemtherapie Mittel der Wahl ist. Im Falle eines Lokalrezidivs nach radikaler Prostatektomie ist so bspw. eine Salvage-Strahlentherapie bei PSA-Werten < 0,5ng/ml am effektivsten und sollte hier so früh als möglich begonnen werden [15, 22]. Eine konventionelle Knochenszintigrafie oder eine konventionelle Schnittbildgebung können jedoch im Rezidivfall nach kurativer Therapie und niedrigen PSA-Werten nur eingeschränkt metastatische Prostatakarzinomläsionen zeigen [23], weswegen die meisten Leitlinien eine Bildgebung in diesen Fällen erst bei Patienten empfehlen, die symptomatisch sind oder deren PSA-Wert 2 bzw. 10 ng/ml übersteigt [3, 15]. Im Jahr 2015 wurden 2 Studien mit größeren Patientenkollektiven veröffentlicht, die die Detektionsraten der 68 Ga-PSMA PET im Rezidivfall bei niedrigen PSA-Werten evaluieren ( Abb. 2). Afshar-Oromieh et al. analysierten 319 Patienten, von denen 226 eine radikale Prostatektomie erhalten hatten [24]. Bei ca. 83 % der Patienten wurde mindestens eine typische, verdächtige Läsion gefunden, wobei die Detektionsraten 50 % für PSA-Werte < 0,5 ng/ml und 58 % für PSA-Werte von 0,5 1,0 ng/ml betrugen. Die Daten aus unserer Arbeitsgruppe bestätigen diese Ergebnisse. Hier wurde eine konsekutive Kohorte von 248 Patienten mit biochemischem Rezidiv nach radikaler Prostatektomie (mittlerer PSA-Wert: 1,99 ng/ml) mittels 68 Ga-PSMA PET untersucht [25]. Insgesamt konnten bei 89,5 % der Patienten suspekte Läsionen detektiert werden. Die Detektionsraten lagen bei 57,9 % für PSA- Werte von 0,2 < 0,5 ng/ml, bei 72,7 % für Werte von 0,5 < 1,0 ng/ml, bei 93,0 % für Werte von 1,0 < 2,0 ng/ml und bei 96,8 % für Werte von > 2,0 ng/ml. Somit konnte bestätigt werden, dass bei einer 68 Ga-PSMA PET Untersuchung deutlich höhere Detektionsraten im Rezidivfall bei niedrigen PSA-Werten erzielt werden können, als bspw. bei einer 11 C-Cholin-PET/CT. Bei dieser betragen die Detektionsraten lediglich 36 % für PSA-Werte < 1 ng/ml und 43 % für PSA-Werte von 1 2 ng/ml wie bspw. Krause et al. zeigen konnten [26]. Die hohe Spezifität für das Lymphknotenstaging ermöglichte kürzlich zudem die Entwicklung von PSMA-Liganden, die für die intraoperative molekulare Detektion von kleinen bzw. atypisch gelegenen Lymphknotenmetastasen verwendet werden können [27]. In einer ersten Serie von 22 konsekutiven Patienten mit oligometastasiertem Prostatakarzinomrezidiv (PSA median

4 4 AktUro/ / /MPS AktUro/ / /MPS a b c Abb. 2 Zeigt einen 64-jährigen Patienten mit PSA-Rezidiv (0,71 ng/ml) ca. 18 Monate nach radikaler Prostatektomie (pt3b pn0 R0 Gleason-Score 7) mit einem morphologisch unauffälligen Lymphknoten rechts iliakal intern mit jedoch deutlich erhöhter PSMA-Liganden Speicherung, was als hochsuspekt auf eine Lymphknotenmetastase gewertet wurde. 1,38ng/ml; ng/ml), die sich mittels 111 In-markiertem PSMA-Liganden einer PSMA-radioguided surgery (PSMA-RGS) unterzogen hatten, konnten bei 21/22 Patienten die in der präoperativen 68 Ga-PSMA PET beschriebenen teils sehr kleinen Läsionen intraoperativ identifiziert werden [28]. Ein PSA-Abfall > 50 % bzw. > 90 % wurde bei 16/21 bzw. 10/21 Patienten beobachtet. Bei 11/21 Patienten wurde ein PSA-Nadir < 0,2ng/ml erreicht. 9/21 Patienten erhielten eine weitere Prostatakarzinom-spezifische Therapie nach median 4 Monaten (3 13 Monate), die verbleibenden 12 Patienten erhielten keine weitere Therapie im Rahmen von medianen 10 Monaten (7 17 Monate) nach PSMA-RGS. Da für den 111 In-markierten PSMA-Liganden neben einer nur eingeschränkten Verfügbarkeit und beträchtliche Kosten zudem eine relativ hohe Strahlenbelastung anfallen, wurde aktuell ein neuartiger, 99m Tc-markierter PSMA-Ligand entwickelt, der eine vereinfachte Kit-basierte Produktion mit dem weithin verfügbaren und billigen Radionuklid 99m Tc erlaubt. Ähnlich wie mit 111 In-markiertem PSMA-Liganden wird das Auffinden und die komplette Resektion selbst kleiner metastatischer Läsionen durch den Einsatz von 99m Tc-gelabeltem PS- MA-Liganden während der PSMA-RGS erleichtert, wie erste Ergebnisse zeigen. Metastasiertes Prostatakarzinom Auch im bereits fortgeschrittenen, metastasierten Stadium des Prostatakarzinoms spielt eine verlässliche Bildgebung eine große Rolle. So ist es bspw. hilfreich, das Ansprechen einer Therapie durch regelmäßige Verlaufskontrollen nicht nur des PSA-Wertes, sondern auch bildgebend zu evaluieren. Die Datenlage bezüglich der 68 Ga-PSMA PET ist hier zum aktuellen Zeitpunkt noch sehr limitiert, wenngleich erste Ergebnisse hier durchaus ermutigend sind. Die Tatsache, dass PSMA auf den Oberflächen der allermeisten Prostatakarzinome überexprimiert ist, kann man sich auch zu therapeutischen Zwecken zu Nutzen machen, insbesondere, da die PSMA-Expression bei metastasierten, kastrationsresistenten Patienten noch stärker erhöht zu sein scheint [29]. So kann bei diesen Patienten im Sinne eines individuellen Heilversuchs nach bereits erfolgten Standradtherapien eine Radioimmuntherapie mit dem Radioliganden 177 Lu-PSMA durchgeführt werden [30]. Hier wird der β-strahler 177 Lutetium an das PSMA gekoppelt und kann so lokal am Tumorgewebe wirken. Erste vielversprechende Ergebnisse zeigen, dass die noch experimentelle Behandlungsmethode sicher und nebenwirkungsarm ist [31 36]. Unsere Gruppe konnte kürzlich anhand von 24 Patienten zeigen, dass bei 56 % ein signifikanter PSA-Abfall eintrat, bei 63 % eine stable disease erreicht werden konnte und sich bei 74 % der ECOG-Status bzw. bei 58 % der Patienten die Knochenschmerzen verbesserten [34]. Dies unterstreicht nicht nur die bildgebnerischen, sondern auch die therapeutischen Möglichkeiten, die sich für Patienten mit Prostatakarzinom durch verstärkte und verschiedene Nutzung von PSMA ergeben. Interessenkonflikt: Nein Literatur 1 Torre LA, Bray F, Siegel RL et al. Global Cancer Statistics, Ca a Cancer Journal for Clinicians 2015; 65: Haberland J, Bertz J, Wolf U et al. German cancer statistics BMC Cancer 2010; 10: 10 3 Interdisziplinäre Leitlinie der Qualität S3 zur Früherkennung. 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