Zoltan Nyul Universität Pécs

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1 Zoltan Nyul Universität Pécs

2 Antibakterielle Drogen: Auf Prokarioten selektiv toxisch auswirkende Medikamente Praktisch fast jeder Arzt verwendet Antibiotikum Die Folge der falschen Wahl wird nicht sofort offenbar Meiste Infektionen heilen selbst 2/31

3 Eskalationstherapie Gezielte Therapie - Mehr Evidenzien - Mehr resistente Bakterien (trotz Reserveantibiotika) Resistenzentwicklung Antibiotikumsforschung Deeskalationstherapie Immunkompromittierte Patienten Postantibiotischer Zeitalter

4 Coates AR, Halls G, Hu Y. Br J Pharmacol. 2011;163(1):

5 Clin Infect Dis 2008; 46:

6 Eine antibiotische Behandlung ist nur in einer sehr wahrscheinlicher (empirische Therapie) oder mikrobiologisch bereits bewiesener bakteriellen Infektion (gezielte Therapie) gerechtfertigt (Verminderung der diagnostischen Anspruchslosigkeit) Dosis: Optimale Wirkskraft, minimale Resistenzinduktion hit and run

7 Ein adäquates Antibiotikum: ist wirksam gegenüber dem Erreger Intrinsiche Resistenz Erworbene Resistenz erreicht eine erforderlich hohe Konzentration am Ort der Infektion Pharmakokinetik Penetration

8 Gezielte Therapie Der Erreger ist mikrobiologisch nachgewiesen Empirische Therapie Nach dem klinischen Bild eine bakterielle Infektion ist sehr wahrscheinlich, das Erreger ist (noch) nicht bekannt. Antibiotische Profilaxe Keine Infektion, aber das Risiko für eine Infektion ist sehr hoch PreemptiveTherapie, sekundäre Profilaxe Zeichen der Anwesenheit des Erregers, aber keine klinische Symptome

9 Im Erreger denken Empirische Therapie: Klinisches Bild Gezielte Therapie Adäquate mikrobiologische Untersuchungen Allgemeine und lokale Resistenzeigenschaften

10 Die mikrobiologische Probenentnahme muss immer der antibiotischen Therapie in schwerer oder ungewöhnlicher Infektion, bei bekannter Immundefizienz vorangehen (Ausn: Meningokokken Inf, Asplenie) Probenentnahme ist nur von relevantem Ort informativ Resistenzbestimmung (MHK, MBK in schwerer Infektion) 10/3 1

11 Bakterizid oder Bakteriostatisch Wirksspektrum Host faktoren Penetration in das Gewebe, Konzentration an dem Ort der Infektion Nebenwirkungen Kosten

12 Bakterizid: Beta-laktame, Aminoglykoside, Chinolone, Glykopeptide, Makrolid Abschwächung der Immunität, Immundefizienzie Schwere, lebensbedrohende Infektionen Tiefsitzende, schwer erreichbare Infektione (z.b. Abszess, Endokarditis) Bakteriostatisch: Tetrazyklin, sulfonamide, makrolid (in kleiner Dosis) Bakterizides Antibiotikum wird in Kombination bakteriostatisch (Penizillin+Chlorocid) Bakteriostatisches Antibiotikum darf nicht bei Patienten mit Immundefizienz anwenden!

13 Gr+ Gr- Anaer IzP Rick Sp Spektrum Betalaktame Penicillin G Eng Penicillinase resistens Oxacillin Eng Penizillin Carboxypenicillin Ticarcillin Breit Aminopenicillin Ampicillin Breit Ureidopenicillin Piperacillin Sehr breit I.Gen Cefaclor Eng Cephalosporin II.Gen Cefuroxim Breit III.Gen Ceftriaxon Breit IV.Gen Cefepim Breit Carbapenem Meropenem Sehr breit Aminoglykosid Gentamycin Breit I.Gen Nalidix Eng Kinolon II.Gen Ciprofloxacin Breit III.Gen Levofloxacin Sehr breit IV.Gen Moxifloxacin Sehr breit Glykopeptide Vancomycin Eng Makrolid Erythromycin Anza-Makrolid Rifampicinek Eng Ketolid Telithromycin Breit Linkozamid Clindamycin Eng Oxazolidinon Linezolid Eng Tetracykline Doxycyclin Sehr breit Chloramphenicol Chlorocid Sehr breit Imidazol Metronidazol Eng Sulfonamide SMX/TMP IzP: Intrazellulare Pathogene. Rick: Rickettsien. Sp: Spirocheten

14 Alter Grundkrankheiten (Diabetes, Kronische Organkrankhaiten, Immunschwäche, Nieren-, Leberfunktion) Interventionen (Operation, Intravasale oder Blasenkatheter, Implantationen, Shunt usw.) Ort der Infektion ( community aquired Nosokomiale Infektion) Schwangerschaft Allergie

15 Die Antibiotika unterschiedlich gelangen in Makrophagen, Liquor, Lungengewebe, Galle u.s.w. Die Penetration wird manchmal von der klinische Situation beeinflusst Z.B: ib Meningitis die durch die Blut-Gehirn Schranke sonst schlecht penetrierende Anitibiotika erreichen ein therapisches Niveau im Liquor

16 Verzögerung der Entwicklung der Resistenz Tuberkulose, HIV Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus Synergene Wirkung Enterokokken Pseudomonas aeruginosa Streptococcus viridans Beta-Laktam + Aminoglykosid Verbreitung des Wirksspektrums Polymikrobielle Infektion (z.b.: Peritonitis) Schwere Infektion mit unbekannten Erregern

17 Pharmakokinetik: Absorption, Verteilung, Elimination des Antibiotikums im Organismus Parametern: C max, t 1/2, AUC, AUC 24 Pharmakodynamie: Wirkung des AB auf dem Erreger Parametern: MIC (minimale Hemmungskonzentrazion), postantibiotische Effekt usw. Pk/Pd Parametern: t>mic, AUC/MIC, AUC 24 /MIC

18 T>MIC: β laktame, Makrolid, Clindamycin, Linezolid, Glykopeptide Cmax: Aminoglykoside AUC24/MIC: Fluorokinolone Antibiotische serum Koncentration (log) C max Zeit über MIC AUC 24 Halbwertzeit AUC/MIC Cmax/MIC T >MIC C min MIC Zeit (h)

19 Effektive primäre Therapie, mit entsprechendem Wirksspektrum und Dosis. Nach dem Erhalt des mikrobiellen Ergebnisses soll die Behandlung angepasst mit engem Wirksspektrum, möglicherweise in Monotherapie fortgesetzt werden (Deeskalationstherapie) 5-10 Tage Behandlungsdauer ist in meisten Fälle ausreichend (ausgenommen z.b. Endokarditis, Osteomyelitis) Es gibt keinen Mindestdauer

20 Nicht bakterielle Infektion (Viren, Pilze) Die Infektion kann nicht trotz dem richtigen Antibiotikum kontrolliert werden Falsches Wirksspektrum Das Antibiotikum kann nicht eine richtige Dosis erreichen (ZNS, Osteomyelitis, Endocarditis, Abszess, Katheter) Der Erreger wird resistent (Staphylokokken, Pseudomonas) während der Behandlung

21 Monatschr Kinderheilkd 2014; 162:

22 Intrinsische Resistenz Bei alle Bakterien einer Gattung oder Spezies vorliegen (z.b. Aminoglyk.Res von Streptokokken, Zephalosp.Res der Enterokokken, kommensale Bakterien, Pseudomonas usw.) Diese Bakterien werden häufig unter eine Breitspektrumantibiotikatherapie selektiert Erworbene Resistenz Mutationen, Übertragung von Resistenzdeterminanten anderer Bakterien Monatschr Kinderheilkd 2014; 162:

23 Der Einsatz von Antibiotika selektiert die bereits Resistenz aufwiesene Bakteria (intrinsiche Resistenz) Die spontane Mutation ist relativ selten Häufiger wird die Resistenz durch DNA (Plasmide, Transposons) oder durch Bakteriophagen übertragen

24 1. Enzimatische Hemmung β-laktamase (BL) Gr+: Wichtigste BL produzierende ist St.aureus. Die BL von Enterokokken stammt aus St. Aureus. Gr- Bakterien: verfügen auf Plasmid kodierte BL in einem viel breiteren Spektrum, als G+ Bakterien. Anaerob Bakterien: produzieren Penizillinase generell Aminoglykoside modifizierende Enzime Chloramphenicol Acetyltransferase 2. Verminderte auβere Membranpermeabilität Durch die Porine den Gr neg. Bakterien normalerweise nur Antibiotika mit kleiner Molekülengrössen, positiver Ladung (z.b. AG, Imipenem) können hindurchgelangen. Eine Mutation kann aber diese Eigenschaftenauch ändern.

25 3. Antibiotikum Efflux (auspumpen) Tetrazyklin, Makrolid, Beta-Laktame Dieses Mechanismus verbreitet sich zwischen St. aureus, -epidermidis, St. Pneumoniae 4. Veränderung des Zielpunktes Ribosome (AG, Linkosamid, Makrolid) Gram positiven Zellwandprekursor (Glykopeptiden) Enterokokken Enzym (Beta-Laktame) Das Ziel den Beta-Laktame ist das PBP Enzym, das den Peptidoglykanwand synthetisiert. Bei Pneumokokkus, St aureus (MRSA), H.influenzae, Neisseriae PBP kann modifiziert werden.

26 β-laktam AG Makrolid Linkosamid Glykopeptid Kinolon Enzimatische Hemmung (Gr-) Verminderte Permeabilitat + (Gr-) + (Gr-) ++ (Gr-) + (Gr-) ++ (Gr-) + (Gr-) Efflux Zielpunktmutation Überproduktion des Zielpunktes

27 ESKAPE und weitere Problemkeime ESKAPE Enterococcus faecium Vancomycinresistent Für die Pädiatrie relevante Erreger Staphylococcus aureus Klebsiella spp. und E. coli Acinetobacter baumanii Pseudomonas aeruginosa Enterobacter spp. Dringlichste Probleme Ernste Probleme Methicillinresistent ESBL und Carbapenemase produzierend Carbapenemresistent Quinolon- und carbapenemresistent ESBL und Carbapenemase produzierend Carbapenemresistente Enterobacteriaceae Multiresistente Acinetobacter Fluconasolresistente Candida ESBL VRE Multiresistente Pseudomonas aeruginosa MRSA Resistente Pneumokokken

28 Therapeutische Optionen bei multiresistenten Erregern Erreger Antibiotika der 1. Wahl Alternativen MRSA Vancomycin/Teicoplanin Linezolid Daptomycin Tigecyclin ESBL bildende Erreger Carbapenemase bildende Erreger Carbapeneme (Imipenem, Meropenem, ertapenem) Colistin Fosfomycin (nie als Monotherapie) Colistin Tigecyclin Tigecyclin Fosfomycin VRE Linezolid Daptomycin Tigecyclin ESBL extended spectrum beta lactamase, MRSA methicillinresistenter Staphylococcus aureus, VRE vancomycinresistente Enterococcen Monatschr Kinderheilkd 2014; 162:

29 Antibiotikumpolitik ist eine Komponente einer komplexen Maßnahmen, genannt Infektionskontroll Ziel: Vermindern das Risiko der Entwicklung der resistente Bakterien und nosokomialen Infektionen Elementen der Antibiotikumpolitik: Ausarbeiten Empfehlungen zu empirischer, gezielter oder profilaktischer Therapie Einschränkung der Anwendung der Antibiotika mit limitierter klinischen Indikation oder mit Toxizität Monitorisierung der Antibiotikumsempfindlichkeit Regelung der Anwendung bestimmten Antibiotika Weiterbildung

30 Größte Gruppe (~50%) Wirksmechanismus: Hemmt die Zellwandsynthese (durch PBP) Eigenschaften: Wirken nur auf sich vermehrende Bakterien, langsame bakterizide Wirkung Die Konzentration sollte über MHK liegen Resistenzmechanismen: Beta-Laktamase (>100) PBP Mutation (zb. MRSA, Penizillinresistent Str.Pn.) Zellwandpermeabilitätveränder ung 30/3 1

31 Betalaktam Antibiotika Penizilline (Penam) Cephalosporine (Cephem) Carbapenem 3 Monobactam 4 BL-Inhibitor Enges Wirksspektrum BL-sensitive Penicillin V, G BL-stabil Cloxacillin, Oxacillin Breites Wirksspektrum Aminopenicillin Amoxycillin, Ampicillin Extendiertes S Ureidopenicilin Piperacillin 1. Gen. Cefazolin, per os: Cefalexin, Cefadroxil 2. Gen. Cefuroxim, Cefaclor, Cefprozil 3. Gen. Cefotaxim, Ceftriaxon, Ceftazidim, per os: Cefixim, Ceftibuten 4. Gen. 1 Cefepim, Ceftobiprol 5. Gen. 2 Ceftarolin Imipenem, Meropenem, Ertapenem, Doripenem Aztreonam Sulbactam, Tazobactam, Clavulanat BL: Beta-Laktamase; 1 BL-stabil, erhöhte anti-gr+ und anti-pseudomonas Aktivitat; 2 MRSA, VRE und Pseudomonas; 3 Gr- Bakterien, ESBL, Gr+, gegen MRSA wenig; 4 Gram negativ aerob Bakterien 31/3 1

32 Wirksmechanismus: Hemmt die Eiweiß-Synthese (30S Ribosom) Eigenschaften: Bakterizid Konzentrationsabhängig (maximale Konzentration) Postantibiotisches Effekt Synergismus mit Betalaktame ( amp and gent ) Oto-, und nephrotoxizität Resistenzmechanismus Enzymatische Hemmung (12 Enzyme) Mutation (30s) Zellwandpermeabilitätveränder ung Efflux 32/31

33 Wirksmechanismus: Hemmt die Eiweiß-Synthese (30S Ribosom) Eigenschaften: Bakteriostatisch Resistenzmechanismus Auspumpen Medikamente: Frühere: Oxytetrazyklin, Chlortetrazyklin Neuere: Doxyzyklin, Minocyclin Glycylcyclin: tigecyclin Gr+, MRSA; Gr-, ausgen. Vancomycin-Resistenz, Bacteroides, Legionella, Clostridium, atyp.bakt. - Haut-, und Weichteilinf. - Pneumonie - Intrabdominelle Inf. 33/31

34 Lacton-Ring Wirksmechanismus: Hemmt die Eiweiß-Synthese (50S Ribosom) Eigenschaften: Bakteriostatisch Zeitabhängige Wirkung Langes postantibiotisches Effekt Aktive Konzentration in Leukozyten Resistenzmechanismen: Zielpunkt-Mutation Zellwandpermeabilitätveränder ung Enzymatische Hemmung Auspumpen (Efflux) Makrolid: Erythromycin, claritromycin, roxithromycin, azithromycin, spiramycin Ketolid: telithromycin (Nicht AB: nystatin, amphotericin, tacrolimus) 34/31

35 Wirksmechanismus: Hemmt die Eiweiß-Synthese (50S Ribosom) Wirkeigenschaft: Bakteriostatisch Indikation: Streptokokken, Staphylokokken, Bacteroides fragilis, Anaeroben, einige Protozoen (Toxoplasma, Malaria) Toxisches-Schock Sy.: blokkiert M-Protein Resistenzmechanismen: Zielpunkt-Mutation Zellwandpermeabilitätveränder ung /Enzymatische Hemmung/ Lincosamid: Clindamycin 35/31

36 Wirksmechanismus: Girasehemmung DNS-Synthese Topoizomerase II Gr- Topoizomerase IVC Gr+ Wirkeigenschaften: Bakterizid Koncentration- und Zeitabhängig (AUC/MIC) Kinolon Enterobacteriaceae Fluorokinolon breiteres S. Resistenzmechanismen: Zielpunkt-Mutation Zellwandpermeabilitätveränder ung Efflux 36/3 1

37 Kinolonok, Fluorokinolonok I. Gen. kinolonok nalidixsaure, oxolinsaure II. Gen Klass. III. Gen Klass. norfloxacin ofloxacin, ciprofloxacin levofloxacin, moxifloxacin Enterobact. Enterobact. ~+ atyp. Bakt. Enterobact., atyp. bact., streptococcusok IV. Gen. trovafloxacin Mint III.Gen. +MRSA, anaerob Nicht komplizierte Uroinf. Nicht komplizierte Uroinf. Kompl. Uroinf., Gastroenteritis, Nozokom. Inf., STD Wie II.Gen.+CAP Intraabdominale Inf. (nicht in Uroinf.) CAP: community aquired pneumonia. Oliphant CM, Green GM. American Family Physician (3): /31

38 Klasse Chloramphenicol Glycopeptid /bakterizid/ Lipopeptid /bakterizid/ Vancomycin, Teicoplanin Daptomycin Bemerkung Lokal. Parenteral: Hirnabszess Staphylokokken (inkl. MRSA), Enterokokken, Pneumokoken, Cl.diff., Listeria, Gr+anaerobok Multiresistent Gr+ (VRSA, VISA, VRE), Clostridium Oxazolidinon Linezolid Staphylokokken, Streptokokken (inkl- MRSA, MRSE, VRE). Auch oral Nitroimidazol Metronidazol Anaeroben (inkl. Cl.diff.), Paraziten Sulfonamid SMX/TMP Gr+, Shigella, Actinomyces, Toxopl., Pneumocystis Mupirocin Polymyxin Polymyxin B, Colistin Streptogramin /bakterizid/ Quinupristin/ dalfopristin Lokal. Gr+ (MRSA, MRSE) Lokal. Parenterális: Colistin multirezisztens Gr- Multiresistent Gr+ (ausg. E.faecium) Fosfomycin Fosfomycin Gr+, Gr- breites WS. Uroinfektion. 38/3 1