Aus der. Klinik für Anästhesiologie. im St. Josef-Hospital. - Universitätsklinik - der Ruhr-Universität Bochum

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1 Aus der Klinik für Anästhesiologie im St. Josef-Hospital - Universitätsklinik - der Ruhr-Universität Bochum ehemaliger Direktor: Prof. Dr. med. H. Laubenthal Effizienz des Anaesthetic conserving device (AnaConDa ) ein Modellversuch mit Desfluran Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Hartmuth Sebastian Burkhard Nowak aus Gelsenkirchen 2013

2 Dekan: Referent: Koreferent: Prof. Dr. med. K. Überla em. Prof. Dr. med. H. Laubenthal Prof. Dr. med. C. Puchstein Tag der Mündlichen Prüfung: 12. November 2013

3 Für meine Familie

4 Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung Sedierung / Analgesie auf der Intensivstation Intensivmedizinische (Analgo-) Sedierungskonzepte Opioid-Analgetika Morphin Fentanyl Sufentanil Remifentanil Piritramid Nicht-Opioid-Analgetika Benzodiazepine Propofol Etomidat Ketamin Barbiturate α 2 -Rezeptor-Agonisten Inhalationsanästhetika Wirkmechanismus der Inhalationsanästhetika Eigenschaften von Inhalationsanästhetika Isofluran Sevofluran Desfluran Applikation von volatilen Anästhetika Kreisteil Das Anaesthetic conserving device (AnaConDa ) Aufbau des ACD Funktionsweise des ACD Zielsetzung Material und Methode Versuch Versuchsaufbau Versuchsdurchführung Versuch Versuchsaufbau

5 3.2.2 Versuchsdurchführung Berechnung der Verlustkonzentration C loss Versuch Versuch Messung der Konzentration auf Patientenseite C pat Berechnung der Effizienz des ACD Ergebnisse Versuch Versuch Modell Modell Diskussion Versuch Versuch Sedierung auf Intensivstationen mittels volatiler Anästhetika Klinische Anwendung des ACD mit Desfluran Schlussfolgerungen Literaturverzeichnis Danksagungen Lebenslauf

6 Abkürzungsverzeichnis ACD Anaesthetic conserving device (AnaConDa ) AF Atemfrequenz AMV Atemminutenvolumen APL adjustable pressure limiting BTPS body temperature ambient barometric pressure and saturated with vapour (Körpertemperatur, normaler Luftdruck, 100% Luftfeuchtigkeit) Cl - Chlorid C loss CO 2 C pat C vapor FGF FiO 2 Verlustkonzentration Kohlenstoffdioxid Konzentration auf Patientenseite Zielkonzentration des Desfluran-Verdampfers Frischgasfluss Inspiratorische Sauerstoffkonzentration Flow Frischgas-Fluss durch den Anästhesiegas- Verdampfer (Vapor) GABA gamma-aminobutyric acid (γ-aminobuttersäure) GLIC gloeobacter violaceus ligand-gated ion channel h Stunde HWZ Halbwertszeit I:E Verhältnis der Inspirations- zur Exspirationszeit i.v. intravenös ICP intracranial pressure (intrakranieller Druck) KG Körpergewicht KHK Koronare Herzkrankheit LR Infusionslaufrate der Spritzenpumpe MAC minimal alveolar concentration (minimale alveoläre Konzentration) N Stoffmenge NMDA N-Methyl-D-Aspartat 3

7 NSAID non steroidal anti-inflammatory drugs P Druck PCA Patient-Controlled Analgesia PEEP positive end-exspiratory pressure (positiver, endexspiratorischer Druck) PONV postoperative nausea and vomiting (postoperative Übelkeit und Erbrechen) R Gaskonstante RASS Richmond Agitation-Sedation Scale R C Reflektionsquotient (Verhältnis C loss /C pat ) RS232 Computerstandard für die serielle Schnittstelle T Temperatur V Volumen VarK Variationskoeffizient V T ZNS Tidalvolumen Zentrales Nervensystem 4

8 Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) (nach [51, 73])... 9 Tabelle 2: vermittelte Wirkungen durch Opioid-Rezeptoren (nach [31]) Tabelle 3: Analgetische Potenzen und Wirkdauer einzelner Opioide im Verhältnis zu Morphin (nach [31]) Tabelle 4: Auswahl verschiedener, gebräuchlicher Benzodiazepine (nach [33]) Tabelle 5: Eigenschaften der Inhalationsanästhetika (nach [32]) Tabelle 6: (Neben-)Wirkungen volatiler Anästhetika (nach [41]) Tabelle 7: Normal-, Low- und Minimal-Flow-Anästhesien und deren Frischgasflussrate [43] Tabelle 8: Leckage-Test 1 Puritan Bennet 840 ICU (Versuch 1) Tabelle 9: verschiedene AF, V T und LR der einzelnen Messreihen (Versuch 1) Tabelle 10: Standard-Beatmungsparameter (Versuch 1) Tabelle 11: Leckage-Test 2 Puritan Bennet 840 ICU (Versuch 2) Tabelle 12: Standard-Beatmungsparameter (Versuch 2) Tabelle 13: Frischgasfluss (Flow) am Sulla 808 und C vapor der einzelnen Messreihen (Versuch 2) Tabelle 14: Faktor F für Iso-, Sevo- und Desfluran unter BTPS- Bedingungen Tabelle 15: Messwerte für C pat (Versuch 1) Tabelle 16: Berechnete Werte von C loss (Versuch 1) Tabelle 17: Reflektionsquotient R C des ACD (Versuch 1) Tabelle 18: Messwerte für C pat (Versuch 2) Tabelle 19: Verlustkonzentration C loss1 sowie der Reflektionsquotient R C1 des ACD nach Modell 1 (Versuch 2) Tabelle 20: Verlustkonzentration C loss2 sowie der Reflektionsquotient R C2 des ACD (Versuch 2)

9 Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Blutlöslichkeit eines Inhalationsanästhetikums (Blut- Gas-Verteilungskoeffizient) [32] Abbildung 2: Löslichkeit eines Inhalationsanästhetikums im ZNS (ZNS-Blut-Verteilungskoeffizient) [32] Abbildung 3: Strukturformel von Isofluran (nach [47]) Abbildung 4: Strukturformel von Sevofluran (nach [39]) Abbildung 5: Strukturformel von Desfluran (nach [47]) Abbildung 6: schematische Darstellung eines Vapors (nach [43]) Abbildung 7: vereinfachtes Schema eines Kreisteils (nach [17]) Abbildung 8: schematischer Aufbau des ACD mit Reflektor (1), Evaporator (2) und Gas-Monitor-Anschluss (3) (nach [8]) Abbildung 9: Standardaufbau des ACD am Patienten Abbildung 10: Funktionsweise des ACD (nach [58]) Abbildung 11: Versuchsaufbau Abbildung 12: Querschnitt durch den Adapter zur Umfüllung von Desfluran in die Spritzen des ACD Abbildung 13: Versuchsaufbau Abbildung 14: Berechnung von C loss (Versuch 1) mit zugeführtem Anästhetikavolumen V delivered, Atemminutenvolumen AMV, Atemfrequenz AF, Tidalvolumen V T, Laufrate LR und Faktor F Abbildung 15: ideales Gasgesetzes mit Gaskonstante R (8, J mol -1 K -1 ), Stoffmenge n (mol), Temperatur T (37 C) und Druck p (Pa) [64] Abbildung 16: Berechnung von C loss1 (Versuch 2) mit zugeführtem Anästhetikavolumen V delivered, Atemminutenvolumen AMV und Frischgasfluss FGF

10 Abbildung 17: Berechnung des Verlustvolumens pro Zeiteinheit V loss2 mit Konzentration auf Patientenseite C pat und Frischgasfluss FGF (Versuch 2) Abbildung 18: Berechnung des relevanten, an der Anästhetikareflektion teilnehmenden, zugeführten Volumens pro Zeiteinheit V reflected (Versuch 2) mit zugeführtem Anästhetikavolumen V delivered und Verlustvolumen V loss Abbildung 19: Berechnung von C loss2 (Versuch 2) mit Reflektionsvolumen V reflected, zugeführtem Anästhetikavolumen V delivered, Verlustvolumen V loss2, Konzentration auf Patientenseite C pat, Frischgasfluss FGF, Atemfrequenz AF und Tidalvolumen V T Abbildung 20: Berechnung von V delivered in Abhängigkeit vom Frischgasfluss durch den Verdampfer FGF und der Vaporkonzentration C vapor (Versuch 2) Abbildung 21: Berechnung des Reflektionsquotienten R C als Ausdruck der Effizienz des ACD Abbildung 22: arithmetisches Mittel von C pat Abbildung 23: Berechnung des Variationskoeffizienten Abbildung 24: Berechnung von V delivered mittels Laufrate LR (Versuch 1) Abbildung 25: Effizienz R C des ACD in Abhängigkeit der unterschiedlichen Beatmungsparameter (Versuch 1). 51 Abbildung 26: Effizienz R C1 des ACD in Abhängigkeit unterschiedlicher Frischgas-Flussraten (Versuch 2) Abbildung 27: Effizienz R C2 des ACD in Abhängigkeit unterschiedlicher Frischgas-Flussraten (Versuch 2)

11 1 Einleitung 1.1 Sedierung / Analgesie auf der Intensivstation Der Sedierung bzw. Analgesie auf der Intensivstation kommt eine große Bedeutung zu, so werden mehr als 75% aller Patienten im Rahmen von kontrollierter oder assistierter Beatmung medikamentös (analgo-) sediert [79]. Das Ziel ist immer eine ausreichende Sedierung und Analgesie des Patienten, durch die eine individuell optimierte Beatmungssituation, ein suffizienter Weaning-Prozess und eine zeitgerechte Extubation erreicht werden kann, jedoch ohne das Auftreten von schwerwiegenden, kardiopulmonalen Nebenwirkungen [38]. Dabei müssen Sedierungskonzepte individuell auf den Patienten zugeschnitten werden [29, 88], zudem bedarf es einer ständigen Reevaluation, um eine optimale Therapie gewährleisten zu können [51]. 1.2 Intensivmedizinische (Analgo-) Sedierungskonzepte Es gibt eine große Anzahl an Medikamenten für die Analgosedierung beatmeter Intensivpatienten. Heutzutage werden verschiedene Substanzgruppen wie z.b. Sedativa, Analgetika, Hypnotika, Neuroleptika, α 2 -Rezeptor-Agonisten, Inhalationsanästhetika verwendet, ebenso in Kombination mit Regionalanästhesieverfahren [85]. Schon alleine diese Vielfalt deutet darauf hin, dass ein ideales Konzept bis zum heutigen Tag nicht gefunden wurde [85]. Das ideale Sedativum besäße folgende Eigenschaften: effektive Sedierung bei schnellem Wirkeintritt und kurzer Wirkdauer, keine Kumulation oder Entstehung aktiver Metabolite, einfache Anwendung und Titration, keine schwerwiegende kardiopulmonale Depression, Elimination ohne Beeinträchtigung bei Organinsuffizienzen, 8

12 fehlende Toleranz- und Suchtentwicklung [51]. Jede Form der Analgosedierung ist geprägt von Wirkungen und Nebenwirkungen der eingesetzten Medikamente, so dass immer eine individuelle Abwägung erfolgen muss [51]. Gleichzeitig spielt aber auch die Tiefe einer Sedierung eine große Rolle, unzureichende Sedierungskonzepte können sich negativ auf des Outcome der Patienten auswirken [54]. Eine zu flache Sedierung bedingt Stress-Situationen für den Patienten. Diese haben auch Auswirkungen auf den Stoffwechsel und das kardiovaskuläre System im Sinne von Hypermetabolismus, Tachykardien, erhöhtem Sauerstoffverbrauch und können dadurch mögliche myokardiale Ischämien begünstigen [85]. Eine zu tiefe Sedierung führt neben einem erhöhten Auftreten venöser Thrombosen oder Entzugssymptomen [85] auch zu einer deutlich längeren Beatmungszeit des Patienten und einer damit einhergehenden Verlängerung der Intensiv- und Krankenhausbehandlungsdauer, welche sich in einer erhöhten Mortalität und auch Kostensteigerung widerspiegelt [55]. Um den Sedierungsgrad eines Patienten abschätzen zu können, hat sich im klinischen Alltag die Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) durchgesetzt [51], die RASS kann zuverlässig und valide die Sedierungstiefe eines Patienten abbilden und ist zudem einfach zu erheben [77]. Tabelle 1: Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) (nach [51, 73]) Wert Ausdruck +4 Sehr streitlustig +3 Sehr agitiert Beschreibung Offene Streitlust, gewalttätig, unmittelbare Gefahr für das Personal Zieht oder entfernt Schläuche oder Katheter, aggressiv 9

13 Wert Ausdruck Beschreibung +2 Agitiert Häufige ungezielte Bewegungen, atmet gegen das Beatmungsgerät +1 Unruhig Ängstlich, aber Bewegungen, nicht aggressiv oder lebhaft 0 Aufmerksam und ruhig -1 Schläfrig Nicht ganz aufmerksam, aber erwacht anhaltend durch Stimme (>10s) -2 Leichte Sedierung Erwacht kurz mit Augenkontakt durch Stimme (<10s) -3 Mäßige Sedierung Bewegung oder Augenöffnung durch Stimme (aber kein Augenkontakt) -4 Tiefe Sedierung Keine Reaktion auf Stimme, aber Bewegung oder Augenöffnung durch körperlichen Reiz -5 Nicht erweckbar Keine Reaktion auf Stimme oder körperlichen Reiz Opioid-Analgetika Die Gruppe der Opioid-Analgetika gehört zu den am häufigsten eingesetzten Medikamenten im Rahmen einer Analgesie von Intensivpatienten [85]. Als Opioide bezeichnet man synthetisch hergestellte Medikamente, mit agonistischer oder antagonistischer Wirkung an Opioidrezeptoren, als Opiate werden Substanzen bezeichnet, die aus dem Milchsaft des Schlafmohns (Papaver somniferum) gewonnen werden [44]. Zur klinischen Anwendung kommen Opioide, die ihre Wirkung als Agonisten bzw. Antagonisten an Opioidrezeptoren entfalten. Diese kommen im zentralen Nervensystem (ZNS) aber auch an peripheren Nerven und weiteren Geweben vor. Opioide modulieren die nozizeptive Antwort auf Schmerzreize [85]. Dabei unterscheidet man µ-, κ- und δ-rezeptoren, welche zur Gruppe der G-Proteingekoppelten Rezeptoren gehören [74]. An den µ-rezeptor binden die 10

14 meisten im klinischen Einsatz befindlichen Opioide, an den κ-rezeptor gemischte Agonisten/Antagonisten, wie z.b. Buprenorphin und an den δ-rezeptor binden körpereigene Opioid-Peptide [12]. Tabelle 2: vermittelte Wirkungen durch Opioid-Rezeptoren (nach [31]) µ κ δ - starke Analgesie (supraspinal und spinal) - Atemdepression - Euphorie - Miosis - Abhängigkeit - Toleranz - Bradykardie - Obstipation - mäßige Analgesie (spinal) - Sedierung - Dysphorie - Analgesie - Toleranz - Abhängigkeit - Atemdepression Neben der analgetischen Wirkung haben Opioide auch eine milde sedierende Wirkung. Als unerwünschte Wirkungen zeigen sich aber auch u.a. Atemdepression, Muskelrigidität, Toleranzentwicklung und je nach Substanz ein unterschiedlich hoch ausgeprägtes Suchtpotential [32]. Zudem zeigt sich in den letzten Jahren, dass auch Opioide selbst Schmerzen induzieren können. Welche Faktoren diese opioid-induzierte Hyperalgesie begünstigen, konnte bisher nicht hinreichend bestimmt werden [89]. Unterschiedliche Opioide haben unterschiedliche analgetische Potenzen und werden als Vielfaches der Potenz von Morphin angegeben [31]. 11

15 Tabelle 3: Analgetische Potenzen und Wirkdauer einzelner Opioide im Verhältnis zu Morphin (nach [31]) Opioid Analgetische Potenz Wirkdauer Morphin h Fentanyl ~ min Sufentanil ~ min Remifentanil ~ min Piritramid 0,7 4-6 h Morphin Morphin wird aus dem Milchsaft der unreifen Fruchtkapseln des Schlafmohns gewonnen und ist damit definitionsgemäß ein Opiat [44]. Kennzeichen sind eine gute Resorption mit allerdings geringer Bioverfügbarkeit auf Grund eines ausgeprägten first-pass-effekts (Metabolisierung und dadurch ggf. Inaktivierung eines Medikaments bei erster Passage durch die Leber) [31]. Die Gabe kann enteral oder parenteral erfolgen [31] Fentanyl Fentanyl hat hochpotente analgetische Eigenschaften und wird z.b. im Rahmen einer Allgemeinanästhesie eingesetzt [44]. Bei repetitiver Gabe oder kontinuierlicher Zufuhr (per Spritzenpumpe) kommt es aber zu einer erheblichen Wirkungsverlängerung (Kumulation) [51]. Daher sind gerade bei der Langzeit-Anwendung auf Intensivstationen andere Opioide mit kürzerer kontext-sensitiver Halbwertszeit (pharmakologische Beschreibung der Wirkdauer eines Medikaments in Abhängigkeit der Anwendungsdauer) dem Fentanyl vorzuziehen, da z.b. beim Einsatz von Sufentanil eine im Vergleich signifikant kürzere Beatmungsdauer vorliegt [52]. 12

16 Sufentanil Sufentanil hat die höchste analgetische Potenz aller Opioide [31]. Neben der Verwendung bei einer Allgemeinanästhesie wird Sufentanil auch im Rahmen von Analgosedierungen auf Intensivstationen eingesetzt. Hier weist es gerade bei Langzeitanwendung Vorteile gegenüber dem Fentanyl auf (s.o.) [52] Remifentanil Remifentanil ist ein Opioid mit hoher analgetischer Potenz (vergleichbar mit der von Fentanyl), aber einer extrem kurzen kontext-sensitiven Halbwertszeit von nur 3-4 Minuten, unabhängig von der Infusionsdauer [31]. Aus diesem Grund sind Bolusgaben nicht sinnvoll, der Einsatz erfolgt als Dauerinfusion, vor allem im Rahmen von Allgemeinanästhesien [32]. In der neueren Zeit wird Remifentanil aber auch zunehmend auf Intensivstationen zur Analgosedierung von wenigen Tagen angewandt, obgleich Remifentanil deutlich teurer als z.b. Sufentanil ist [2]. Trotzdem kann es durch eine signifikante Verkürzung der Beatmungszeit beim Nicht- Langzeiteinsatz ohne Steigerung der Kosten eingesetzt werden [2, 24] Piritramid Das häufigste auf deutschen Intensivstationen nach Extubation zur Schmerztherapie gegebene Opioid ist Piritramid [50]. Neben der parenteralen Bolus-Gabe ist der Einsatz bei kooperativen Patienten mittels einer PCA-Pumpe möglich (patientenkontrollierte Analgesie) [51] Nicht-Opioid-Analgetika Je nach Schmerzzustand kann zusätzlich oder alternativ zur Opioid- Gabe der Einsatz von Nicht-Opioid-Analgetika erwogen werden [51]. 13

17 Hier werden in Deutschland vor allem Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID) oder Metamizol verwendet [50] Benzodiazepine Benzodiazepine haben sowohl eine sedierende als auch anxiolytische Wirkung und werden neben dem Einsatz auf Intensivstationen auch im Rahmen balancierter Anästhesien, diagnostischer Eingriffe und für Prämedikationen vor Narkosen eingesetzt [15]. Die Wirkung beruht auf einer Bindung an den GABA A -Rezeptor (gamma-aminobutyric acid), welcher einen vermehrten Cl - -Einstrom in die Zelle bewirkt und damit die Nervenzellmembran hyperpolarisiert [42]. Verfügbar und gebräuchlich sind unterschiedliche Benzodiazepine, die sich hauptsächlich durch ihre Halbwertszeit (HWZ) und damit Wirkdauer unterscheiden [15]. Tabelle 4: Auswahl verschiedener, gebräuchlicher Benzodiazepine (nach [33]) Wirkung Medikament Halbwertszeit in h Applikation kurz Midazolam 1-3 Oral, i.v. mittellang Oxazepam 5-15 Oral Temazepam 5-13 Oral lang Diazepam Oral, i.v., rektal Flunitrazepam Oral, i.v. Lorazepam Oral, i.v. Im Rahmen von Sedierungen wird auf deutschen Intensivstationen am häufigsten Midazolam in Form von Dauerinfusionen per Spritzenpumpe eingesetzt, gerade bei Langzeitsedierungen (über 72 Stunden) erfolgt der Einsatz in 92% der Kliniken [52]. 14

18 1.2.4 Propofol Propofol ist neben dem Einsatz für Sedierungen auf Intensivstationen zu einem der am häufigsten angewendeten Hypnotika für Anästhesien geworden [6]. Ursächlich dafür sind die kurze Wirkdauer von nur 5-8 Minuten und die damit einhergehende gute Steuerbarkeit ohne Kumulation [32], sowie der ausgeprägte antiemetische Effekt und die Reduktion der Inzidenz an postoperativer Übelkeit und Erbrechen (PONV) um 20% gegenüber volatilen Anästhetika [4]. Als Nebenwirkung ist Hypotonie, Injektionsschmerz und Atemdepression bis hin zur Apnoe zu berücksichtigen. Zudem ist Propofol nicht analgetisch wirksam [32]. Propofol ist nicht wasserlöslich und muss deshalb mit Fetten in eine Emulsion gebracht werden (u.a. mit Sojaöl und mittelkettigen Triglyzeriden) [42]. Die Wirkung entfaltet es wie Benzodiazepine durch Bindung an den GABA A -Rezeptor [85], außerdem erfolgt eine Hemmung des NMDA-Rezeptors (N-Methyl-D-Aspartat) [42]. Bei einer zu erwartenden Sedierungszeit von weniger als 72 Stunden wird die Nutzung von Propofol zur Sedierung empfohlen. Hierbei sollte die Anwendungsdauer jedoch auf maximal 7 Tage beschränkt werden, da die Gefahr eines Propofol-Infusionssyndroms besteht, in dessen Rahmen es zur metabolischen Azidose, Rhabdomyolyse, Nierenversagen und Herzversagen kommen kann [5]. Bei Langzeit- Sedierungen mit Propofol konnte gegenüber der Verwendung von Midazolam kein Vorteil in Hinblick auf die Intensivbehandlungsdauer gezeigt werden [28] Etomidat Etomidat besitzt einen ausgeprägten hypnotischen Effekt ohne analgetische Wirkung, ähnlich dem Propofol, aber mit geringeren hämodynamischen Nebenwirkungen [6]. Wirkort ist die Formatio reticularis, auf die Etomidat wahrscheinlich durch einen GABA- 15

19 mimetischen Effekt dämpfend wirkt [42]. In Deutschland ist Etomidat in zwei verschiedenen Formen erhältlich, einmal gelöst in Propylenglykol oder als Emulsion mit Sojabohnenöl und mittelkettigen Triglyzeriden (ähnlich dem Propofol) [6]. Etomidat zeigt eine sehr ausgeprägte Suppression der Steroid- Synthese der Nebennierenrinde durch Hemmung der 11beta- Hydroxylase [25, 87] und ist deshalb nicht angemessen für eine Langzeitsedierung [48, 67]. Schon nach einer Einmalgabe hält dieser Effekt für Stunden an, so dass Etomidat nur bei Patienten mit schweren, kardiovaskulären Insuffizienzen zur Induktion einer Narkose/Sedierung unter strenger Indikationsstellung verwendet werden sollte [87] Ketamin Ketamin steht als Phencyclidinderivat den Halluzinogenen chemisch sehr nahe und wirkt über eine nicht-kompetitive Hemmung des Neurotransmitters Glutamat am NMDA-Rezeptor [42]. Ketamin ist chemisch gesehen ein Razemat aus zwei optischen Enantiomeren (Sund R-Ketamin) zu gleichen Anteilen [39]. Klinisch eingesetzt wird heutzutage hauptsächlich S-Ketamin als Reinform [42], welches sich durch eine zwei- bis dreifach höhere analgetische Potenz als die Razemat-Form und kürzere Aufwachzeiten auszeichnet, so dass eine Dosisreduktion von 50% bei Verwendung von S-Ketamin möglich ist [1]. Ketamin vermittelt eine sog. dissoziative Anästhesie, ein kataleptischer Zustand bei dem die Patienten nicht schlafen, aber von der Umwelt abgekoppelt erscheinen [42]. Auf Grund der ausgeprägten, psychomimetischen Wirkung sollte die Kombination mit einem Benzodiazepin erwogen werden [51] Barbiturate Barbiturate, wie z.b. Thiopental, wirken über eine Hemmung der Formatio reticularis hypnotisch und antikonvulsiv [32, 61]. Ihr 16

20 Einsatzgebiet zur Sedierung auf Intensivstationen liegt vor allem in der Neurotraumatologie zur Senkung des Hirnstoffwechsels [51]. Auf Grund von Kumulation im Fettgewebe bei kontinuierlicher Applikation empfiehlt sich jedoch nur noch im Einzelfall eine Bolusgabe [61] α 2 -Rezeptor-Agonisten Auf nahezu allen Intensivstationen in Deutschland wird Clonidin als adjuvante Substanz zur Sedierung verwendet [50]. Als α 2 -Rezeptor- Agonist ist Clonidin nicht nur antihypertensiv wirksam, sondern zeigt ebenso sedierende Wirkung [34]. Gerade in den letzten Jahren ist Dexmedetomidin als weiterer α 2 - Rezeptor-Agonist Gegenstand der klinischen Forschung. Dexmedetomidin hat eine 8-fach höhere Spezifität zur α 2 Rezeptor- Bindung als Clonidin bei einer Halbwertszeit von ca. 2 Stunden (HWZ von Clonidin = 9h) [23]. In klinischen Studien zeigte sich für Dexmedetomidin ein deutlicher Vorteil gegenüber der Verwendung von Midazolam im Hinblick auf die Beatmungsdauer, dem Auftreten eines Delirs sowie von Tachykardien und hypertensiven Phasen [30, 68]. Dem gegenüber sind die sehr hohen Kosten für Dexmedetomidin zu erwähnen [62]. 1.3 Inhalationsanästhetika Schon seit der Antike waren Ärzte bemüht die Schmerzen bei chirurgischen Eingriffen auszuschalten [13]. Seit dem Ende des 18. Jahrhunderts, nach der Entdeckung des Sauerstoffs durch Carl Wilhelm Scheele und Joseph Priestley in den Jahren 1771 bzw. 1774, begannen Wissenschaftler die medizinische und auch oft bewusstseinserweiternde Wirkung durch die Inhalation von verschiedenen Gasen zu testen, dabei kamen auch Stoffe wie Äther, Lachgas und Chloroform zu anästhetischen Zwecken zum Einsatz [66]. Diese Entwicklung gipfelte in der ersten, öffentlichen Äther- Narkose am 16. Oktober 1846 durch William Thomas Green Morton 17

21 im Massachusetts General Hospital in Boston bei einer operativen Entfernung eines Geschwürs am Hals eines Patienten [13]. Allerdings hatte es schon in den Jahren zuvor Berichte über erfolgreiche Inhalationsnarkosen bei chirurgischen und zahnmedizinischen Eingriffen gegeben [66]. Von den alten Inhalationsnarkotika konnte sich nur das Lachgas in der praktischen Anwendung bis in die heutige Zeit behaupten. Lachgas verliert aber in neueren Entwicklungen zunehmend an Bedeutung [76] und ist in vielen Kliniken nicht mehr verfügbar. Seit etwa 1956, dem Jahr der Zulassung von Halothan [35], werden halogenierte Kohlenwasserstoffe in der Anästhesie verwendet. Diese liegen initial in flüssiger Form vor, werden während der Narkose in speziellen Apparaturen (sog. Vaporen) verdampft und der Einatemluft des Patienten beigemischt [19], man spricht daher auch von sog. volatilen Anästhetika. Hauptsächlich werden in der heutigen Zeit die halogenierten Kohlenwasserstoffe Isofluran, Sevofluran und Desfluran verwendet [41], während Halothan und Enfluran auf Grund von ausgeprägten Nebenwirkungen (z.b. Leberschädigungen bei Halothan [35]) heutzutage in den westlichen Industrienationen nicht mehr hergestellt und verwendet werden [41]. Diese modernen Inhalationsnarkotika wirken so gut wie gar nicht analgetisch, so dass eine zusätzliche Analgesie während der Allgemeinanästhesie nötig wird [41]. Diese erreicht man entweder mit der zusätzlichen Gabe von Lachgas oder aber durch die Gabe von Opioiden bei Berücksichtigung der Komponenten Bewusstseinsausschaltung und Analgesie spricht man hier von einer sog. balancierten Allgemeinanästhesie [41]. 18

22 1.3.1 Wirkmechanismus der Inhalationsanästhetika Der molekulare Wirkmechanismus von Inhalationsanästhetika ist trotz intensiver Forschung seit mehr als einem Jahrhundert immer noch in weiten Teilen nur unvollständig aufgeklärt [45]. Die Inhalationsanästhetika werden über die Lunge aufgenommen und dann zum zentralen Nervensystem (ZNS) transportiert, dabei sind 3 Kompartimente für die Pharmakokinetik von Bedeutung: Atemgas / Alveole Blut ZNS [32], d.h. das der Atemluft beigemischte Narkotikum diffundiert über die Alveolarmembran in das Blut, wird darüber ins zentrale Nervensystem transportiert und diffundiert hier über die Blut-Hirn-Schranke in das Gehirn [32]. Die Wirkung der Inhalationsanästhetika am ZNS schien im 20. Jahrhundert lange Zeit durch die sog. Meyer-Overton-Regel erklärbar: Ende des 19. Jahrhunderts haben die Pharmakologen Hans Meyer aus Marburg [60] und Charles Ernest Overton aus Zürich [63] unabhängig voneinander durch Experimente die Hypothese aufgestellt, dass die Wirkstärke der Narkotika proportional zu ihrer Lipid-Löslichkeit ist [60, 63]. Aus diesem Zusammenhang leitete man die Theorie ab, dass sich Narkotika in die (Nerven-)Zellmembran integrieren und dort die Funktion der Signaltransduktion stören/verhindern [11]. Durch weitere Forschung zeigte sich aber gegen Ende des 20. Jahrhunderts, dass auch Inhalationsnarkotika an zelluläre Proteine binden und dort ihre Wirkung entfalten, ohne Einfluss auf die Lipidmembran zu nehmen [22]. Neuere Forschung hat inzwischen eine Vielzahl von Proteinen/Ionen- Kanälen in verschiedenen Regionen des Nervensystems identifiziert, an denen Narkotika ihre Wirkung entfalten [26], z.b. GABA A - und Glycin-Rezeptoren [20, 21] sowie GLIC-Ionenkanäle (gloeobacter violaceus ligand-gated ion channel) [45]. 19

23 1.3.2 Eigenschaften von Inhalationsanästhetika Es gibt verschiedene Charakteristika von Inhalationsanästhetika, die im Wesentlichen die Geschwindigkeit und Steuerbarkeit, Wirkungsstärke und Effektivität, sowie die Metabolisierungsrate beschreiben [32]. Unter Geschwindigkeit versteht man die Eigenschaft, wie schnell eine Konzentrationsänderung des Anästhetikums in der Lunge zu einer entsprechenden Konzentrationsänderung/-angleichung am Wirkort, dem zentralen Nervensystem führt [46]. Dies ist vor allem bei Narkosebeginn und zum Ende einer Narkose von Bedeutung, denn diese Eigenschaft ist zum einen Ausdruck dafür, wie schnell ein Patient eine ausreichende Narkosetiefe zur Tolerierung von medizinischen Maßnahmen erreicht und zum anderen nach Narkoseende wieder erwacht. Hier kann man auch von der Steuerbarkeit eines Anästhetikums sprechen [46]. Im Sinne der drei relevanten Kompartimente Atemgas/Alveole, Blut und ZNS sind hier zwei Vorgänge von Bedeutung: Die Geschwindigkeit des Konzentrationsausgleiches zwischen der Alveole und dem Blut ist zum einen durch den Partialdruck des Anästhetikums in der Einatemluft und zum anderen durch die Blutlöslichkeit (Löslichkeitskoeffizient) bedingt [32]. Konzentration im Blut (Vol %) Konzentration im Atemgas (Vol %) Abbildung 1: Blutlöslichkeit eines Inhalationsanästhetikums (Blut- Gas-Verteilungskoeffizient) [32] Die Diffusionsgeschwindigkeit vom Blut in das Gehirn ist von folgenden Punkten abhängig: der Durchblutungsrate und der Löslichkeit des Narkotikums im ZNS (Verteilungskoeffizient) [32]. 20

24 Konzentration im ZNS (Vol %) Konzentration im Blut (Vol %) Abbildung 2: Löslichkeit eines Inhalationsanästhetikums im ZNS (ZNS-Blut-Verteilungskoeffizient) [32] Neben den unterschiedlichen An- und Abflutungsgeschwindigkeiten der Anästhetika haben diese auch unterschiedliche Wirkstärken. Ein Maß für diese Effektivität eines Inhalationsnarkotikums ist die sog. minimal alveolar concentration (MAC), welche als die minimale, alveoläre Konzentration definiert ist, bei der 50% der Patienten auf einen Schmerzreiz (üblicherweise einen Hautschnitt) nicht mehr reagieren [46]. Tabelle 5: Eigenschaften der Inhalationsanästhetika (nach [32]) Freiname MAC [Vol %] Blut-Gas- ZNS-Blut- Metaboli- Koeff. Koeff. sierung Isofluran 1,4 1,6 1,2 0,2 % Sevofluran 0,65 1,7 2,0 3-5 % Desfluran 0,45 1,3 6,0 0,01 % Neben der anästhetischen Wirkung von Iso-, Sevo- und Desfluran sind noch eine Reihe von (Neben-)Wirkungen in den einzelnen Organsystemen beschrieben. Tabelle 6: (Neben-)Wirkungen volatiler Anästhetika (nach [41]) Kardiovaskuläres System Verlängerung von AV-Überleitungszeit und Leitungsgeschwindigkeit in His- und Purkinje-Fasern, außerdem Dämpfung der Sinusknoten-Automatie, oft Steigerung der Herzfrequenz Abnahme des arteriellen Mitteldruckes sowie des peripheren Gefäßwiderstandes Direkt negativ inotrope Wirkung (dosisabhängig) 21

25 Respiratorisches System Atemdepression (Abnahme des Atemminuten- und Atemzugvolumens bei Zunahme der Atemfrequenz) Bronchodilatation Neuromuskuläres System Relaxation von Skelettmuskulatur ebenso wie des Uterus Zentrales Nervensystem Im EEG zeigt sich mit zunehmender Tiefe der Narkose eine Abnahme der hirnelektrischen Aktivität bis hin zur burst suppression Durch Vasodilatation bedingte Steigerung des intrakraniellen Drucks (ICP) Isofluran Isofluran ist ein Strukturisomer von Enfluran und seit 1984 für den klinischen Gebrauch in Deutschland zugelassen [41]. Die Metabolisierungsrate von Isofluran beträgt ca. 0,2% [32]. Diese niedrige Rate weist darauf hin, dass Isofluran keine leber- oder nephrotoxische Nebenwirkung besitzt und ebenso nicht teratogen, karzinogen oder mutagen ist [41]. Abbildung 3: Strukturformel von Isofluran (nach [47]) Sevofluran Sevofluran ist ein halogenierter Fluoromethyl- Polyfluoroisopropyläther, wobei als Halogen nur Fluorid enthalten ist [46]. Sevofluran ist besonders gut zur inhalativen Narkoseeinleitung 22

26 geeignet, da es einen relativ angenehmen Geruch hat und nicht atemwegsreizend, wie z.b. Iso- oder Desfluran ist [41]. Im Tierversuch hat sich zudem eine kardioprotektive Wirkung gezeigt [41]. Sevofluran besitzt eine Metabolisierungsrate von ca. 3-5% [32]. In der Leber entsteht u.a. anorganisches Fluorid das möglicherweise an der Niere eine vorübergehende Schädigung der Glomerula und der proximalen und distalen Tubuli bewirkt [41]. Darüber hinaus entsteht bei der Reaktion von Sevofluran mit dem CO 2 -Absorberkalk ein Vinyläther, das sog. Compound A, welches im Tierversuch ebenso Nierenschäden hervorruft [14]. Die klinische Bedeutung bei der Anwendung von Sevofluran beim Menschen ist weiterhin nicht hinreichend geklärt [3, 41]. Für die Langzeitanwendung im Rahmen einer Sedierung auf der Intensivstation mittels des Anaesthetic conserving device (AnaConDa ) gibt es keine hinreichenden Daten und somit sollte ein Langzeiteinsatz kritisch abgewogen werden [41]. Abbildung 4: Strukturformel von Sevofluran (nach [39]) 23

27 Desfluran Desfluran ist ein vollständig halogenierter (fluorierter) Methylethylether, im Vergleich zum Isofluran unterscheidet sich Desfluran lediglich durch den Austausch eines Chlor- zu einem Fluoratom [46]. Desfluran hat im Gegensatz zu den anderen volatilen Anästhetika einen Siedepunkt von 22,8 C und liegt somit schon bei Raumtemperatur größtenteils als Gas vor. Diese Tatsache und der hohe Dampfdruck der Substanz hat zur Folge, dass für eine Verdampfung ein spezieller Vapor notwendig ist [41]. Desfluran weist die niedrigste Metabolisierungsrate aller Inhalationsanästhetika auf, die Rate beträgt nur um die 0,01% [32]. Aus diesem Grund ist mit keinem schädigenden Effekt auf Leber oder Niere zu rechnen. In Freiwilligen- und Tierexperimenten konnte bisher kein leber- oder nephrotoxischer Effekt nachgewiesen werden [41]. Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) zeigt sich in der Narkose-Einleitungsphase unter alleiniger Desfluranzufuhr ein Anstieg von Myokardischämien, Tachykardien und Anstiege des systemischem und pulmonalarteriellem Drucks [41]. Dies ist unter anderem durch eine höhere Katecholaminfreisetzung als z.b. unter Sevofluran bedingt [49]. Abbildung 5: Strukturformel von Desfluran (nach [47]) 24

28 1.3.3 Applikation von volatilen Anästhetika Um volatile Anästhetika von der flüssigen in die gasförmige Phase zu überführen ist eine spezielle Technologie erforderlich. Dazu bedient man sich heutzutage hauptsächlich spezieller Verdampfer, den sog. Vaporen [46]. Diese liefern eine dosierungsfähige Konzentration eines Inhalationsanästhetikums, das mit der Inhalationsluft der Lunge des Patienten zugeführt wird [19]. Der Verdampfungsprozess ist von einigen physikalischen Eigenschaften abhängig: Temperatur je wärmer ein volatiles Anästhetikum ist, desto mehr geht in die Dampfphase über und umgekehrt [46]. Dampfdruck die verschiedenen Inhalationsnarkotika besitzen bei Raumtemperatur unterschiedliche Dampfdrücke, daher benötigt man für jedes Anästhetikum einen bestimmten Verdampfer [41]. Das gesamte Frischgas wird durch den Vapor geleitet [19]. Es gibt nur eine einzige Einstellmöglichkeit: die gewünschte Konzentration des Inhalationsanästhetikums am Ausgang des Vapors [43]. Da diese, wie schon oben erwähnt, von vielen Faktoren abhängig ist (z.b. Temperatur, Gasfluss und Eigenschaften des Trägergases), muss der Verdampfer Änderungen dieser Faktoren kompensieren, um stetig eine gleichbleibende Menge des Anästhetikums am Frischgasausgang zur Verfügung zu stellen [43]. 25

29 Abbildung 6: schematische Darstellung eines Vapors (nach [43]) In Abbildung 6 sieht man den schematischen Aufbau eines Vapors, wie er üblicherweise für die Verdampfung von Isofluran und Sevofluran verwendet wird (in diesem Fall: Vapor 19, Firma Dräger, Lübeck, Deutschland) [43]. In ausgeschaltetem Zustand sind Frischgaseingang und ausgang kurzgeschlossen, somit strömt kein Frischgas durch den Vapor [19]. Durch Drehung des Handrades wird der Verdampfer eingeschaltet und die gewünschte Zielkonzentration des Inhalationsanästhetikums (am Frischgasausgang) kann eingestellt werden (in Vol%) [19]. Das Trägergas strömt nun über einen verlängerten Zulauf zur Druckkompensation in die Verdunstungskammer. Hier verdunstet das 26

30 in flüssiger Form vorliegende Anästhetikum [43]. Am Ausgang der Verdunstungskammer befindet sich der Steuerkonus, welcher einen regelbaren Kapillarspalt bildet. Je nach Handradeinstellung (und somit Zielkonzentration) vergrößert oder verkleinert sich der Kapillarspalt und weist somit einen veränderlichen Strömungswiderstand auf [19]. Dies bewirkt, dass nur ein kleiner Teil des Frischgasflusses durch die Verdunstungskammer gelangt, der Großteil gelangt über den Bypasskonus direkt zur Mischkammer: hier mischt sich das angereicherte Trägergas aus der Verdunstungskammer mit dem Frischgas ohne Anästhetikum und gelangt zum Frischgasausgang des Vapors. Der Bypasskonus ist noch mit einem Ausdehnungskörper verbunden, wodurch eine temperaturunabhängige Funktionsweise gewährleistet wird [19]. Die oben beschriebene Vapor-Funktionsweise lässt sich nur auf Isound Sevofluran anwenden. Desfluran ist wegen des niedrigen Siedepunktes und hohen Dampfdruckes nicht zur Verdampfung in einem Standard-Vapor geeignet [43]. Vielmehr bedarf es für die Verwendung von Desfluran eines speziellen Verdampfers, welcher das Desfluran auf konstant 39 C erhitzt. Der Dampfdruck von Desfluran beträgt bei dieser Temperatur konstant 1460 mmhg. Die eingestellte Zielkonzentration wird durch einen elektronischen Regler gewährleistet [43]. 1.4 Kreisteil Im klinischen Einsatz werden Vaporen mit einem sog. Kreisteil eingesetzt [17]. Kreisteile bewirken, dass die Beatmungsgase über einen inspiratorischen und einen exspiratorischen Schenkel (re-) zirkulieren und somit Bestandteile der Ausatemluft (nicht vom Körper aufgenommener bzw. verbrauchter Sauerstoff oder volatiles Anästhetikum) erneut für die Inspiration verwendet werden können. 27

31 Dabei wird das vom Patienten abgeatmete Kohlenstoffdioxid eliminiert, damit es zu keiner Rückatmung von CO 2 kommt [17]. Abbildung 7: vereinfachtes Schema eines Kreisteils (nach [17]) Zur Füllung des Kreisteils mit dem Gasgemisch zur Beatmung des Patienten (Sauerstoff, Luft und volatiles Anästhetikum) dient die Frischgaszufuhr, welche dem Ausgang des Vapors in Abbildung 6 entspricht. Durch Ventile wird nur ein Gasfluss in eine Richtung zugelassen. Das Gasgemisch wird nun über den inspiratorischen Schenkel in die Lunge des Patienten geleitet (z.b. über einen endotrachealen Tubus) [43]. Zwischen Kreisteil und Patient wird ein Beatmungsfilter geschaltet, dieser erfüllt die Funktion eines Bakterien- und Virenfilters, so dass keine Kontamination des Kreisteils durch den Patienten möglich ist und somit das System ohne Zwischen-Desinfektion bei mehreren Patienten verwendet werden kann [16]. Darüber hinaus dient der 28

32 Filter der Anfeuchtung des inspiratorischen Gasgemisches, indem es die Feuchtigkeit der Ausatemluft speichert [18]. Bei der Ausatmung gelangt nun die Exspirationsluft über den exspiratorischen Schenkel, vorbei an weiteren Ventilen, durch den CO 2 -Absorber wieder an den Ausgangspunkt des Kreisteils [78]. Der CO 2 -Absorber ist mit Atemkalk gefüllt, welcher mittels chemischer Reaktion das Kohlendioxid der Ausatemluft bindet. Der Atemkalk liegt in granulierter Form mit einer rauhen Oberfläche vor, so dass eine möglichst große Oberfläche zur Absorption von CO 2 zur Verfügung steht [43]. Verwendet wird entweder Natronkalk (bestehend aus Natrium- und Kalziumhydroxid) oder Bariumkalk (Bariumhydroxid), beigesetzt ist außerdem ein Farbindikator, welcher mittels eines Farbumschlags eine Erschöpfung der Absorptionsfähigkeit anzeigt [75]. Im Exspirationsschenkel befindet sich im Nebenschluss ein Reservoir- Beutel, über den entweder manuell beatmet werden kann oder aus dem bei Verwendung eines Respirators (oder auch bei Spontanatmung des Patienten) das gespeicherte Gasgemisch zur Beatmung verwendet wird und außerdem plötzliche Volumenschwankungen ausgeglichen werden können [82]. Der ständige Frischgaszufluss stellt eine Zufuhr der verbrauchten Gase (Sauerstoff und Inhalationsanästhetika) sicher. Überschüssiges Gas im Kreisteil kann durch ein Überdruckventil, dem sog. APL-Ventil (adjustable pressure limiting) entweichen [17]. Moderne Narkosegeräte und deren Kreisteil arbeiten so effizient, dass nur noch ein geringer Frischgaszufluss notwendig ist und somit auch ein sehr ökonomischer Verbrauch an Sauerstoff, Frischluft und volatilen Anästhetika bewerkstelligt werden kann [78]. Dabei spricht man je nach Frischgasflussrate von Normal-, Low- und Minimal-Flow- Anästhesien (vgl. Tabelle 7) [43]. 29

33 Tabelle 7: Normal-, Low- und Minimal-Flow-Anästhesien und deren Frischgasflussrate [43] Frischgasflussrate Normal-Flow Low-Flow Minimal-Flow > 1,0 l/min 0,5-1,0 l/min < 0,5 l/min 1.5 Das Anaesthetic conserving device (AnaConDa ) Eine andere, noch vergleichsweise neue, Möglichkeit der Applikation von volatilen Anästhetika wird durch ein Medizinprodukt der Firma Sedana Medical aus Schweden angeboten: das Anaesthetic conserving device AnaConDa (ACD) [80]. Hier kann völlig auf die Notwendigkeit von Kreisteil, Vapor und CO 2 -Absorber verzichten werden. Hierbei kommt das neuartige Prinzip der Anästhetikareflektion zum Einsatz, die den Betrieb mit herkömmlichen Respiratoren, wie sie beispielsweise auf der Intensivstation im Einsatz sind, ermöglicht [56]. Mit diesem System erschließt sich eine völlig neue Möglichkeit der Sedierung von langzeitbeatmeten Patienten mit Inhalationsanästhetika. Eine Applikation von volatilen Anästhetika war vorher nur durch einen hohen technischen Aufwand mit Narkosegeräten inkl. Kreisteil und Vapor möglich [59]. Zum jetzigen Zeitpunkt ist das AnaConDa - System das einzige auf dem Markt zugelassene Medizinprodukt, welches das Prinzip der Anästhetikareflektion verwendet Aufbau des ACD Der schematische Aufbau (vgl. Abbildung 8) zeigt einen Querschnitt durch das ACD. Das Gehäuse besteht aus Polypropylen. Die wesentlichen für die Funktion verantwortlichen Elemente befinden sich im Inneren, ein Filter aus aktivierten Karbonfasern mit integriertem heat moisture exchanger, der sog. Reflektor (1), und 30

34 der Evaporator (2), ein hohler Kunststoffstab mit poröser Oberfläche [58]. Über letzteren werden mittels Spritzenpumpe volatile Anästhetika in flüssiger Form in den Atemstrom appliziert und gehen dabei in den gasförmigen Aggregatzustand über [58]. Das Gerät wird zwischen Respirator und intubiertem Patienten konnektiert. Über einen Gas-Monitor-Anschluss (3) kann zudem die erreichte Anästhetika-Konzentration auf der Patientenseite gemessen werden [58]. Das ACD ist für die Verwendung mit Isofluran und Sevofluran zugelassen [58]. Abbildung 8: schematischer Aufbau des ACD mit Reflektor (1), Evaporator (2) und Gas-Monitor-Anschluss (3) (nach [8]) Funktionsweise des ACD Um die Funktionsweise schrittweise erklären zu können, bedient man sich eines klassischen Setups auf der Intensivstation: Ein intubierter Patient soll mittels volatiler Anästhetika mit Hilfe des ACD sediert werden. Dazu wird zwischen Respirator und Tubus das Gerät konnektiert, durch den integrierten Bakterien- und Virenfilter ist kein weiterer Atemfilter notwendig und zudem für den Betrieb des ACD auch nicht erlaubt. An die Wirkstoffleitung zum Evaporator wird eine Spritzenpumpe angeschlossen, die das volatile Anästhetikum in flüssiger Form enthält (z.b. Isofluran), entsprechende Einfülladapter sind von der Herstellerfirma erhältlich [58]. An den in Abbildung 8 mit 3 bezeichneten Anschluss wird ein Narkosegas-Monitor zur Messung der Konzentration konnektiert. Zudem sollte der Auslass des Respirators und des Gas-Monitors an eine Narkosegasabsaugung 31

35 angeschlossen werden, um eine Kontamination der Umgebungsluft zu verhindern [58, 65]. Abbildung 9: Standardaufbau des ACD am Patienten Über die Spritzenpumpe wird zunächst ein Bolus von 1,2 ml zur Befüllung der Wirkstoffzuleitung zum Evaporator gegeben, anschließend startet man die Spritzenpumpe mit einer Standard- Laufrate von 3 ml/h (bei Verwendung von Sevofluran mit 5 ml/h) [58]. Außerdem beatmet man den Patient mit den benötigten Respirator-Einstellungen. Das flüssige, volatile Anästhetikum gelangt in den Evaporator und verdampft an dessen Oberfläche. In der Inspirationsphase gelangen nun Luft / Sauerstoff und das Anästhetikum in die Lunge des Patienten [58]. Bei der Exspiration passieren Ausatemluft und CO 2 den Reflektor und gelangen in den Ausatemschenkel des Respirators. Das volatile Anästhetikum wird durch die Karbonfasern des Reflektors adsorbiert [58]. In der erneuten Inspirationsphase führt die den Filter passierende Einatemluft zur Desorption des Anästhetikums aus dem Reflektor [58]. 32

36 Abbildung 10: Funktionsweise des ACD (nach [58]) Laut Herstellerangaben beträgt die Fähigkeit des Reflektors das Anästhetikum zu ad- und desorbieren 90%, der Verlust von 10% wird durch die kontinuierliche Applikation über den Evaporator ausgeglichen [58]. Das System erreicht nach einer Anlaufzeit einen steady state, die Konzentration des volatilen Anästhetikums kann über den angeschlossenen Narkosegas-Monitor abgelesen werden und ist von der Laufrate der Spritzenpumpe, dem Tidalvolumen und der Atemfrequenz abhängig [58]. 33

37 2 Zielsetzung Desfluran ist das inhalative Anästhetikum mit den kürzesten An- und Abflutzeiten, zudem findet praktisch keine Metabolisierung statt [36, 41]. Daher könnte es gerade für die Langzeit-Anwendung im Rahmen von Sedierungen auf der Intensivstation hohen Stellenwert haben. In neuerer Zeit wurde das Anaesthetic conserving device (AnaConDa ) für Sedierungsverfahren mit volatilen Anästhetika bei Intensivpatienten entwickelt. Im Gegensatz zum klassischen Kreisteil kommt hier das neuartige Prinzip der Anästhetikareflektion zum Einsatz. Derzeit ist es nur für die Verwendung mit Iso- und Sevofluran zugelassen [58], da auf Grund des niedrigen Siedepunktes von Desfluran eine Applikation per Spritzenpumpe nicht ohne weiteres möglich ist. Ziel dieser Arbeit ist die Untersuchung der Eigenschaften, insbesondere der Effizienz des Reflektors im Anaesthetic conserving device (AnaConDa ) bei Verwendung von Desfluran. Dazu dient ein Versuchsaufbau an einem Modell, welcher schon zuvor von Meiser et al. zur Bestimmung der Reflektionskapazität des ACD bei Iso- und Sevofluran durchgeführt wurde [56]. Dabei stellen sich bei Verwendung von Desfluran auf Grund des niedrigen Siedepunktes bei Raumtemperatur besondere Herausforderungen. Letztendlich soll geprüft werden, ob im Vergleich zu Iso- und Sevofluran auch unter ökonomischen Gesichtspunkten die Anwendung von Desfluran mit dem AnaConDa -System sinnvoll sein kann. 34

38 3 Material und Methode 3.1 Versuch Versuchsaufbau Der Versuchsaufbau gestaltet sich analog zum Modellversuch von Meiser et al. zur Untersuchung der technischen Leistungsfähigkeit und Reflektionskapazität des AnaConDa -Systems bei Verwendung mit Iso- und Sevofluran [56]. Im Versuchsaufbau wurde ein Puritan Bennet 840 ICU (Pleasanton, Kalifornien, USA) als Beatmungsgerät genutzt, nach Herstellerangaben mit Verbrauchsmaterialien bestückt und getestet. An die Respirator-Auslassöffnung wurde eine Narkosegas-Absaugung mit Reservoir angeschlossen (AGS 33300, Dräger, Lübeck, Deutschland), hierdurch sollte eine Verunreinigung der Raumluft durch Anästhesiegase verhindert werden. An das Y-Stück der beiden Beatmungsschläuche (inspiratorischer und exspiratorischer Schenkel) wurde das Anaesthetic conserving device (AnaConDa ) und dahinter eine Tubusverlängerung mit rechtwinkligem Drehkonnektor sowie einer Bronchoskopie-Öffnung konnektiert. An das Ende der Versuchsanordnung wurde ein 3 Liter Chloropren-Beatmungsbeutel (Dräger, Lübeck, Deutschland) angeschlossen, der in diesem Versuchsaufbau als Testlunge fungierte. Über die Bronchoskopieöffnung wurde eine Gas-Messleitung in die Mitte der Testlunge eingeführt. Diese Messleitung wurde an einen Narkosegasmonitor (Vamos, Dräger, Lübeck, Deutschland) angeschlossen, dabei betrug der Messgasfluss konstant 0,15 l/min. Um den hierdurch entstandenen Verlust an Narkosegas im System auszugleichen, wurde der Auslass des Narkosegasmonitors über eine weitere Gasmessleitung mit dem Gas-Monitor-Anschluss des ACD 35

39 verbunden und das Messgas konnte darüber zurück in das System geleitet werden. Die Messwerte des Narkosegasmonitors Vamos konnten mittels eines seriellen Kabels (RS232) aus dem Dräger MEDIBUS ausgelesen und aufgezeichnet werden. Dazu diente ein handelsüblicher Windows -PC und das Programm VISIA, welches von der Firma Dräger zur Verfügung gestellt wurde. Die Narkosegaskonzentrationen wurden bis auf ein hundertstel Prozent genau übertragen. Eine Spritzenpumpe (Ivac, Cardinal Health Alaris Products, Dublin, Ohio, USA) wurde an das ACD angeschlossen, über die das volatile Anästhetikum mit einer festgelegten Rate appliziert werden konnte. Dabei befand sich diese dauerhaft unterhalb des ACD, um einen Gravitationseffekt auszuschließen. Abbildung 11: Versuchsaufbau 1 Alle Materialien, ausgenommen Beatmungsgerät, Narkosegasmonitor und Testlunge waren für den Einmalgebrauch bestimmt und waren vorher nie mit volatilen Anästhetika in Kontakt gekommen. 36

40 In der Kalibration des Beatmungsgerätes ergaben sich beim Versuchsaufbau für alle Testvolumina (0,025; 0,2; 0,6 und 2,5l) eine Messungenauigkeit von < 10%. Der durchgeführte Leckage-Test ergab ein vernachlässigbares Leckage-Volumen. Dazu wurde die in den Respirator integrierte, automatische Leckage-Test-Funktion verwendet. Bei dieser wird der Beatmungsschlauch blind verschlossen und durch Aufbauen eines Drucks im System der Druckabfall ΔP über einen bestimmten Zeitraum gemessen, welcher Hinweis auf eine Leckage geben kann. Des Weiteren wird die Resistance und die Compliance des Schlauchsystems bestimmt (vgl. Tabelle 8). Tabelle 8: Leckage-Test 1 Puritan Bennet 840 ICU (Versuch 1) Leckage ΔP nach 10s 2,86 cmh 2 O Leckage Exsp.-Schenkel ΔP 1,61 cmh 2 O Resistance Schlauch Insp.-Schenkel ΔP 6,70 cmh 2 O Resistance Schlauch Exsp.-Schenkel ΔP 2,62 cmh 2 O Compliance Nominal C 2,22 ml/cmh 2 O Versuchsdurchführung Das flüssige Desfluran wurde mittels eines speziell dafür entwickelten Adapters aus der Aufbewahrungsflasche in eine 50ml-Spritze umgefüllt. Dieser bestand aus Aluminium und wurde mittels einer handelsüblichen Drehmaschine gefertigt. Abbildung 12: Querschnitt durch den Adapter zur Umfüllung von Desfluran in die Spritzen des ACD 37

41 Die 50ml-Spritze, in die das flüssige Desfluran gefüllt wurde, bestand aus einem speziellen, inerten Material, um Reaktionen des Spritzenmaterials mit dem flüssigen Anästhetikum zu verhindern (Sedana Medical, Schweden). Sie ist Teil des Lieferumfangs des ACD- Systems. Zum Zeitpunkt der Durchführung der Versuche hatten diese Spritzen noch einen Luer-Lock, aktuelle Systeme haben aus Sicherheitsgründen ein spezielles Gewinde nur für den Anwendungszweck des ACD um Verwechselungen mit intravenös zu verabreichenden Medikamenten vorzubeugen. Um eine Kontamination der Umgebungsluft und somit die Beeinflussung der Messgrößen zu verhindern, erfolgte dieser Schritt in einem separaten Raum. Da Desfluran bei Raumtemperatur schon in den gasförmigen Aggregatzustand übergeht, wurde dieses in einem Kühlschrank auf ca. 6 C heruntergekühlt. Anschließend wurde die Spritze in die Spritzenpumpe eingelegt und dann mit der Leitung des ACD konnektiert. Zusätzlich wurde die mit Desfluran gefüllte Spritze durch Eis weiterhin gekühlt, damit es den flüssigen Aggregatzustand beibehielt. Während der einzelnen Versuche wurden Atemfrequenz (AF), Tidalvolumen (V T ) und Infusionslaufrate der Spritzenpumpe (LR) verändert. Tabelle 9: verschiedene AF, V T und LR der einzelnen Messreihen (Versuch 1) AF [min -1 ] 5, 10, 20, 40 V T [ml] 300, 500, 1000 LR [ml/h] 0,2; 0,5; 1,0; 2,0; 5,0; 10,0; 50,0 Bei einem Tidalvolumen von 300 und 1000 ml wurde nur eine Atemfrequenz von 10 min -1 verwendet. Zudem wurden die in Tabelle 10 aufgeführten Standard-Beatmungsparameter bei jeder Messreihe 38

42 verwendet. Ein positiver, endexspiratorischer Druck (PEEP) wurde gewählt, um einen Kollaps der Testlunge am Ende der Exspirationsphase zu verhindern. Tabelle 10: Standard-Beatmungsparameter (Versuch 1) I:E 1:2 FiO 2 0,21 PEEP 3 cmh 2 O 3.2 Versuch 2 Im Rahmen dieser Arbeit wurde zusätzlich ein zweiter Versuch durchgeführt, diesmal mit dem Ziel alleine die Wirkung des Reflektors des ACD zu beurteilen. Dabei sollte eine zuverlässigere Apparatur anstelle der Spritzenpumpe und des Evaporators die Zufuhr des Desflurans übernehmen, in diesem Fall ein Desfluran-Verdampfer (Vapor) Versuchsaufbau Der Versuchsaufbau gestaltete sich in weiten Teilen analog zum Versuch 1. Im Unterschied zum vorhergehenden Versuch wurde die Spritzenpumpe zur Applikation des flüssigen Desflurans entfernt und die Zulaufleitung zum ACD verschlossen (Combi-Stopper rot, B. Braun, Melsungen, Deutschland). Für die Zufuhr des Desflurans wurde ein Sulla 808 Narkosegerät (Dräger, Lübeck, Deutschland) mit einem Desfluran-Verdampfer (D- Vapor, Dräger, Lübeck) bestückt und die Frischgasleitung (zwischen Verdampfer und Kreisteil) direkt mit dem Gas-Monitor-Anschluss des ACD verbunden. Die Messung der Desfluran-Konzentration erfolgte weiterhin mit der über den Bronchoskopie-Port in die Testlunge eingeführten 39

43 Messleitung, welche mit dem Vamos -Gasmonitor (Dräger, Lübeck, Deutschland) verbunden war. Die Rückführung des Messgases in das System zur Vermeidung von Verlusten erfolgte in diesem Versuch in ein Standard-Beatmungsfilter-Gehäuse (das Filter-Material war vorher entfernt worden), welches zwischen ACD und Testlunge konnektiert war. Abbildung 13: Versuchsaufbau 2 Alle Materialien außer Beatmungsgerät, Desfluran-Verdampfer mit Narkosegerät, Narkosegasmonitor und Testlunge waren für den Einmalgebrauch bestimmt und hatten vorher keinen Kontakt mit volatilen Anästhetika. In der Kalibration des Beatmungsgerätes ergaben sich beim Versuchsaufbau für alle Testvolumina (0,025; 0,2; 0,6 und 2,5l) eine Messungenauigkeit von < 10%. Der durchgeführte Leckage-Test wurde analog zu Versuch 1 durchgeführt und ergab ein vernachlässigbares Leckage-Volumen (vgl. Tabelle 11). 40