Malaria Thomas Löscher, Michael Pritsch und Nicole Berens-Riha Inhalt 1 Definition... 1 2 Erreger, Übertragung und Vermehrungszyklus... 1 3 Pathophysiologie, Immunität und genetische Faktoren... 3 4 Epidemiologie... 4 5 Klinik... 5 6 Diagnostik... 6 7 Differenzialdiagnostik... 7 8 Therapie... 8 8.1 Unkomplizierte Malaria... 8 8.2 Komplizierte Malaria.... 10 8.3 Antiparasitäre Therapie bei Kindern... 11 8.4 Antiparasitäre Therapie bei Schwangeren und während der Stillzeit... 12 8.5 Supportive Therapie, Überwachung und Verlaufskontrollen... 12 9 Prävention und Bekämpfung... 14 Literatur... 16 T. Löscher (*) M. Pritsch N. Berens-Riha Abteilung f ur Infektions- und Tropenmedizin, Klinikum der Universität M unchen, M unchen, Deutschland E-Mail: loescher@lrz.uni-muenchen.de; pritsch@lrz.unimuenchen.de; berens@lrz.uni-muenchen.de 1 Definition Die Malaria ist eine fieberhafte Allgemeinerkrankung, die durch verschiedene Plasmodien, einzellige Parasiten (Eukaryonten), verursacht und durch Anopheles-M ucken ubertragen wird. Sie gehört zu den wichtigsten Infektionskrankheiten und ist uber weite Teile der Tropen und Subtropen verbreitet. 2 Erreger, Übertragung und Vermehrungszyklus Von den uber 200 verschiedenen Plasmodienarten sind f unf humanpathogen (Tab. 1): Plasmodium (P.) falciparum: Erreger der Malaria tropica ( falciparum malaria ) P. vivax und P. ovale: Erreger der Malaria tertiana ( tertian malaria ) P. malariae: Erreger der Malaria quartana ( quartan malaria ) P. knowlesi: Erreger einer bei Makaken in S udostasien vorkommenden Infektion, seit einigen Jahren dort zunehmend als Erreger von Malariafällen beim Menschen diagnostiziert ( monkey malaria ). Molekulargenetische Untersuchungen zeigen, dass der P.-ovale-Komplex aus zwei eng verwandten, aber separaten Spezies (P. ovale wallikeri, P. ovale curtisi) besteht, die sympatrisch vorkommen, aber nicht rekombinieren. # Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 H. Lehnert et al. (Hrsg.), DGIM Innere Medizin, Springer Reference Medizin, DOI 10.1007/978-3-642-54676-1_543-1 1
2 T. Löscher et al. Tab. 1 Malariaerreger und Malariaerkrankungen des Menschen Erkrankung (Erreger) Inkubation Dauer der Blutschizogonie Parasitämie Fieber Malaria tropica 7 30 Tage, evtl. länger Ca. 48 h (asynchron) Unbegrenzt Irregulär (P. falciparum) Malaria tertiana 12 Tage bis >1 Jahr Ca. 48 h (synchron) Maximal 1 3 % Jeden 2. Tag* (P. vivax und P. ovale) Malaria quartana 30 50 Tage Ca. 72 h Maximal 1 2 % Jeden 3. Tag (P. malariae) (synchron) P.-knowlesi-Malaria >1 Woche Ca. 24 h Bis >10 % Täglich * bei P. vivax auch täglich Fieber möglich (bei zwei Parasitengenerationen) Abb. 1 Entwicklungszyklus der Malaria. (Aus: Löscher T, Burchard GD (Hrsg): Tropenmedizin in Klinik und Praxis. Thieme Verlag, Stuttgart New York 2010; Copyright: Abteilung f ur Infektions- und Tropenmedizin, mit freundlicher Genehmigung) Ookinet Sexuelle Vermehrung und Sporogonie Diese Malariaerreger bitte entfernen Oozyste Zygote Sporozoiten Gamogonie Gametozyten Sporozoiten Trophozoiten Hypnozoiten Exoerythrozytäre (intrahepatische) Schizogonie Merozoiten Erythrozytäre Schizogonie Schizonten Diese Zellkerne bitte nicht farbig sondern schwarz/weiss -> ʘ Die Malariaerreger zirkulieren zwischen Überträgerm ucke und Mensch in einem komplexen Zyklus mit asexuellen und sexuellen Vermehrungsstadien (Abb. 1). Mit Ausnahme von P. knowlesi und einigen Stämmen von P. malariae in S udamerika gibt es kein Tierreservoir der humanpathogenen Plasmodien. Die Übertragung auf den Menschen erfolgt durch den Stich infizierter weiblicher Moskitos der Gattung Anopheles. Die dabei inokulierten Infektionsformen (Sporozoiten) der Plasmodien gelangen uber den Blutkreislauf zunächst in die Leber, wo es während der Inkubationszeit zu einer ungeschlechtlichen Vermehrung (Gewebeschizogonie) kommt. Bei P. vivax und P. ovale kann ein Teil der in Leberzellen eingedrungenen Sporozoiten in einem Latenzstadium (Hypnozoiten) verbleiben und erst nach variablen Intervallen von wenigen Wochen bis zu mehreren Jahren mit der Vermehrung beginnen. Dies ist der Grund f ur die Spätrezidive bei der Malaria tertiana. Bei der Gewebeschizogonie entstehen mehr als 10.000 Merozoiten, die aus der befallenen Leberzelle freigesetzt werden und in Erythrozyten eindringen, in denen es zu einer weiteren ungeschlechtlichen Vermehrung (Blutschizogonie) kommt. Nach einer f ur jede Plasmodienart typischen Vermehrungsdauer (Tab. 1) rupturiert die Erythrozytenmembran, und es werden 6 32 Merozoiten freigesetzt, die wiederum in neue Erythrozyten eindringen. Nach wenigen Vermehrungszyklen f uhrt die Blutvermehrung zu Fieber und Allgemeinsymptomen. Insbesondere bei der Falciparum-Malaria können sich rasch Komplikationen
Malaria 3 entwickeln. Einige der in Erythrozyten eingedrungenen Merozoiten teilen sich nicht, sondern entwickeln sich zu weiblichen und männlichen Geschlechtsformen (Gametozyten), die zur Weiterentwicklung von einem Moskito bei der Blutmahlzeit aufgenommen werden m ussen. Im M uckendarm findet die sexuelle Vermehrung mit Bildung einer befruchteten Zygote (Oozyste) statt. Diese bildet mehrere Hundert Sporozoiten, die in die Speicheldr use einwandern und f ur eine Übertragung zur Verf ugung stehen. Eine Übertragung ist auch prä- oder perinatal von der Mutter auf das Kind möglich (konnatale Malaria) sowie durch Erythrozyten-haltige Blutprodukte (Transfusionsmalaria), Transplantate oder Nadelstichverletzung (nosokomiale Malaria). 3 Pathophysiologie, Immunität und genetische Faktoren Die Krankheitserscheinungen werden ausschließlich durch die Blutschizogonie (Abschn. 2) verursacht. Bei der Lyse befallener Erythrozyten werden nicht nur Merozoiten freigesetzt, sondern auch Phospholipide und andere parasitäre Toxine. Diese lösen eine ausgeprägte proinflammatorische Zytokinantwort (besonders Tumornekrosefaktor [TNF]) aus mit Fieber, Allgemeinsymptomen und Hypoglykämie. Die Ruptur parasitierter Erythrozyten f uhrt abhängig von der Parasitämie aber auch von anderen Faktoren (z. B. Hämolyse nicht befallener Erythrozyten, Hemmung der Erythropoese) zu einer Anämie, die vor allem bei Kleinkindern und Schwangeren in den Endemiegebieten bedrohliche Ausmaße erreichen kann. Die Parasitämie (Prozentsatz befallener Erythrozyten) ist bei Malaria tertiana und quartana auf maximal 2 3 % begrenzt, da nur junge (P. vivax, P. ovale) bzw. alte Erythrozyten (P. malariae) befallen werden. Bei P. falciparum können alle Erythrozyten befallen werden, und höhere Parasitämien sind eher mit schweren Verläufen assoziiert. P. falciparum bildet mit Beginn der Blutschizogonie parasitäre Zytoadhäsionsproteine, die in die Erythrozytenmembran eingelagert werden und eine sehr effektive Bindung parasitierter Erythrozyten an das Kapillarendothel zur Folge haben. Diese periphere Sequestration verursacht Mikrozirkulationsstörungen und Gewebehypoxie, die rasch zu Multiorgandysfunktion bzw. -versagen f uhren können und besonders Gehirn, Nieren und Lunge betreffen (Löscher et al. 2010). In Hochendemiegebieten entsteht nach multiplen Infektionen eine Semiimmunität gegen die regional prävalenten Erregerstämme. Morbidität und Mortalität betreffen daher in hoch endemischen Gebieten vor allem Kleinkinder, während ältere Kinder, Jugendliche und Erwachsenen nicht oder meist nicht schwer erkranken. Die Aufrechterhaltung dieser Teilimmunität ist von einer Boosterung durch Reinfektionen abhängig; sie kann sich bei längeren Aufenthalten in nicht oder niedrig endemischen Gebieten zur uckbilden. Auch die voll ausgeprägte Teilimmunität ist meist nicht steril, d. h. mit empfindlichen Methoden (PCR) lässt sich oft eine Low-level - (d. h. submikroskopische) Blutschizogonie nachweisen, die jedoch gut kontrolliert ist und nicht zu klinischen Manifestationen f uhrt. Allerdings kann es während der Schwangerschaft, insbesondere bei Primiparae, zu einem Verlust der Teilimmunität mit schweren Erkrankungen und/oder plazentarer Malaria kommen, wenn neue Liganden (z. B. Chondroitinsulfat A) f ur die parasitäre Zytoadhäsion präsentiert werden. Heterozygote Träger des Sichellzell(HbS)- Gens weisen eine geringere Morbidität und Mortalität durch Malaria auf. Dies hat dazu gef uhrt hat, dass die Sichelzellanämie vor allem in Malariagebieten verbreitet ist (balancierende Selektion). Einige weitere Hämoglobinopathien und Funktionsstörungen der Erythrozyten (Thalassämien, HbE, HbC, Ovalozytose, Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase) sind ebenfalls mit leichteren Verläufen assoziiert. Auch fötales Hämoglobin (HbF) verleiht einen gewissen Schutz und trägt neben der diaplazentaren Übertragung m utterlicher Antikörper gegen Plasmodien dazu bei, dass sich die konnatale Malaria meist erst einige Wochen bis Monate nach der Geburt manifestiert und dass Neugeborene in Hochendemiegebieten einige Wochen Zeit haben, mit der Entwicklung der eigenen Teilimmunität zu beginnen.
4 T. Löscher et al. Abb. 2 Verbreitung der Malaria und Prophylaxeempfehlungen f ur Reisende (Aus: DTG-Empfehlungen zur Malariavorbeugung 2015 4 Epidemiologie Die Malaria kommt derzeit in 97 Ländern vor, die meist in tropischen oder subtropischen Regionen liegen (Abb. 2). Die Weltgesundheitsorganisation schätzt die Zahl jährlicher Erkrankungen aktuell (2013) auf uber 200 Millionen mit uber 600.000 Todesfällen (World Health Organization: World Malaria Report 2014); nach anderen Schätzungen uber 1 Million Todesfälle (Murray et al. 2012). Ca. 80 % aller Erkrankungen und mehr als 90 % aller Todesfälle treten in Afrika auf, wo ganz uberwiegend Kleinkinder betroffen sind. Durch die Intensivierung der Bekämpfungsmaßnahmen und die breite Verf ugbarkeit hoch wirksamer Medikamente ist die Sterblichkeitsrate seit dem Jahr 2000 um mehr als 40 % zur uckgegangen (World Health Organization: World Malaria Report 2014). Bis zu 90 % der Erkrankungen sind heute durch P. falciparum verursacht. P. vivax dominiert in den subtropischen oder gemäßigten Klimazonen und ist in West- und Zentralafrika selten, da dort dem Großteil der Bevölkerung das f ur die Erythrozyteninvasion bedeutsame Duffy-Blutgruppenantigen fehlt. P. ovale ist vor allem in Afrika und seltener auch in Asien verbreitet, und der dominierende Erreger der Malaria tertiana in Westafrika. P. malariae kommt weltweit in meist geringer Endemizität vor. P. knowlesi wird zunehmend als bedeutsamer Erreger in S udostasien erkannt. Malaria ist eine der wichtigsten Importerkrankung in Deutschland. 70 85 % der 500 1200 jährlichen Meldefälle sind durch P. falciparum verursacht, uber 90 % aller Infektionen werden aus Afrika mitgebracht. Die Letalität der importierten Malaria tropica (Falciparum-Malaria) liegt bei 0,5 1 %. Es erkranken sowohl Touristen und beruflich im Ausland tätige Personen, in den letzten Jahren zunehmend auch Migranten aus Malariagebieten, oft nach einem Heimaturlaub (sog. VFR, visiting friends and relatives ).
Malaria 5 Tab. 2 Kriterien einer komplizierten Malaria (Vorliegen von mindestens einem Befund) - Bewusstseinseintr ubung, zerebraler Krampfanfall - Respiratorische Insuffizienz, unregelmäßige Atmung, Hypoxie - Hypoglykämie (Blutzucker <40 mg/dl) - Schocksymptomatik (RR sys <90 mmhg oder RR mittel <70 mmhg trotz Volumentherapie) - Spontanblutungen - Azidose oder Laktaterhöhung (Bikarbonat <15 mmol/l, Laktat >5 mmol/l), Hyperkaliämie (>5,5 mmol/l) - Schwere Anämie (Hämoglobin <6 g/dl) - Niereninsuffizienz (Ausscheidung <400 ml/24 Std. und/oder Kreatinin >2,5 mg/dl bzw. im Verlauf rasch ansteigende Kreatinin- oder Cystatin-C-Werte) - Hämoglobinurie (ohne bekannten Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel) - Hyperparasitämie (5 % der Erythrozyten von Plasmodien befallen) Übertragungen außerhalb der Verbreitungsgebiete sind selten, stellen aber eine besondere diagnostische Herausforderung dar. Sie sind möglich durch Transfusion, Transplantation, parenterale Inokulation (Nadelstichverletzung, intravenöser Drogengebrauch), konnatale Infektion oder durch infizierte Moskitos, die mit Flugzeugen ( airport malaria ) oder im Gepäck ( baggage malaria ) importiert werden, oder durch lokal vorhandene Moskitos, die sich an einem parasitämischen Menschen infiziert haben. 5 Klinik Die Inkubationszeit (Tab. 1) beträgt bei der Malaria tropica meist 10 20 Tage; gelegentlich auch länger (bis zu mehreren Monaten), z. B. bei Einnahme von Chemoprophylaktika mit langer Halbwertszeit. Bei Teilimmunen kann eine Malaria tropica auch noch Jahre nach Verlassen des Malariagebiets auftreten. Bei Malaria tertiana und quartana ist die Inkubationszeit sehr variabel und kann uber ein Jahr betragen. K urzere Inkubationen als sechs Tage, uber die in Einzelfällen berichtet wurde (bis zu drei Tagen), sind fraglich. Sie werden gelegentlich bei hämatogener Übertragung (z. B. Transfusionsmalaria) beobachtet, da hier die Leberschizogonie (Abschn. 2) wegfällt. Fieber ist das häufigste Symptom einer Malaria, oft aber keineswegs immer begleitet von Sch uttelfrost und Schweißausbr uchen. Eine typische Rhythmik der Fieberanfälle in 2- bzw. 3-tägigen Intervallen tritt am ehesten bei Malaria tertiana bzw. quartana auf (Tab. 2), während der Fiebertyp bei Malaria tropica sehr variabel ist und von unregelmäßigem Fieber bis zur Kontinua reicht. Häufige weitere Symptome sind Kopf-, Glieder- und R uckenschmerzen; auch Durchfälle sind nicht selten ein Symptom der Malaria. Bei Säuglingen und Kleinkindern stehen oft uncharakteristische Allgemeinsymptome wie Schwäche, Apathie, Anorexie, Trinkschwäche und Unfähigkeit zu Stehen oder zu Sitzen (je nach Alter) im Vordergrund. Insbesondere bei Malaria tropica können sich rasch Komplikationen (Tab. 2) entwickeln, meist zwischen dem vierten und achten Krankheitstag, gelegentlich jedoch bereits ab dem zweiten Tag (besonders bei Kleinkindern und Schwangeren). Die häufigsten Komplikationen bei nicht immunen Erwachsenen sind Niereninsuffizienz, zerebrale Beteiligung (Benommenheit, Desorientiertheit, Somnolenz, Koma = zerebrale Malaria) und respiratorische Insuffizienz, meist aufgrund eines interstitiellen Lungenödems. Oft treten mehrere Komplikationen gleichzeitig oder kurz nacheinander im Verlauf auf. Die häufigsten Komplikationen bei Kleinkindern sind schwere Anämie, zerebrale Malaria, Krampfanfälle, Hypoglykämie, Dehydratation und ein akutes Atemnotsyndrom ( respiratory distress ), das meist nicht mit einem Lungenödem einhergeht, sondern mit ausgeprägter (Laktat-)Azidose, schwerer Anämie und Zytokin-bedingter pulmonaler Inflammation. Gelegentlich kommt es bei zunächst unkompliziertem Verlauf zu plötzlichem Bewusstseinsver-
6 T. Löscher et al. lust, dem insbesondere bei Kindern nicht selten ein generalisierter Krampfanfall vorausgeht. Es ist zu ber ucksichtigen, dass auch eine Hypoglykämie zu Bewusstseinsstörung und anderen neurologischen Symptomen f uhren kann. Eine mögliche Komplikation bei allen Malariaformen ist die spontane oder durch Bagatelltraumen ausgelöste Milzruptur (z. T. zweizeitig bei subkapsulären Hämatomen), die auch noch in der Rekonvaleszenz auftreten kann. Die klinischen Untersuchungsbefunde sind wenig charakteristisch. Eine Anämie entwickelt sich oft erst nach Tagen, ebenso eine Hepatosplenomegalie. Bei schwer verlaufenden Erkrankungen stehen meist die Befunde der Organ- und Allgemeinkomplikationen im Vordergrund (z. B. Bewusstseinsstörung, Dyspnoe, Anurie, Ikterus, Kreislaufversagen). Laborchemisch sind eine Thrombozytopenie und/oder ein erhöhter Laktatdehydrogenase(LDH)-Wert charakteristisch, jedoch nicht obligat. Die Leukozytenzahl im Blut ist meist normal oder leicht erniedrigt, eine Leukozytose findet sich am ehesten bei schweren Erkrankungen von Kleinkindern und bei bakteriellen Sekundärinfektionen (z. B. Sepsis, Bronchopneumonie). C-reaktives Protein (CRP) und Procalcitonin sind meist erhöht, insbesondere bei schwerem Verlauf. Die Sterblichkeit der unbehandelten Malaria tropica bei Nichtimmunen wird auf mindestens 20 % geschätzt. Liegen bereits wesentliche Organkomplikationen vor, ist die Prognose ernst und die Letalität ohne rechtzeitige Therapie sehr hoch. Schwere Verläufe werden gehäuft bei Kleinkindern und in der Schwangerschaft beobachtet, aber auch bei Älteren und Patienten mit chronischen Grunderkrankungen einschließlich HIV-Infektion. Eine Asplenie war in einigen Fallserien mit schwereren Verläufen assoziiert, in anderen jedoch nicht. Schwere Verläufe und Organkomplikationen können auch bei P.-knowlesi-Infektionen und gelegentlich auch bei P.-vivax-Infektionen auftreten. Insgesamt ist die Letalität der Malaria tertiana und quartana jedoch gering. Bei Kleinkindern in Endemiegebieten werden nach Überstehen einer zerebralen Malaria in bis zu 20 % neurologische Spätschäden beobachtet, ansonsten sind Folgeschäden eher selten. Bei Malaria tertiana treten bei etwa der Hälfte der Patienten Rezidive (R uckfälle, relaps ) auf, die sich in variablen Abständen (zwei Wochen bis ein Jahr) meist plötzlich mit erneuten Fieberanfällen im Tertiana-Rhythmus manifestieren und ähnlich oder auch milder wie die Primärerkrankung verlaufen. Rezidive nach mehr als drei Jahren sind selten, Rezidive nach uber zehn Jahren sind aber dokumentiert. Chronische Folgeerkrankungen, die nur in Endemiegebieten bei multiplen bzw. chronischen Malariainfektionen beobachtet werden, sind die hyperreaktive Malariasplenomegalie (HMS), die auch als tropisches Splenomegaliesyndrom (TSS) bezeichnet wird (Hypersplenismus mit Panzytopenie, erhöhtes Risiko f ur maligne B-Zell-Lymphome), sowie eine chronische Glomerulonephritis bei chronisch persistierender oder rezidivierender P.-malariae-Infektion. 6 Diagnostik Jedes unklare Fieber in Malariagebieten bzw. nach Aufenthalt in diesen Gebieten ist ein Malariaverdacht bis zum Beweis des Gegenteils. Dabei spielt es keine Rolle, ob ein monosymptomatisches Fieber oder Begleitsymptome vorliegen. Eine korrekt durchgef uhrte medikamentöse Malariaprophylaxe oder das Nichtbemerken von M uckenstichen im Reiseland schließen die Möglichkeit einer Malaria keineswegs aus. Entscheidend ist nach wie vor der direkte mikroskopische Nachweis der Plasmodien im Blut mittels gefärbtem Blutausstrich (Abb. 3) unddickem Tropfen (10- bis 20-facher Anreicherungseffekt pro Gesichtsfeld) (Löscher et al. 2010). Anfertigung und Beurteilung erfordern spezielle Erfahrung (Malariadiagnostikkurse siehe www.dtg.org). Wenn diese nicht vorliegt, muss so rasch wie möglich Untersuchungsmaterial (EDTA-Blut, je zwei unfixierte und ungefärbte d unne Blutausstriche und Dicke Tropfen) in ein spezialisiertes Labor mit 24-Stunden-Bereitschaft (siehe www.dtg.org) zur sofortigen Untersuchung geschickt werden (Bote, Taxi). Das Resultat muss innerhalb weniger Stunden vorliegen (auch nachts und am Wochenende). Die Untersuchung hat bei entsprechendem Ver-
Malaria 7 der Parasitenspezies und der Parasitämie nachgeholt werden. Mittels PCR kann die DNA von Plasmodien speziesspezifisch nachgewiesen werden. Meist ist dies f ur die Routinediagnostik nicht sofort verf ugbar, bei speziellen Fragestellungen jedoch hilfreich (S1-Leitlinie): Abb. 3 Trophozoiten (Ringformen) von Plasmodium falciparum im Blutausstrich (Giemsa-Färbung) dacht umgehend zu erfolgen. Die Diagnostik ist auch sinnvoll, wenn im Moment der Blutabnahme kein Fieber vorliegt. Bei negativem Ergebnis und weiter bestehendem Verdacht sollte die Untersuchung kurzfristig bzw. bei erneutem Fieber wiederholt werden (S1-Leitlinie). Die mikroskopische Untersuchung ermöglicht sowohl eine Artdifferenzierung (inkl. Nachweis von Doppel-/Mehrfachinfektionen) wie die Bestimmung der Parasitendichte (Parasitämie als Prozentsatz befallener Erythrozyten oder Parasitenzahl pro μl Blut). Die Artbestimmung kann schwierig sein bei sehr geringem Befall sowie bei P.-knowlesi- Infektionen (Abgrenzung zu P. falciparum und/oder P. malariae). Vor allem wenn die mikroskopische Diagnostik nicht zeitnah zur Verf ugung steht, können Malariaschnelltests ( rapid diagnostic test, RDT) eingesetzt werden. Diese beruhen auf dem immunologischen Nachweis von Plasmodienantigenen mittels monoklonaler Antikörper, die auf Teststreifen immobilisiert sind. Sensitivität und Spezifität der RDTs zum Nachweis von P. falciparum sind dem Dicken Tropfen vergleichbar, bei RDTs zum Nachweis anderer Plasmodien jedoch deutlich schlechter. Bei allen RTDs sind in Einzelfällen falsch-negative Testausfälle möglich (z. T. trotz hoher Parasitenzahl im Blut). Bei begr undetem Malariaverdacht und negativem RTD sollte daher zeitnah eine mikroskopische Diagnostik erfolgen (S1-Leitlinie). Auch bei positivem RTD sollte immer eine mikroskopische Bestimmung Speziesdifferenzierung bei geringer Parasitendichte (ggf. Nachweis von Doppel-/Mehrfachinfektionen) Speziesdifferenzierung, wenn eine P.-knowlesi-Infektion vorliegen könnte Sicherer Ausschluss einer Plasmodieninfektion (z. B. vor Organtransplantationen oder Bluttransfusionen beim Spender) Untersuchung von Organproben oder Leichenblut (z. B. gerichtsmedizinische Fragestellungen). Grundsätzlich soll bei Infektionen mit P. falciparum und P. knowlesi immer auch die Parasitendichte ermittelt werden, da die Höhe der Parasitämie die Wahl des therapeutischen Vorgehens mitbestimmt (Abschn. 8) und im Verlauf die Wirksamkeit der Therapie anzeigt (Resistenzen). Allerdings kann während der Sequestrationsphase einer synchronisierten Malaria tropica (Falciparum-Malaria) die Parasitendichte trotz fortgeschrittener Infektion niedrig sein. Während der Nachweis von Plasmodien im Blutausstrich und/oder Dicken Tropfen das Vorliegen einer Malaria sichert, schließt ein negatives Untersuchungsergebnis diese Erkrankung nicht aus. Zu Beginn einer Malaria können die Parasiten so spärlich sein, dass sie auch im Dicken Tropfen noch nicht nachgewiesen werden können. Antikörperbestimmungen gegen Plasmodien sind nicht zur Diagnostik einer Malaria geeignet. 7 Differenzialdiagnostik Da gastrointestinale Symptome (z. B. Durchfall, Nausea, Erbrechen) vor allem bei Malaria tropica häufiger auftreten, besteht die Gefahr der klinischen Fehleinschätzung als fieberhafte Enteritis
8 T. Löscher et al. (z. B. Reisediarrhoe). Auch trockener Husten ist ein mögliches Symptom einer Malaria (Fehldiagnose fieberhafte Atemwegsinfektion). Differenzialdiagnostisch ist ein breites Spektrum anderer in Malariagebieten vorkommender akuter fieberhafter Erkrankungen bedeutsam. Neben ubiquitären Infektionen (z. B. Pneumonie, Influenza, Harnwegsinfektionen, Enteritiden, Sepsis) umfasst dies eine Reihe tropentypischer Infektionen, deren Verbreitung zu ber ucksichtigen ist. Bei importierten Erkrankungen können zudem die Inkubationszeiten wichtige Hinweise geben (Löscher et al. 2010). Häufige Differenzialdiagnosen bei monosymptomatischem Fieber in den Tropen bzw. bei Reiser uckkehrern und Migranten sind neben Atem- und Harnwegsinfektionen das Dengue- Fieber und andere Arbovirosen sowie Typhus/ Paratyphus und Amöbenleberabszess. Bei Fieber mit Splenomegalie ist zudem an CMV- und EBV-Infektion, akute HIV-Infektion, Rickettsiosen, Brucellose, R uckfallfieber, infektiöse Endokarditis, viszerale Leishmaniasis und Schlafkrankheit zu denken. Auch bei Fieber mit Leberbeteiligung muss eine Malaria ausgeschlossen werden, differenzialdiagnostisch kommen hier neben akuten Virushepatitiden das Dengue- Fieber, CMV, EBV, Rickettsiosen, Q-Fieber, Borreliosen, Brucellose und Leptospirose in Betracht. Bei entsprechender Anamnese m ussen auch virale hämorrhagische Fieber erwogen werden (z. B. Ebola-, Marburg- oder Lassa-Fieber), insbesondere wenn Blutungskomplikationen auftreten. Wichtige Differenzialdiagnosen bei Fieber mit Bewusstseinsstörungen oder mit anderen neuropsychiatrischen Symptomen sind Typhus, bakterielle Meningitis, virale Enzephalitis und die Schlafkrankheit. Bei Fieber und Thrombozytopenie ist insbesondere das Dengue-Fieber abzugrenzen, aber auch andere Arbovirosen. Neben Unterschieden in der klinischen Symptomatik (oft ausgeprägte Myalgien oder Arthralgien bei Dengue- bzw. Chikungunya-Fieber) fällt bei der Malaria meist eine deutliche LDH-Erhöhung auf. Das Blutbild ist f ur die Abgrenzung zu bakteriellen und viralen Infektionen weniger hilfreich, da die Leukozytenzahl bei Malaria normal, aber auch erniedrigt oder erhöht sein kann. CRP und Procalcitonin sind meist erhöht und können zur Abgrenzung von viralen, nicht aber von bakteriellen Infektionen beitragen. Bei Einheimischen in Malariagebieten bzw. bei Patienten, die dort aufgewachsen sind, kommen auch asymptomatische Parasitämien vor, sodass insbesondere bei niedriger Parasitämie andere Fieberursachen ausgeschlossen werden m ussen (Löscher et al. 2010; S1-Leitlinie). 8 Therapie Die antiparasitäre Therapie richtet sich nach den aktuellen Leitlinien (S1-Leitlinie; World Health Organization 2010). Während die Behandlung der Malaria tertiana und quartana meist ambulant durchgef uhrt werden kann (wenn keine Komplikationen oder Hinweise auf Milzruptur vorliegen), sollte jede Malaria tropica stationär behandelt werden, da sich auch noch nach Therapiebeginn rasch Komplikationen entwickeln können. Jede komplizierte Malaria (Tab. 2) sollte kontinuierlich intensivmedizinisch uberwacht werden, und es sollte ein Konsil (evtl. telefonisch) mit einem in der Therapie der komplizierten Malaria erfahrenen Tropenmediziner bzw. einer tropenmedizinischen Einrichtung eingeholt werden (www.dtg.org). 8.1 Unkomplizierte Malaria Therapie der Wahl von unkomplizierten Erkrankungen durch P. falciparum, P. vivax, P. ovale und P. knowlesi ist die orale Gabe von Artemisininbasierten Kombinationen (ACT) (S1-Leitlinie; World Health Organization 2010). Dabei wird ein rasch wirksames Artemisinin-Derivat mit einem langsamer wirksamen Antimalariamittel kombiniert mit dem Ziel, die Resistenzentwicklung gegen Artemisinine zu verhindern bzw. zu verlangsamen. In Deutschland sind der derzeit zwei ACT zugelassen: Artemether/Lumefantrin (Riamet, international: Coartem) Dihydroartemisinin/Piperaquin (Eurartesim).
Malaria 9 Tab. 3 Therapie der unkomplizierten Malaria durch P. falciparum, P. vivax, P. ovale und P. knowlesi Medikamente Artemether/Lumefantrin (Riamet) bei Erwachsenen (1 Tbl. = 20 mg/ 120 mg): - Therapiebeginn: 80 mg/480 mg Artemether/ Lumefantrin (4 Tbl. Riamet) - Nach 8 Stunden: 80 mg/480 mg Artemether/ Lumefantrin (4 Tbl. Riamet) - Tag 2 und 3: 2 täglich 80 mg/480 mg Artemether/Lumefantrin (2 4 Tbl. Riamet) Reservemedikamente oder Dihydroartemisinin/Piperaquin (Eurartesim) bei Erwachsenen (1 Tbl. = 40 mg/320 mg): oder Atovaquon/Proguanil (Malarone u. a. Präparate) bei Erwachsenen (1 Tbl. = 250 mg/100 mg): Mefloquin (Lariam) bei Erwachsenen (1 Tbl. = 250 mg): Chinin (Limptar, 1 Tbl. 200 mg Chininsulfat) - < 75 kg KG: 1 täglich 120 mg/960 mg Dihydroartemisinin/Piperaquin (3 Tbl. Eurartesim) uber 3 Tage - 75 kg KG: 1 täglich 160 mg/1280 mg Dihydroartemisinin/Piperaquin (4 Tbl. Eurartesim) uber 3 Tage -1 täglich 1000 mg/400 mg Atovaquon/ Proguanil (4 Tbl. Malarone) uber 3 Tage - Initial 750 mg (=3 Tbl.), nach 6 8 Stunden weitere 500 mg (=2 Tbl.); falls Körpergewicht uber 60 kg: nach weiteren 6 8 Stunden weitere 250 mg (=1 Tbl.) -3 täglich 10 mg Chininsulfat/kg KG oral uber 7 Tage - Plus Doxycyclin (3 mg/kg KG/Tag; normalgewichtige Erwachsene 200 mg/tag) oder bei Schwangeren und Kindern unter 8 Jahren Clindamycin (3 5 mg/kg KG/Tag) jeweils uber 7 Tage Beide Medikamente werden uber drei Tage gegeben (Dosierung Tab. 3). Artemisininresistenzen sind derzeit noch relativ selten und am ehesten bei in S udostasien erworbener Malaria tropica zu erwarten. Kontraindikationen sind angeborene oder erworbene QTc-Verlängerung z. B. durch Elektrolytstörungen oder Arzneimittel, die das QTc-Intervall verlängern (z. B. Antiarrhythmika, Neuroleptika, Antidepressiva, Makrolide, Chinolone, Antihistaminika), symptomatische Herzrhythmusstörungen oder klinisch relevante Bradykardie in der Anamnese, Herzerkrankungen die f ur Arrhythmien prädisponieren (z. B. schwere Hypertonie, dekompensierte Herzinsuffizienz). Bei Behandlung mit Dihydroartemisinin/Piperaquin sollte so bald wie möglich ein EKG geschrieben werden. Bei Patienten mit QTc-Verlängerung oder mit Herzrhythmusstörungen sollte eine EKG-Überwachung erfolgen. Ebenfalls geeignet zur Therapie der unkomplizierten Malaria ist Atovaquon/Proguanil (Malarone u. a. Präparate; Dosierung Tab. 3). Reservemittel sind Mefloquin (Lariam) und Chinin oral in Kombination mit Doxycyclin oder mit Clindamycin bei Schwangeren und Kindern unter acht Jahren (Dosierung Tab. 3). Resistenzen von P. falciparum gegen Atovaquon/Proguanil kommen sporadisch weltweit vor (gehäuft in Westafrika), Resistenzen gegen Mefloquin sind mittlerweile häufig in S udostasien, wo auch mit verminderter Sensibilität gegen Chinin zu rechnen ist. Medikamente, die bei der Chemoprophylaxe angewandt wurden und versagt haben, sollten nicht f ur die Therapie beim selben Patienten angewandt werden. Chloroquin wird nach wie vor als Mittel der Wahl f ur die Behandlung der Malaria quartana empfohlen, da ACT, Atovaquon/Proguanil und Mefloquin zwar in einigen Fällen wirksam waren, die Datenlage jedoch unzureichend ist und Therapieversager dokumentiert sind (S1-Leitlinie; World Health Organization 2010). Auch bei
10 T. Löscher et al. Tab. 4 Therapie der komplizierten Malaria Mittel der Wahl Artesunat i.v. in einer Dosis von 2,4 mg/kg KG als Bolus uber etwa 5 min jeweils bei Aufnahme, nach 12, 24, 48 und 72 Stunden. Kinder mit einem Körpergewicht von unter 20 kg erhalten pro Dosis 3 mg/kg KG. Alternativ Chinindihydrochlorid per infusionem (in Glukose 5 % oder NaCl 0,9 %) - Initial loading dose von 20 mg/kg KG uber 4 Stunden (keine loading dose nach Mefloquingabe während der vorausgehenden 2 Wochen) - Dann alle 8 Stunden 10 mg/kg KG (Infusionsrate maximal 5 mg/kg pro Stunde) - Plus Doxycyclin (i.v. oder oral: 3 mg/kg KG/Tag; normalgewichtige Erwachsene 200 mg/tag) oder bei Schwangeren und Kindern unter 8 Jahren Clindamycin (i.v. oder oral: 10 mg/kg als loading dose, dann 5 mg/kg KG alle 8 Stunden) Malaria tertiana kann Chloroquin eingesetzt werden; Resistenzen gegen P. vivax sind jedoch in einigen Regionen bereits häufig. Dosierung von Chloroquin (1 Tbl. Resochin enthält 155 mg Chloroquin-Base): Therapiebeginn: 10 mg Chloroquin-Base/kg KG (normalgewichtige Erwachsene: 4 Tbl. Resochin) 6, 24 und 48 Stunden nach Therapiebeginn: jeweils 5 mg Chloroquin-Base/kg KG (2 Tbl. Resochin). Bei Malaria tertiana sollte eine anschließende Behandlung mit Primaquin erfolgen, um Hypnozoiten in der Leber zu eradizieren und so Rezidive zu verhindern. Zuvor sollte ein Glukose-6-Phosphat- Dehydrogenase(G6PD)-Mangel ausgeschlossen werden (Enzymbestimmung aus EDTA-Blut), der in vielen Malariagebieten häufig vorkommt und bei dem durch Primaquingabe eine akute Hämolyse ausgelöst werden kann (z. T. transfusionspflichtig). Die Primaquintherapie erfolgt uber insgesamt 14 Tage in einer Dosierung von 0,5 mg Base/kg KG einmal täglich mit dem Essen bei P. vivax (0,25 mg Base/kg KG bei P. ovale). Kontraindikationen sind Schwangerschaft, Stillzeit, Alter unter einem Jahr und schwerer G6PD-Mangel. Bei leichtem G6PD-Mangel kann 0,75 mg/kg KG Primaquin-Base einmal wöchentlich f ur insgesamt acht Wochen versucht werden. Tritt unter Primaquin eine Hämolyse auf (z. B. rötliche Urinverfärbung), sollte die Therapie sofort beendet werden. Da es Hinweise daf ur gibt, dass die Wirkung gegen Hypnozoiten am besten ist, wenn Primaquin gleichzeitig mit einer Chloroquintherapie durchgef uhrt wird (Synergismus), kann Chloroquin in der Dosierung von 155 mg Chloroquin-Base pro Tag uber sieben Tage hinzugef ugt werden (S1-Leitlinie). 8.2 Komplizierte Malaria Liegen Komplikationen vor (Tab. 2) oder ist eine orale Therapie nicht möglich, ist eine parenterale Therapie erforderlich. Mittel der Wahl ist Artesunat i.v. (Dosierung Tab. 4), das in randomisierten Studien eine signifikante geringere Sterblichkeit im Vergleich zu Chinin zeigte (World Health Organization 2010, 2013). Eine Änderung der Dosis bei Nieren- oder Leberinsuffizienz ist nicht erforderlich. Mögliche Nebenwirkungen sind fieberhafte Reaktionen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und vor ubergehende Retikulozytopenie. In Einzelfällen wurden Neutropenien sowie transfusionspflichtige Hämolysen bis zu vier Wochen nach Therapie beobachtet (Blutbildkontrollen nach 14 und 28 Tagen empfohlen). Wenn Artesunat i.v. nicht verf ugbar ist, muss auf Chinin per infusionem ausgewichen werden. (Dosierung Tab. 4). Wegen des Vorkommens von P.-falciparum-Erregern mit verminderter Chininsensitivität (vor allem in S udostasien) sollte zusätzlich Doxycyclin oder Clindamycin (Schwangere, Kinder <8 Jahre) gegeben werden (Dosierung Tab. 4). Mögliche Nebenwirkungen der parenteralen Chiningabe sind hyperinsulinämische Hypoglykämie, Tinnitus, Hör- und Sehstörungen, Übelkeit, Lebertoxizität, Herzrhythmusstörungen (Monitor uberwachung empfehlenswert) sowie selten Coombstest-positive Hämolyse, Thrombozyto-
Malaria 11 penie, Vaskulitis, granulomatöse Hepatitis und Entwicklung eines Lungenödems. Bei Patienten, die nach drei Tagen weiterhin Zeichen eines Multiorganversagens zeigen, sollte die Dosis um 30 50 % reduziert werden, um eine Akkumulation zu verhindern. Auch bei Nierenversagen oder schwerer hepatischer Dysfunktion wird die Erhaltungsdosis um 30 % reduziert (falls möglich: Plasmaspiegelbestimmungen). Dosis um die Hälfte reduzieren, wenn die QTc-Zeit um mehr als 25 % des Ausgangswertes oder auf >500 ms ansteigt, dies gilt insbesondere f ur Patienten, die ein Nierenversagen entwickeln (S1-Leitlinie). Anschließend an die parenterale Therapie mit Artesunat oder Chinin bzw. sobald eine orale Therapie möglich ist und eine klinische Besserung mit R uckbildung der Komplikationen und Abfall der Parasitämie vorliegen (parenterale Gabe jedoch uber mindestens 24 h), wird eine Abschlussbehandlung mit einem vollständigen oralen Behandlungszyklus mit einem ACT oder mit Atovaquon/Proguanil (Abschn. 8.1) durchgef uhrt. Ist eine orale Gabe nicht möglich, wird die parenterale Therapie mit Artesunat oder Chinin uber sieben Tage fortgef uhrt und zur Verhinderung von Rekrudeszenzen mit Doxycyclin oder Clindamycin kombiniert (Dosierung Tab. 4). Ein Problem ist die eingeschränkte Verf ugbarkeit von Artesunat und Chinin f ur die parenterale Therapie in Deutschland. Artesunat ist in Europa nicht zugelassen und muss von Guilin Pharmaceutical Factory (Guangxi, Volksrepublik China) bezogen werden (zertifizierter Hersteller des WHO-Drug-Prequalification-Programms). Es ist auch im Rahmen von compassionate programs uber Importfirmen zu erhalten (z. B. ACE Pharmaceuticals BV, Niederlande). Chinin zur parenteralen Anwendung ist in Deutschland zwar zugelassen, wird aber nicht mehr vertrieben, bei Bezug aus dem Ausland ist mit Lieferzeiten von mehreren Tagen zu rechnen. Chinin i.v. kann in Klinikapotheken hergestellt werden. Da bei komplizierter Malaria bereits Verzögerungen von wenigen Stunden bis zum Beginn einer adäquaten Therapie lebensentscheidend sein können, m ussen die Medikamente entweder sofort (z. B. per Taxi, Kurierdienst) beschafft (Liste zur Verf ugbarkeit von Chinin- und Artesunatampullen in Krankenhäusern in Deutschland siehe www.dtg.org) oder die Patienten unverz uglich in ein entsprechendes Zentrum verlegt werden. Krankenhäuser, bei denen mit der Aufnahme von Patienten mit komplizierter Malaria zu rechnen ist, sollten eine begrenzte Zahl von Ampullen mit Artesunat oder zumindest mit Chinin bevorraten. 8.3 Antiparasitäre Therapie bei Kindern Die ACT Artemether/Lumefantrin (Riamet) und Dihydroartemisinin/Piperaquin (Eurartesim) sowie Atovaquon/Proguanil (Malarone u. a. Präparate) sind zugelassen f ur die Behandlung der unkomplizierten Malaria tropica bei Kindern ab einem Körpergewicht von 5 kg (Dosierung Tab. 5). Sie können auch f ur die Therapie der unkomplizierten Malaria durch P. vivax und P. ovale verwendet werden ( off-label use )(S1-Leitlinie; World Health Organization 2010). Unkomplizierte P.-knowlesi- Infektionen sollten bevorzugt mit ACT behandelt werden, P.-malariae-Infektionen bevorzugt mit Chloroquin (Dosierung Abschn. 8.1). Bei Kinder mit einem Körpergewicht unter 5 kg kann bei unkomplizierter Malaria aufgrund begrenzter, aber positiver Erfahrungen ebenfalls Artemether/Lumenfantrin eingesetzt werden ( off-label use ) (World Health Organization 2010). Eine Alternative ist die orale Therapie mit Chinin (möglichst in Kombination mit Clindamycin; Tab. 3). Mittel der Wahl zur Therapie der komplizierten Malaria bei Kindern ist Artesunat i.v. (Tab. 4). Alternativ kann auch Chinin per infusionem (in 5 %iger Glukose) eingesetzt werden: Initial loading dose von 20 mg/kg KG uber vier Stunden Dann 10 mg/kg KG alle acht (Kinder <2 Jahren alle 12) Stunden In Kombination mit Clindamycin: 15 20 mg/ kg KG pro Tag aufgeteilt in zwei bis drei Dosen (möglichst nicht i.v. bei Fr uh- und Neugeborenen).
12 T. Löscher et al. Tab. 5 Dosierungen von Antimalariamedikamenten bei Kindern Medikament Dosierungshinweis Artemether/Lumefantrin (1 Tbl. Riamet = 20 mg/ - Insgesamt 6 Dosen: initial, nach 8, 24, 36, 48 und 120 mg) 60 Stunden: -5 < 15 kg KG: 1 Tbl. pro Dosis -15 < 25 kg KG: 2 Tbl. pro Dosis -25 < 35 kg KG: 3 Tbl. pro Dosis - ab 35 kg KG: 4 Tbl. pro Dosis - Tabletten zusammen mit Nahrung einnehmen (Verbesserung der Resorption) Dihydroartemisinin (DHA)/Piperaquin (PIP) (1 Tbl. Eurartesim = 40 mg/320 mg) Atovaquon/Proguanil (1 Tbl. Malarone = 250 mg/ 100 mg, 1 Tbl. Malarone junior = 62,5 mg/25 mg) - Dosierung: 1 täglich f ur drei Tage: -5- < 7 kg KG 1/4 Tbl. pro Dosis -7- < 13 kg KG 1/2 Tbl. pro Dosis - 13- < 24 kg KG 1 Tbl. pro Dosis - 24- < 36 kg KG 2 Tbl. pro Dosis - ab 36 kg KG Erwachsenen-Dosierung (Tab. 3) - Tabletten tgl. zur selben Uhrzeit und mind. 3 h nach/vor der letzten/nächsten Nahrungsaufnahme einnehmen - Dosierung: 1 täglich f ur drei Tage: -5 8kg: 2 Junior-Tbl. pro Dosis -9 10 kg: 3 Junior-Tbl. pro Dosis -11 20 kg: 1 Erwachsenen-Tbl. pro Dosis -21 30 kg: 2 Erwachsenen-Tbl. pro Dosis -31 40 kg: 3 Erwachsenen-Tbl. pro Dosis - > 40 kg: Erwachsenendosierung (Tab. 3) 8.4 Antiparasitäre Therapie bei Schwangeren und während der Stillzeit Unkomplizierte Malaria tropica (Falciparum- Malaria): im ersten Trimester Chinin + Clindamycin, im zweiten und dritten Trimester Artemether/Lumefantrin (Dosierungen Tab. 3) Komplizierte Malaria: im ersten Trimester Chinin i.v. + Clindamycin, im zweiten und dritten Trimester Artesunat i.v. (Dosierungen Tab. 4) Malaria tertiana: Behandlung wie bei Malaria tropica (keine Nachbehandlung mit Primaquin, Patientin auf die Möglichkeit von Rezidiven hinweisen) Malaria quartana: Chloroquin (Dosierung Abschn. 8.1). Bei Herkunft aus S udostasien muss mit Chininresistenzen gerechnet werden. Während der Stillzeit sind alle Malariamedikamente außer Doxycyclin und Primaquin einsetzbar. Bei einer Malaria in der Schwangerschaft oder Stillzeit sollte immer R ucksprache mit einem Tropenmediziner bzw. einer tropenmedizinischen Einrichtung genommen werden. 8.5 Supportive Therapie, Überwachung und Verlaufskontrollen Bei komplizierter Malaria sind die supportiven Maßnahmen mitentscheidend (Tab. 6). Die Überwachungsintensität richtet sich nach dem Schweregrad der Erkrankung. Auch bei unkomplizierter Malaria ist initial eine engmaschige Überwachung der wichtigsten klinischen und labordiagnostischen Parameter angezeigt. Dies gilt vor allem f ur P.-falciparum- und P.-knowlesi-Infektionen, da auch noch nach Therapiebeginn Komplikationen auftreten können. Kriterien f ur das Ansprechen der Therapie sind klinische Besserung (Entfieberung), R uckgang der Parasitämie sowie Normalisierungstendenz von Thrombozyten- und LDH-Werten.
Malaria 13 Tab. 6 Supportive Therapie, Überwachung und Verlaufskontrollen Manifestation, Komplikation Maßnahmen, Überwachung Fieber, Hyperpyrexie Physikalisch (Wadenwickel, Eispacks etc.), Paracetamol, kein ASS und keine NSAR wegen Thrombozytenaggregationshemmung (erhöhte Blutungsneigung) Parasitämie (Sensitivität/Resistenz) Tägliche Kontrolle (bei komplizierter Malaria mindestens 2-mal tgl.), Austauschtransfusion bei hoher Parasitämie nicht mehr empfohlen (mangelnde Wirksamkeit, erhebliche Risiken) Vigilanz Regelmäßige Überpr ufung (auch bei unkomplizierter Malaria tropica) Zerebrale Malaria Zerebrale Krampfanfälle: Benzodiazepine, Koma: Hypoglykämie ausschließen, ggf. cct oder cmrt (Differenzialdiagnose: intrazerebrale Blutung, Hirnödem, Herniation), bei erhöhtem Hirndruck evtl. Intubation und milde Hyperventilation (paco 2 :32 35 mmhg etc.), evtl. intrakranielle Druckmessung, keine Kortikosteroide oder Mannitol (eher nachteilig (Garner 2000; Mohanty et al. 2011)) Hypoglykämie Engmaschige Blutzuckerkontrolle (besonders bei Chinintherapie), Glukoseinfusionen, ggf. Glukagon Anämie Indikation zur Transfusion (Erythrozytenkonzentrat) individuell stellen (i. d. R. bei einem Hb <7 g/dl) Gerinnungsstörungen, Blutungen, disseminierte Gerinnungsdiagnostik (Thrombinzeit [TZ], aktivierte intravasale Gerinnung (DIG, selten) partielle Thromboplastinzeit [aptt], INR [International Normalized Ratio]), bei Blutungen oder DIG erweiterte Diagnostik (Fibrinogen, Fibrinspaltprodukte, Antithrombin III [AT III], Thrombelastographie), keine Heparinisierung, bei Blutungen/DIG ggf. Substitution von FFP ( fresh frozen plasma ), Frischblut und/oder Thrombozytenkonzentraten Nierenversagen und Fl ussigkeitsmanagement Überwachung (Ausscheidung, Retentionswerte), Ausschluss prärenaler Ursachen (Kreislaufparameter, zentraler Venendruck [ZVD], fraktionelle Natriumausscheidung im Urin), bei Kreatininwerten <5 mg/dl ggf. Therapieversuch mit Furosemid, Fl ussigkeitszufuhr bei niedriger Urinproduktion und klinischen Dehydrationszeichen (Cave: ubermäßige Zufuhr kann Lungenödem auslösen), wenn keine Steigerung der Ausscheidung zu erzielen: Anwendung von Nierenersatzverfahren (Hämofiltration, Indikation zur Dialyse wie bei akutem Nierenversagen anderer Ursache) Lungenfunktionsstörung (respiratorische Insuffizienz, ARDS [ acute respiratory distress syndrome ], Lungenödem) Herz-/Kreislaufstörungen, Schock Überwachung von Atmung (Atmungsfrequenz, Blutgase) und Kreislauf, metabolische Azidose als Ursache von Tachypnoe und erhöhter Atemarbeit ausschließen und behandeln, Überwässerung vermeiden, auf Entwicklung eines Lungenödems achten (radiologische Kontrollen), Indikation zur Beatmung zugunsten eines ausgewogenen Volumenmanagements und ausreichender systemische Perfusion fr uhzeitig stellen (ggf. nicht invasive Beatmungsform) EKG-Kontrollen (Rhythmusstörungen, medikamentös bedingte QT-Verlängerung), Schocksymptomatik: Klärung der Ursache (Dehydration, Sepsis, Blutverlust z. B. durch gastrointestinale Blutung oder Milzruptur), Monitor uberwachung, ggf. invasives Kreislaufmonitoring (Fortsetzung)
14 T. Löscher et al. Tab. 6 (Fortsetzung) Manifestation, Komplikation Störungen von Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalt Maßnahmen, Überwachung Metabolische Azidose, z. T. Laktatazidose (besonders Kinder): meist rasche Besserung durch antiparasitäre Therapie, Fl ussigkeitszufuhr bei Hypotonie, alkalisierende Therapie nur ausnahmsweise (arterieller ph <7,2 trotz Korrektur von Hypovolämie und Hypoxämie, Cave: Anstieg von intrazerebralem ph und intrakranielle Druckanstieg durch Natriumbikarbonatgabe), Korrektur von Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypokalzämie), bei Hyponatriämie Klärung der Ursache: bei Verd unnungshyponatriämie und SiADH Behandlung durch Fl ussigkeitsrestriktion, bei hypotoner Dehydratation (prästationäre Fl ussigkeitsverluste besonders bei Kindern) Behandlung durch entsprechende Infusions- und Elektrolyttherapie, genaues Monitoring von Fl ussigkeits- und Elektrolythaushalt Da bei allen verf ugbaren Antimalariamedikamenten Resistenzen möglich sind, muss der antiparasitäre Therapieerfolg engmaschig uberwacht werden. Hierzu ist mindestens einmal täglich (bei komplizierter Malaria 2-mal täglich) die Parasitämie (Prozentsatz befallener Erythrozyten) im Blutausstrich zu bestimmen (S1-Leitlinie). Die Antigentests sind nicht zur Therapiekontrolle brauchbar. Kommt es nicht spätestens nach 48 Stunden zu einem R uckgang der Parasitämie, besteht der Verdacht auf das Vorliegen einer Resistenz (kurz nach Therapiebeginn Anstieg der Parasitenzahl aber möglich). Bei ausbleibender Besserung bzw. Verdacht auf das Vorliegen einer Resistenz sollte unverz uglich Kontakt mit einer tropenmedizinischen Institution (www.dtg. org) aufgenommen werden. Die Patienten sollen dar uber informiert werden, dass auch nach abgeschlossener Behandlung Rekrudeszenzen uber einen Zeitraum von bis zu mehreren Wochen auftreten können und dass bei erneutem Fieber eine umgehende Wiedervorstellung erforderlich ist. Bei Malaria tertiana können trotz Behandlung mit Primaquin Spätrezidive nach Monaten bis zu mehreren Jahren auftreten. 9 Prävention und Bekämpfung Die individuelle Prävention beruht vor allem auf M uckenschutzmaßnahmen (Expositionsprophylaxe) und der vorbeugenden Einnahme von Antimalariamedikamenten (Chemoprophylaxe). Eine konsequente Expositionsprophylaxe gegen die vorwiegend nacht- und dämmerungsaktiven Überträgerm ucken (z. B. Moskitonetz, Repellents, Insektizide zur Imprägnierung von Kleidung und Moskitonetzen, Anwendung von Residualinsektiziden) kann das Risiko erheblich minimieren, ist aber nur begrenzt wirksam. Vor allem f ur Nichtimmune ist bei Aufenthalten in Gebieten mit hohem Infektionsrisiko eine zusätzliche Chemoprophylaxe sinnvoll (Abb. 2). Verwendet werden heute vor allem Atovaquon/Proguanil und Doxycyclin (Dosierung Tab. 7). Mefloquin ist aufgrund des Nebenwirkungsprofils (Risiko schwerwiegender neuropsychiatrischer Nebenwirkungen) und der zunehmenden Resistenzen (insbesondere in S udostasien) weniger geeignet. Wenn in Gebieten mit geringerem Malariarisiko (Abb. 2) oder bei Langzeitaufenthalten keine regelmäßige Chemoprophylaxe durchgef uhrt wird, ist das Mitf uhren eines geeigneten Medikaments f ur eine notfallmäßige Selbsttherapie (NST) eine Alternative. Dieses sollte bei malariaverdächtigen Symptomen und nicht innerhalb von 24 Stunden erreichbarer ärztlicher Hilfe eingenommen werden. Dies sollte jedoch nur eine Notfallmaßnahme bis zum Erreichen ärztlicher Hilfe darstellen. Da das Malariarisiko örtlich und zeitlich selbst innerhalb eines Landes sehr unterschiedlich sein kann, muss die Entscheidung f ur Notwendigkeit und Art einer Chemoprophylaxe oder einer NST f ur Reisende anhand von kon-
Malaria 15 Tab. 7 Dosierung von Antimalariamedikamenten bei der Chemoprophylaxe Medikament Dosierungshinweis Atovaquon/Proguanil (Malarone u. a. Präparate) 1 Tbl. - Einnahme einer Dosis pro Tag, 1 2 Tage vor bis 7 Tage = 250 mg/100 mg; Malarone junior = 62,5 mg/25 mg nach Aufenthalt im Malariagebiet: - Erwachsene und Personen mit Körpergewicht >40 kg: 1 Tbl. pro Tag -5 8kg: 1/2 Junior-Tbl. pro Dosis ( off label-use ) -9 10 kg: 3/4 Junior-Tbl. pro Dosis ( off label-use ) -11 20 kg: 1 Junior-Tbl. pro Dosis -21 30 kg: 2 Junior-Tbl. pro Dosis -31 40 kg: 3 Junior-Tbl. pro Dosis Doxycyclin (versch. Präparate) 1 Tbl. = 100 mg ( off label-use ) Mefloquin (Lariam) 1 Tbl. = 250 mg (besondere Vorsichtsmaßnahmen beachten (Malariavorbeugung 2014)) - Einnahme einer Dosis pro Tag, 1 2 Tage vor bis 4 Wochen nach Aufenthalt im Malariagebiet: - Erwachsene und Jugendliche ab 14 Jahren: 1 Tbl. pro Tag - Alter von 11 13 Jahren: 3/4 Tbl. pro Tag - Alter von 8 10 Jahren: 1/2 Tbl. pro Tag - Alter unter 8 Jahren: kontraindiziert - Einnahme einer Dosis pro Woche, 1 Woche vor bis 4 Wochen nach Aufenthalt im Malariagebiet (bei erstmaliger Mefloquinprophylaxe kann auch 2 3 Wochen vor Abreise begonnen werden, um mögliche Nebenwirkungen/Unverträglichkeiten fr uhzeitig zu erkennen) - Erwachsene und Personen mit Körpergewicht >45 kg: 1 Tbl. pro Woche -5 10 kg: 1/8 Tbl. pro Woche (sollte durch Apotheker zubereitet werden) -10 20 kg: 1/4 Tbl. pro Woche -20 30 kg: 1/2 Tbl. pro Woche -30 45 kg: 3/4 Tbl. pro Woche kretem Reiseziel sowie von Reisezeit, Reisedauer und Reisestil individuell getroffen werden, wobei auch die persönlichen Umstände des Reisenden (Vorerkrankungen, Unverträglichkeiten, Medikamenteneinnahme, Kinder, Schwangere etc.) zu ber ucksichtigen sind. Detaillierte Informationen geben hierzu die Empfehlungen zur Malariaprophylaxe (Malariavorbeugung 2014) der Deutschen Gesellschaft f ur Tropenmedizin und Internationale Gesundheit (DTG), die jährlich aktualisiert veröffentlicht werden (www.dtg.org). Die Bekämpfung der Malaria beruht auf der koordinierten Anwendung verschiedener Kontrollmaßnahmen (Löscher et al. 2010): Integriertes Vektormanagement mit Anwendung Insektizid-imprägnierter Moskitonetze (ITNs, insecticide-treated mosquito nets ) und regelmäßiger Verspr uhung von Residualinsektiziden in Innenräumen (IRS, indoor residual spraying ) Fr uhzeitige Diagnose und Therapie auf der Basis der breiten Verf ugbarkeit sowohl der Diagnostik mittel Mikroskopie und/oder Schnelltests wie der Artemisinin-basierten Kombinationstherapie (ACT) Intermittierende präventive Chemotherapie (IPT) in Hochendemiegebieten während der Schwangerschaft (ITPp) und bei Säuglingen (ITPi) sowie die saisonale Malariachemoprävention (SMC). Verschiedene Impfstoffe sind in Erprobung. Bislang zeigte nur der rekombinante, auf T-Zell- Epitopen des Cirumsporozoitenproteins (Oberflächenprotein der Infektionsformen) von P. falciparum beruhende RTS,S-Impfstoff eine signifikante Wirksamkeit in kontrollierten Studien (Schutzraten von 27 60 % in verschiedenen Po-
16 T. Löscher et al. pulationen). Der Stellenwert dieser Impfung f ur die Malariabekämpfung kann derzeit noch nicht abgeschätzt werden. Literatur DTG-Empfehlungen zur Malariavorbeugung (2014) Deutsche Gesellschaft f ur Tropenmedizin und Internationale Gesundheit (DTG). www.dtg.org Löscher T, Horstmann R, Kr uger A, Burchard GD (2010) Malaria. In: Löscher T, Burchard GD (Hrsg) Tropenmedizin in Klinik und Praxis. Thieme Verlag, Stuttgart/New York Mohanty et al (2011) CID 53:349 Murray CJ, Rosenfeld LC, Lim SS et al (2012) Global malaria mortality between 1980 and 2010: a systematic analysis. Lancet 379:413 431 Prasad K, Garner P (2000) Cochrane Database Syst Rev : CD000972 S1-Leitlinie: Diagnostik und Therapie der Malaria. AMMF 042/001 Stand: 08/2014, www.awmf.org World Health Organization (2010) Guidelines for the treatment of malaria, 2. Aufl. WHO, Geneva. www.who.int World Health Organization (2013) Management of severe malaria a practical handbook, 3. Aufl. WQHO, Geneva. www.who.int World Health Organization (2014) World Malaria Report 2014. WHO, Geneva www.who.int Internetadressen Deutsche Gesellschaft f ur Tropenmedizin und Internationale Gesundheit (DTG): www.dtg.org