Effektive Eisenchelation bei polytransfundierten Patienten mit chronischer Eisenüberladung

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Caroline Bösch
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1 Effektive Eisenchelation bei polytransfundierten Patienten mit chronischer Eisenüberladung Holger Cario Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Ulm

Transfusions-bedingte Eisenüberladung Thalassaemia major Diamond-Blackfan-Anämie Sichelzellkrankheit Transfundierte Patienten mit kongenitaler dyserythropoet. A.

2 Transfusions-bedingte Eisenüberladung Thalassaemia major Diamond-Blackfan-Anämie Sichelzellkrankheit Transfundierte Patienten mit kongenitaler dyserythropoet. A. (CDA) Pyruvatkinase-Mangel Sphärozytose sideroblastischer Anämie etc. Gattermann N. The Treatment of Secondary Hemochromatosis. Dtsch Arztebl Int 2009; 106(30):

3 Resorptions-bedingte Eisenüberladung Thalassaemia intermedia Kongenitale dyserythropoet. A. (CDA I, II, III) Pyruvatkinase-Mangel Patienten mit anderen Anämien (z. B. Sichelzellkrankheit, Sphärozytose) ohne Transfusionsabhängigkeit iron-loading anemias Nach: Hentze MW, Muckenthaler MU, Andrews NC. Balancing acts: molecular control of mammalian iron metabolism. Cell 2004; 117:

Siderose-bedingte Organschäden Übersicht Hypophyse Wachstumsretardierung, Hypogonadismus Schilddrüse Hypothyreose Nebenschilddrüse Hypoparathyreoidismus Herz Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz,

4 Siderose-bedingte Organschäden Übersicht Hypophyse Wachstumsretardierung, Hypogonadismus Schilddrüse Hypothyreose Nebenschilddrüse Hypoparathyreoidismus Herz Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz, Arrhythmie Leber Hepatopathie, Insulinresistenz, Leberfibrose, -zirrhose, HCC Pankreas Diabetes mellitus, exokrine Dysfunktion Gonaden Hypogonadismus und Infertilität Eng SC, et al. Hepatic Iron Overload in alcoholic end-stage liver-disease is associated with iron deposition in other organs in the absence of HFE-1 hemochromatosis. Liver Int 2005; 25(3):

5 Medikamentöse Eiseneliminationstherapie Prinzip toxisch nicht toxisch Chelator + Metall Chelator Metall Elimination Chelat Toxizität eine Frage der Balance Effektivität Toxizität Poggiali E, et al. An update on iron chelation therapy. Blood Transfus 2012; 10(4):

6 Eiseneliminationstherapie Indikation und Beginn Olivieri NF. The beta-thalassemias. N Engl J Med 1999; 34(2):

7 Eiseneliminationstherapie Indikation und Beginn Anämien mit regelmäßigem Transfusionsbedarf AWMF-Leitlinie 025/029 Ferritin > 1.000ng/ml Zahl der Transfusionen > (ca. 200ml/kg) Lebereisenkonzentration > 4,5 (3,2) mg/g d.w. Beginn der Eiseneliminationstherapie bei Patienten mit angeborenen Anämien mit regelmäßigem Transfusionsbedarf i.d.r. im Alter von 2-4 Jahren Immer dauerhafte (lebenslange) Therapie AWMF-Leitlinie sekundäre Eisenüberladung. Stand Juni Online verfügbar unter: Letzter Zugriff am 26. September 2017.

8 Eiseneliminationstherapie Indikation, Beginn, Ziel? Olivieri NF. The beta-thalassemias. N Engl J Med 1999; 34(2):

9 Eiseneliminationstherapie Indikation, Beginn, Ziel? Musallam KM, et al. Elevated liver iron concentration is a marker of increased morbidity in patients with β thalassemia intermedia. Haematologica 2011; 96:

Eiseneliminationstherapie Indikation, Beginn, Ziel? Ziel der Eiseneliminationstherapie: Ferritin < 1.000 ng/ml Lebereisenkonzentration 4,5 (3,2) mg/g d.w.

10 Eiseneliminationstherapie Indikation, Beginn, Ziel? Ziel der Eiseneliminationstherapie: Ferritin < ng/ml Lebereisenkonzentration 4,5 (3,2) mg/g d.w. Musallam KM, et al. Elevated liver iron concentration is a marker of increased morbidity in patients with β thalassemia intermedia. Haematologica 2011; 96:

11 Eiseneliminationstherapie Indikation, Beginn, Ziel? Ziel der Eiseneliminationstherapie: Ferritin < ng/ml Sicherheit? Lebereisenkonzentration 4,5 (3,2) mg/g d.w. n = 24/166 Taher AT, et al. Approaching low liver iron burden in chelated patients with non-transfusion-dependent thalassemia: the safety profile of Deferasirox. Eur J Haematol 2014; 92(6):

12 Eiseneliminationstherapie Medikamente Eigenschaft Deferoxamin Deferipron Deferasirox Chelator: Eisen 1:1 (Hexadentat) 3:1 (Bidentat) 2:1 (Tridentat) Standarddosis (mg/kg/tag) (25-) (-100) (-40) (-28) Verabreichung Subkutan, intravenös (12 h, 7 Tage/Woche) Oral 3 x täglich oral 1 x täglich Halbwertzeit Minuten 3-4 Stunden Stunden Ausscheidung Urin, Faeces Urin Faeces (< 10 % Urin) Nebenwirkungen lokale Reaktionen, Augen-, Innenohr- und Knochenschäden, pulmonale, allergische und neurologische Reaktionen gastrointestinale Störungen, Agranulozytose / Neutropenie, Arthralgien, Leberenzymerhöhung Gastrointestinale Störungen, Exanthem Kreatinin, renales Fanconi-S., ALT ; Katarakt?, Ototoxizität? Anwendung bei Thal. major, intermedia, SCA, DBA, CDA, Thal. major Thal. major, SCA, DBA, CDA*,, Thal. Intermedia Fachinformation Desferal, Fachinformation Ferriprox, Fachinformation Exjade Filmtabletten, Fachinformation Exjade, Suspensionstabletten.

13 Eiseneliminationstherapie Monitoring zur Chelatortoxizität Anämien mit regelmäßigen Transfusionsbedarf AWMF-Leitlinie 025/029 Konsensusempfehlung 1 AWMF-Leitlinie sekundäre Eisenüberladung. Stand Juni Online verfügbar unter: Letzter Zugriff am 26. September 2017.

14 Eiseneliminationstherapie Bedeutung der Compliance Deferoxamin / Desferrioxamin / DFO Gabutti V, Piga A. Results of Long-Term Iron-Chelating Therapy. Acta Haematologica 1996;95:26-36.

15 Ferritin Kreatinin Eiseneliminationstherapie Deferasirox Bessere Verträglichkeit Bessere Wirksamkeit Chang HH, et al. Improved Efficacy and Tolerability of Oral Deferasirox by Twice-Daily Dosing for Patients With Transfusion-Dependent b-thalassemia. Pediatr Blood Cancer 2011; 56(3):

Eiseneliminationstherapie Deferasirox ECLIPSE Adhärenz, Zufriedenheit, Präferenz Taher

New film-coated tablet formulation of deferasirox is well tolerated in patients with

16 Eiseneliminationstherapie Deferasirox ECLIPSE Adhärenz, Zufriedenheit, Präferenz Taher A, et al. New film-coated tablet formulation of deferasirox is well tolerated in patients with thalassemia or lower-risk MDS: Results of the randomized, phase II ECLIPSE study. Am J Hematol 2017; 92(5): AE = adverse event; DT = dispersible tablet; FCT = FT = film-coated tablet; GI-SAE = severe gastrointestinal adverse event; ICT = iron chelation therapy AEs: n DT = n FCT SAEs: n DT > n FCT GI-SAEs: n DT > n FCT renalaes: n DT = n FCT

17 Eiseneliminationstherapie: Deferasirox Vergleichbares Sicherheitsprofil für die DFX-FCT und DFX-DT Übereinstimmung mit dem bekannten DFX-Profil Weniger GI-SAEs unter der DFX-FCT Patienten mit FCT hatten eine bessere Adhärenz führten die Behandlung länger fort erzielten eine größere SF-Reduktion Potentiell effektivere Behandlung der Eisenüberladung Taher A, et al. New film-coated tablet formulation of deferasirox is well tolerated in patients with thalassemia or lower-risk MDS: Results of the randomized, phase II ECLIPSE study. Am J Hematol 2017; 92(5): DT = dispersible tablet; FCT = film-coated tablet; GI-SAE = severe gastrointestinal adverse event; SF = Serumferritin

18 Intensivierte Chelattherapie iv.± HD - DFO & Kombi-Therapie Reduktion des Herz- und Lebereisens und Verbesserung der Herzfunktion bei Hochrisikopatienten mit β-thalassämie Intensivierte, intravenöse DFO-Therapie oder kombinierte Chelattherapie (DFP + DFO) Davis B and Porter JB. Long-term outcome of continuous 24-hour deferoxamine infusion via indwelling intravenous catheters in high-risk b-thalassemia. Blood 2000; 95: Origa R, et al. Combined therapy with deferiprone and desferrioxamine in thalassemia major. Haematologica 2005; 90: Additive und synergistische Wirkungen bei Kombi-Therapie (DFP + DFO) Grady RW, et al. Optimizing chelation therapy: combining deferiprone and desferrioxamine. Blood 1999; 96: 604a Vlachodimitropoulou E, Garbowski M, Porter J. Synergistic intracellular iron chelation combinations: mechanisms and conditions for optimizing iron mobilization. Br J Haematol. 2015;170: auch Verbesserung der Glukosetoleranz durch Kombi-Therapie berichtet Farmaki K, et al. Effect of enhanced iron chelation therapy on glucose metabolism in patients with beta-thalassaemia major. Br J Haematol 2006; 134:

19 Intensivierte Chelattherapie Kombinationstherapien Deferipron (DFP) + Deferasirox (DFX) vs. Deferipron (DFP) + Deferoxamin (DF0) Gruppe A (n=48): Add. DFO s.c. 40 mg/kg/d Start 22.00h Randomisierung DFP + DFO vs. DFP + DSX Nebenwirkungen n(%) DFP + DFO DFP + DFX Agranulozytose - - Neutropenie 3 (6,2) 5 (10,4) Arthralgien 9 (18,7) 8 (16,6) Gastrointestinale Probleme 10 (20,8) 6 (12,5) ALT (Anstieg 3 fach) 3 (6,25) 4 (8,33) S-Kreatinin ( 33%) > Bl 1 (2,08) 3 (6,2) Hautausschlag - 2 (4,16) Gruppe B (n=48): Add. DSX p.o. 20 mg/kg/d um 22.00h DFP 75 mg/kg/tag, oral, geteilt in Dosen, Einnahme 8.00 und Ferritin LIC Herz-T2* P<0.001 Elalfy MS, et al. Efficacy and safety of a novel combination of two oral chelators deferasirox/deferiprone over deferoxamine/deferiprone in severely ironoverloaded young beta thalassemia major patients. Eur J Haematol 2015; 95(5):

20 Eisenchelation zum Wohl des Patienten Fazit solide Basis für Patienten-bezogene, effektive, sichere Chelattherapie dennoch Neuerkrankungen durch sekundäre Hämochromatose stetige Überprüfung der Ziele, Indikationen und Strategien Fokus auf Compliance- Sicherung Strategien zur Vermeidung / Reduktion von Nebenwirkungen sorgfältiges Monitoring hinsichtlich Folgen der Eisenüberladung sorgfältiges Monitoring hinsichtlich Folgen der Chelattherapie sinnvolle Nutzung aller Medikamente einzeln u. kombiniert Steigerung von Effektivität u./o. Reduktion von Nebenwirkungen Anpassung an subjektive (Verträglichkeit, Einfachheit) und objektive (spezifische Situation der Eisenüberladung) Bedürfnisse

21 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

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