Therapiestrategien beim Nierenzellkarzinom

Therapiestrategien beim Nierenzellkarzinom Manuela Schmidinger Medizinische Universität Wien

Systemische RCC-Therapie 2011 = Anti-Angiogenese

Rationale für den Einsatz anti-angiogenetischer Therapien beim mrcc RCC: Tumore verschiedenen epithelialen Ursprunges Resultat verschiedenster genetischer Abnormitäten Unterschiedliche morphologische Merkmale Häufigster Typ: Klarzell-Typ: Verlust/Mutation des VHL-Gens Ermöglicht Transkription Hypoxie-induzierbarer Genen die für Angiogenese und Proliferation kodieren: VEGF, EGF, PDGF, CAIX.. Eugen von Hippel (1904) Arvid Lindau (1926) Zambrano NR et al., J Urol 1999;162:1246-58 Latif et al (1993) beschreiben Zusammenhang VHL Gen-Mutation und cc-rcc

Moderne RCC-Therapie umfasst Substanzen, die Angiogenese inhibieren Durch direkte Hemmung von VEGF (Bevacizumab) Durch Hemmung der VEGF-Signalkaskade (Sunitinib, Pazopanib, Sorafenib) Durch Hemmung von mtor, ein Enzym dass ebenfalls Angiogenese mediiert (Temsirolimus, Everolimus)

und Interferon-alpha??? immunmodulierend Apoptose-induzierend Angiogenese-inhibierend (anti-vegf)

IFN-alpha: ein Angiogenese-Inhibitor: bei Hämangiomen mit starkewirkung 1 3 1. Folkman. In: Marmé D, Fusenig N (Hrsg.): Tumor Angiogenesis, Berlin: Springer 2007; 2. Folkman. NEJM 1989; 3. White, et al. NEJM 1989; 4. Ezekowitz, et al NEJM 1992 11 Monate nach IFN-Beginn 4 Vor IFN Therapie Aber: beim Nierenzellkarzinom ist die Wirkung (in der Monotherapie) sehr moderat

Cochrane Analyse: Ergebnisse Zytokin- Behandlung Fragestellung: 1a- Überleben durch Zytokine 58 randomisierte Studien 6880 Patienten Allgemeine mrcc Population Zytokintherapie versus nicht-zytokin-basierter Therapie: RR 12.4% versus 2.4% Unterschied wirkt sich selten auf Überleben aus Median 13 Monate Mehr als 90% der Patienten profitieren NICHT von Zytokinen Prädiktive und prognostische Faktoren bestimmen den Verlauf mehr als die Therapie selbst Cochrane Collaboration, Coppin et al., 2007

Überleben mrcc Patienten nach MSKCC Risikofaktoren (n = 437) MSKCC risk factors LDH Hb cca 2+ KPS Interval diagnosis to IFN PFS 2.5 months 5.1 months 8.3 months Motzer, R. J. et al. J Clin Oncol; 20:289-296 296 2002 Copyright American Society of Clinical Oncology

Kein Benefit für f r Patienten mit ungünstigen nstigen 1,2 /intermediären ren 3 Prognose Faktoren 1.Motzer R et al., J Clin Oncol 2002, 2.Negrier S et al., Ann Oncol 2002, 3.Negrier S et al., Cancer 2007

Survival Intermediate Prognosis Patients Survival (%) 100 80 60 40 20 0 Medroxyprogesterone acetate (MPA) Interferon (IFN) Interleukin-2 2 (IL-2) IFN + IL-2 A. MPA 200mg q.d. B. IFN 9MIU t.i.w. C. IL 2 18MIU 5 days/week for 2 cycles of 4 weeks D. IFN 6MIU t.i.w. + IL 2 18MIU 5 days/week for 2 cycles of 4 weeks n=492 OS: MPA = 2.5% IFN = 4.4% IL 2 = 4.1% IFN + IL 2 = 10.9% 0 6 12 18 24 30 36 42 48 m = metastatic MIU = million international units q.d. = once daily; t.i.w. = three times weekly OS = overall survival Months from randomisation Negrier S, et al. Cancer 2005

Sind neue Substanzen besser als Interferon-alpha in Bezug auf PFS und ORR? Substanz Randomisiert gegen IFN geprüft? Besser als IFN? ORR % PFS Monate Sunitinib 1,2 ja ja 47 vs 12 11 vs 5 1.Motzer RJ NEJM 2007; 2.Motzer RJ J Clin Oncol 2009; 3. Escudier B Lancet 2007; 4. Rini B, J Clin Oncol 2008 5.Escudier B J Clin Oncol 2009; 6.Sternberg CN J Clin Oncol 2010. 7.Hudes G. New Engl J Med 2007 #first-line patients only *total population, #temsirolimus-monotherapy

Besser als Interferon-alpha? Substanz Randomisiert gegen IFN geprüft? Besser als IFN? ORR % PFS Monate Sunitinib 1,2 ja ja 47 vs 12 11 vs 5 Bev+IFN 3 ja ja 31 vs 12 10.2 vs 5.4 Bev+IFN 4 ja ja 26 vs 13 8.5 vs 5.2 1.Motzer RJ NEJM 2007; 2.Motzer RJ J Clin Oncol 2009; 3. Escudier B Lancet 2007; 4. Rini B, J Clin Oncol 2008 5.Escudier B J Clin Oncol 2009; 6.Sternberg CN J Clin Oncol 2010. 7.Hudes G. New Engl J Med 2007 #first-line patients only *total population, #temsirolimus-monotherapy

Besser als Interferon-alpha? Substanz Randomisiert gegen IFN geprüft? Besser als IFN? ORR % PFS Monate Sunitinib 1,2 ja ja 47 vs 12 11 vs 5 Bev+IFN 3 ja ja 31 vs 12 10.2 vs 5.4 Bev+IFN 4 ja ja 26 vs 13 8.5 vs 5.2 Sorafenib 5 ja nein 5.2 vs 8.4 5.7 vs 5.6 1.Motzer RJ NEJM 2007; 2.Motzer RJ J Clin Oncol 2009; 3. Escudier B Lancet 2007; 4. Rini B, J Clin Oncol 2008 5.Escudier B J Clin Oncol 2009; 6.Sternberg CN J Clin Oncol 2010. 7.Hudes G. New Engl J Med 2007 #first-line patients only *total population, #temsirolimus-monotherapy

Besser als Interferon-alpha? Substanz Randomisiert gegen IFN geprüft? Besser als IFN? ORR % PFS Monate Sunitinib 1,2 ja ja 47 vs 12 11 vs 5 Bev+IFN 3 ja ja 31 vs 12 10.2 vs 5.4 Bev+IFN 4 ja ja 26 vs 13 8.5 vs 5.2 Sorafenib 5 ja nein 5.2 vs 8.4 5.7 vs 5.6 Pazopanib 6 nein scheinbar 32 (vs 4) 11.1 (vs 2.8) 1.Motzer RJ NEJM 2007; 2.Motzer RJ J Clin Oncol 2009; 3. Escudier B Lancet 2007; 4. Rini B, J Clin Oncol 2008 5.Escudier B J Clin Oncol 2009; 6.Sternberg CN J Clin Oncol 2010. 7.Hudes G. New Engl J Med 2007 #first-line patients only *total population, #temsirolimus-monotherapy

Besser als Interferon-alpha? Substanz Randomisiert gegen IFN geprüft? Besser als IFN? ORR % PFS Monate Sunitinib 1,2 ja ja 47 vs 12 11 vs 5 Bev+IFN 3 ja ja 31 vs 12 10.2 vs 5.4 Bev+IFN 4 ja ja 26 vs 13 8.5 vs 5.2 Sorafenib 5 ja nein 5.2 vs 8.4 5.7 vs 5.6 Pazopanib 6 nein scheinbar 32 (vs 4) 11.1 (vs 2.8) Tems 7 ja ja 8.6 vs 4.8 3.8 vs 1.9 1.Motzer RJ NEJM 2007; 2.Motzer RJ J Clin Oncol 2009; 3. Escudier B Lancet 2007; 4. Rini B, J Clin Oncol 2008 5.Escudier B J Clin Oncol 2009; 6.Sternberg CN J Clin Oncol 2010. 7.Hudes G. New Engl J Med 2007 #first-line patients only *total population, #temsirolimus-monotherapy

Nach einer medianen Therapiedauer von 10-11 Monaten Resistenzentwicklung Bedarf an Zweitlinientherapie

Adaptive, evasive Resistenz Perizyt FGF Angiopoetin 3. Zunahme der Perizyten zur Unterstützung der Endothelzellen Ephrin 1. Hypoxieinduzierte Aktivierung alternativer pro-angiogener Signalwege Knochenmark 4. Hypoxie induzierte Migration in Gewebe mit besseren O2- Bedingungen Erhöhte Invasivität ohne Angiogenese Sich teilende Tumorzelle Tumorzelle Immunzelle Apoptose Nekrose Fibroblast (Bindegewebszelle) BMDCs Normale Zelle Perizyt 2. Rekrutierung einer heterogenen Population von BMDCs Vorläuferzellen aus denen Endothelzellen werden: wird durch TAM unterstützt Bergers und Hanahan. Nature Reviews Cancer 2008;8:592 603.

Zweitlinientherapie In der häufigsten Population 2011=post VEGF-Inhibitor Eine Phase III Studie nach TKI-Versagen: Everolimus

Everolimus ist die einzige Evidenz- basierte Therapie nach VEGF-TKI: 100 Hazard ratio = 0.30 95% CI [0.22, 0.40] Probability, % 80 60 40 20 Median PFS Everolimus: 4.9 Mo Placebo: 1.9 Mo Log rank P value < 0.001 Everolimus (n = 272) Placebo (n = 138) 0 0 2 Patients 4 6 at Risk 8 10 12 Months Everolimus 272 132 47 8 2 0 0 1. Motzer et al. J Clin Oncol. 2004;22:454-463. Placebo 138 32 4 1 0 0 0

Zweitlinientherapie In einer immer seltener werdenden Population =post Zytokinen

1.00 Sorafenib versus Placebo Progression-free survival* Proportion of patients progression-free 0.75 0.50 0.25 0 Placebo Sorafenib Censored observation Median PFS Sorafenib=24 weeks Placebo=12 weeks Hazard ratio (S/P)=0.44 (95% CI: 0.35, 0.55) P<0.000001 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Time from randomization (weeks) *Single planned analysis. Independently assessed. PFS analysis performed March, 2005 (data cut-off Jan 28, 2005). Adapted from: Eisen T et al. Presented at: ASCO; June 2-6, 2006; Atlanta, GA.

Pazopanib: PFS in Cytokine-Pretreated Proportion Progression-Free 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Pazopanib Placebo Subpopulation Hazard Ratio = 0.54 95% CI (0.35, 0.84) P value < 0.001 Median PFS Pazopanib: 7.4 mo Placebo: 4.2 mo 0 5 10 15 20 Months Sternberg C et al., J Clin Oncol 2010

Therapie-Algorithmus mrcc 2011 Linie/RF Erste Wahl Option ERST-LINIE Good/Interm cc Sunitinib oder Bev+IFN oder Pazopanib HD-IL-2 nur Studie non-cc Studie Sunitinib Pazopanib Poor cc Temsirolimus Sunitinib non-cc Temsirolimus Studie ZWEITLINIE Nach Zytokin - Sorafenib Pazopanib Nach VEGFR-TKI Sunitinib - Everolimus Studie oder anderer TKI Nach Bev+IFN - Sunitinib oder Everolimus Studie oder anderer TKI

Therapie-Algorithmus mrcc 2011 Linie/RF Erste Wahl Option ERST-LINIE Good/Interm cc Sunitinib oder Bev+IFN oder Pazopanib HD-IL-2 nur Studie non-cc Studie Sunitinib Pazopanib Poor cc Temsirolimus Sunitinib non-cc Temsirolimus Studie ZWEITLINIE Nach Zytokin - Sorafenib Pazopanib Nach VEGFR-TKI Sunitinib - Everolimus Studie oder anderer TKI Nach Bev+IFN - Sunitinib oder Everolimus Studie oder anderer TKI

Auswahl der Erstlinientherapie Therapiealgorithmus Zu erwartende Toxizitäten Begleitmorbiditäten Zu erwartende Wirkung: Potenz der Kinase- Inhibition

Wenn Begleitmorbiditäten und erwartete Toxizitäten im Vordergrund stehen: Individuelles Therapieziel: MAXIMALE ERHALTUNG DER QoL

Hier können Toxizitätsunterschiede relevant sein Alle Grade Grade 3+4 SUN BEV PAZ SUN BEV PAZ HFSR 29-6 9 - <1 Hypertonie 30 26 40 12 3 4 CHF 13 - - 2 - - Kardiale Ischämie - - 1 - - 1 Diarrhoe 61 20 52 9 2 3 Dysgeusie 46-8 <1 - - Stomatitis 30-4 1 - - Emesis 31-21 4-2 Fatigue 54 33 19 11 12 2 Neutropenie 77 7 34 18 4 1 Thrombocytopenie 68 6 32 9 2 <1 GOT Anstieg 52-53 2-8 GPT Ansteig 46-53 3-12 Hyperglykämie nr - 41 - - <1

NW-Ausmaß korreliert mit Stärke der Inhibierung von Tyrosinkinase (nm) VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 PDGFRα PDGFRβ KIT FLT3 RET RAF Paz 1 10 30 47 71 84 74 >1000 >1000 na Sun 2 10 10 10 5-10 10 13 1-10 100-200 Sor 3 na 90 20 50-60 50-60 68 46 100-150 Ax 4 0.1 0.2 0.1-0.3 na 5-10 5 1.6 1.7 >1000 >1000 na Pazopanib ist weniger potent in der Inhibierung von OFF-Targets : Wesentlich höhere Konzentrationen dafür benötigt, werden in vivo mit der verwendeten Dosierung kaum erreicht Bei manchen Toxizitäten ist BEV+IFN die beste Wahl! 1.Kumar R et al., Mol Cancer Ther 2007; 2.Mendel DB et al., Clin Cancer Res 2003; 3.Wilhelm SM et al., Cancer Res 2003; 4.Wickman G et al., Clin Cancer Res 2003

über das Auftreten betimmter Toxizitäten kann man erfreut sein wenngleich man sie trotzdem behandeln muß

Hypertonie als Biomarker für Ansprechen Studie (N) Anti-VEGF Therapie HTN Definition Ergebnisse Rini et al. 1 RCC (n=544) Sunitinib dbp 90 mmhg OS: 32.1 vs.. 15.0 months (p<0.0001) PFS: 13.4 vs. 5.3 months (p<0.0001) ORR: 57% vs. 25% (p<0.0001) Harzstark et al. 2 RCC (n=366) Bevacizumab (+IFN) CTC Grade 2 OS: 41.6 vs.. 16.2 months (p<0.0001) PFS: 13.2 vs. 8.0 months (p=0.0009) ORR: 13% vs. 9% (p=ns) Escudier et al 3 RCC (n=337) Bevacizumab (+IFN) CTC Grade 2 PFS: 10.2 vs. 8.4 months (p=ns) 1. Rini et al. ASCO 2010. Abstract no.312. 2. Harzstark et al. ASCO 2010.Abstract351. 3. Escudier et al. 2008;26(15S):Abstract 5025.

TKI und Hypothyreose Hypothyreose muß kein Nachteil sein Hypothyreose kann sich günstig auf Outcome auswirken - Thyroidhormone induzieren Wachstum von Tumorzellen 1 - Hypothyreose inhibiert Wachstum diverser Tumore (Lunge, Prostata, Mamma) im Tiermodell 2--4 - Hypothyreose inhibiert Angiogenese 2-4 - Verbessert Outcome bei Patienten mit HNC und Glioblastom 5-8 1. Davis et al. Cancer Res. 2006;66:7270; 2. Theodossiou et al. Cancer. 1999;86:1596; 3. Goodman et al. Cancer Res. 1980;40:2336; 4. Mishkin et al. Cancer Res. 1981;41:340; 5. Nelson et al. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2006;132:1041; 6. Hercbergs et al. Anticancer Res. 2003;23:617; 7. Hercbergs et al. ASCO, 1988; 8. Trentin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001;281:E1088.

Beispiel: Potential der Hypothyreose bei ausbehandeltem Glioblastom Glioblastom bei einer 43-jährigen Patientin Baseline MRT versus MRT nach 11 Monaten chemisch-induzerter Hypothyreose

ONO 04761 Schmidinger Vienna slides DT4 3/2/2011 8:55 AM Rolle der Hypothyreose beim mrcc: Prospektive Analyse Patienten mit SUN oder SOR (n=87), TSH-Messung alle 2 Wochen 1.0 Overall Survival: Kaplan-Meier Estimates Proportion survivng 0.8 0.6 0.4 TSH max2 >3.77 TSH max2 3.77 Anstieg des TSH innerhalb der ersten 2 Therapiemonate ist ein unabhängiger Prädiktor für Überleben HR: 0.35, p=0.016 Medianes OS: TSH >3.77: n.r. 0.2 P=0.016 TSH 3.77: 19.3 mo 0 0 5 10 15 20 25 30 Months TSH = thyroid-stimulating hormone; HR = hazard ratio. Schmidinger et al. Cancer. In press. 33

Wie kann man von TKI-induzierter Hypothyreose profitieren? Hypothyreose (T4-Depletion) von Vorteil 1-6, Aber: Hypothyreose (T3-Depletion) ist v.a. kardial problematisch 7 Gestörte Relaxation und Ventrikelfüllung Anstieg der peripheren Widerstandes und dbp Reduzierte EF Hormon-Substitution ist also erforderlich 1. Bergh et al. Endocrinology. 2005;146:2864; 2. Trentin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001;281:E1088; 3. Hercbergs et al. Anticancer Res. 2003;23:617; 4. Cristofanilli et al. Cancer. 2005;103:1122; 5. Tang et al. Endocrinology. 2004;145:3265; 6. Schmidinger et al. Cancer. In press; 7. Biondi et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:2064.

Wie die Hormonsubstitution abläuft kann entscheidend sein! Triiodothyronin (T3) statt Thyroxin (T4): Gesteigerte Sicherheit für Patient weil T3 weniger thrombogen ist T3 das kardial wichtige Hormon ist Gesteigerte Wirksamkeit der Tumortherapie weil Physiologische Konzentrationen von T3 50x schwächer proliferativ und pro-angiogen wirken als T4 T3-Substitution per se reduziert T4, welches MAPK Pathway, Angiogenese und FGF-Freisetzung aktiviert 1. Bergh et al. Endocrinology. 2005;146:2864; 2. Trentin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001;281:E1088; 3. Hercbergs et al. Anticancer Res. 2003;23:617; 4. Cristofanilli et al. Cancer. 2005;103:1122; 5. Tang et al. Endocrinology. 2004;145:3265; 6. Schmidinger et al. Cancer. In press; 7. Biondi et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:2064.

Auswahl der Erstlinientherapie: Wenn Wirkung, Anti-Tumor-Potential im Vordergrund steht

Therapiewahl nach zu erwartender Aktivität: Ausmaß der Inhibition der Tyrosinkinase- Aktivität korreliert mit Outcome Kinase Inhibition Sunitinib (IC 50, μm) [1,2] Sorafenib (IC 50, μm) [3] Pazopanib (IC 50, μm) [2,4] ORR 47 5.2 32 PFS 11 5.7 11.1 OS 26.4 nr 21.1 Kinase Inhibition VEGFR-1 2 -- 10 VEGFR-2 4 # 90 30 VEGFR-3 17 20* 47 *Murine-based protein used. 1. Mendel DB, et al. Clin Cancer Res. 2003;9:327-337. 2. Chow L, et al. J Clin Oncol. 2007;25:884-896. 3. Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 4. Podar K, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103:19478-19483. 5.Verweij J et al.. J Clin Oncol 2007. 6. Motzer RJ et al., J Clin Oncol 2009, 7.Escudier B et al., New Engl J Med 2007;8.Sternberg C et al., J Clin Oncol 2010; 9.Rixe O et al., Lancet Oncol 2007

Ist Ansprechen relevant? Overall Survival CR+PR: 38.2 mo (95% CI, 32.4-43.9) SD: 30 mo (95% CI, 14.9-45.3) p=0.019 Bojic et al. Manuscript in preparation.

Therapiestrategie in Spezialsituationen 1. Metastasiertes non-cc-rcc 2. Operabler Primärtumor und Metastasen in der Ära der TA 3. Inoperabler Primärtumor: eine Domäne der TA? 4. Adjuvante Therapie 5. Pseudo-adjuvante Therapie 6. Rolle der Metastasenchirurgie aus der Sicht der Internistin

Therapiestrategie in Spezialsituationen 1. Metastasiertes non-cc-rcc 2. Operabler Primärtumor und Metastasen in der Ära der TA 3. Inoperabler Primärtumor: eine Domäne der TA? 4. Adjuvante Therapie 5. Pseudo-adjuvante Therapie 6. Rolle der Metastasenchirurgie aus der Sicht der Internistin

Non-Clear-Cell Tumore: eine eigene Krankheitsentität Histologie Genmutation Folge PAP Typ 1 PAP Typ 2 Chromophob MET Gen am Chromosom 7 Mutationen in TK Domäne Fumarat-Hydratase-Gen in >90% der Fälle mutiert Mutationen des Birt- Hogg-Dube Gens (Tumorsuppressor-Gen) am Chromosom 17 Collecting Duct ne ne Sarkomatoid Keine eigene Entität ne Gesteigerte Invasion, Motilität, Überleben, Proliferation von Tumorzellen Akkumulierung von HIF, Transkription von Genen die verschiedene Tumorzellfunktionen mediieren führt zur Aktivierung des mtor- Signalweges C-KIT Überexpression

Therapieoptionen Patient mit pulmonalen Metastasen, intermediäres MSKCC-Risiko, Histologie: Nierenzellkarzinom, sarkomatoide Anteile 80%, sonst cc, Fuhrman Grad 3-4 Retrospektive Serien und kleine prospektive Studien beschreiben für alle Optionen (SUN, SOR, TEMS, BEV ) generell eine bescheidene Wirkung

Therapieoptionen? Dox 50 mg/m2+gemcitabine 1 1500/m2 /q14 mit GM- CSF Support n=39, 1 CR, 5 PR (ORR: 16%), PFS 3.5 months Sunitinib 2 n=63, ORR: 12%, PFS 4.4 months Combination TA+CHT? Zumindest 2 unterschiedliche Linien anbieten, eine mit TA, eine mit CHT 1.Haas N et al., ASCO 2009, abstr. 5038 2.Molina AM et al., Am J Clin Oncol 2010

EGFR als Target beim non-cc-rcc? EGFR ist beim RCC stark exprimiert 1-3, sowohl bei Klarzell- als auch nicht Klarzell-RCC Bislang sind anti-egfr-therapien beim RCC nicht vielversprechend 4-6 Anti-EGFR Therapien benötigen zur Wirkung ein intaktes VHL-Gen 7 Anti-EGFR Ab C225 supprimiert Wachstum von nicht-klarzelligem RCC in vitro, nicht aber von klarzelligem RCC Transfektion des VHL in VHL-negative Zell-Linien stellt Ansprechen auf Ab C225 wieder her Rolle der Anti-EGFR Therapien beim nicht-klarzelligen RCC? Erlotinib scheint bei nicht-klarzelligem RCC nicht zu funktionieren 8, Andere vielleicht schon: C225? Lapatinib 9? 1.Mydlo JH et al., Cancer Res 49:3407-3411, 1989. 2.Atlas I et al., Cancer Res 52.3335-3339, 1992. 3.Ramp U et al.,j Urol 157:2345-2350, 1997. 4.Bukowski RM et al., J Clin Oncol 2007 Oct 10;25(29). 5.Motzer RJ et al.,invest New Drugs 2003 Feb;21(1). 6.Hainsworth JD et al., Clin Genitourin Cancer 2007 Dec;5(7). 7.PereraAD et al., Clin Cancer Res 6,1518-23, April 20008. 8.Pan C et al., ASCO 2007 abstr.15516. 9. Ravaud AASCO 2006, abstr.4502

Nach wie vor KEIN Standard beim non-cc RCC Studien laufen

Therapiestrategie in Spezialsituationen 1. Metastasiertes non-cc-rcc 2. Operabler Primärtumor und Metastasen in der Ära der TA 3. Inoperabler Primärtumor: eine Domäne der TA? 4. Adjuvante Therapie 5. Pseudo-adjuvante Therapie 6. Rolle der Metastasenchirurgie aus der Sicht der Internistin

Rolle der Nephrektomie in der Ära moderner RCC-Therapien Der Großteil der Patienten in den Phase III Studien mit targeted agents (TA) war operiert 1-7 Es kann daher vorerst nicht davon ausgegangen werden, dass in der Ära der TA auf Nephrektomie verzichtet werden kann Eine randomisierte Studie überprüft derzeit die Notwendigkeit der Nephrektomie in der Ära der TA 8 Bevor diese Ergebnisse zur Verfügung stehen, sollte bei allen Patienten eine Nephrektomie angestrebt werden 1.Motzer RJ NEJM 2007; 2.Motzer RJ J Clin Oncol 2009; 3. Escudier B Lancet 2007; 4. Rini B, J Clin Oncol 2008 5.Escudier B J Clin Oncol 2009; 6.Sternberg CN J Clin Oncol 2010. 7.Hudes G. New Engl J Med 2007 #first-line patients only *total population, #temsirolimus-monotherapy. 8. NCT00930033

Therapiestrategie in Spezialsituationen 1. Metastasiertes non-cc-rcc 2. Operabler Primärtumor und Metastasen in der Ära der TA 3. Inoperabler Primärtumor: eine Domäne der TA? 4. Adjuvante Therapie 5. Pseudo-adjuvante Therapie 6. Rolle der Metastasenchirurgie aus der Sicht der Internistin

Ergebnisse kleiner Patienten-Serien: Einfluß einer präoperativen TX auf Primum Author TX n Degree of reduction, outcome Complications Jonasch 2009 BEV+ERLO or BEV 45 eval. In 52% of the patients: max 30% Bex 2009 SUN 10 In 60% of the patients: median 14% not reported 21% wound healing delay fascial dehiscence n=1 Shuch 2008 1)SUN 1 1)Reduction of tumor thrombus no Di Silverio 2008 Wood ASCO 2009 2)SUN and SOR 3)SUN 1 11 2)25% reduction primary 3)40% reduction NL SOR 1 reduction of tumor thrombus 90% if renal mass (9 cm) necrotic SUN 19 In 72% of the patients reduction of the primary, median 19% in size no no no not reported Thomas 2009 SUN, BEV, SOR 19 3-30% 16% major complications 11% minor complications Ansari 2009 SUN 1 Downsizing allowing NSS not reported Harshman 2009 SUN 1 Regression of primary and tumor thrombus no Amin 2008 SUN, SOR 9 For the whole group: median reduction of 8% (0.82-54%) no Robert 2009 SUN 1 pt3b tumor: complete remission no Kapoor 2009 TEMS 5/25 not reported no

Ergebnisse neoadjuvanter Therapie zusammengefasst 11 Berichte Substanzen: Sunitinib, Sorafenib, Bevacizumab, Temsirolimus Reduktion des Primums: bei bis zu 72% der Patienten Ausmaß der Reduktion: 0.8-100%, meist <30% Schwerwiegende Komplikationen: bei bis zu 16% der Patienten Extensive perioperative Blutung, DIC, Perforation, retroperitonealer Abzess, ANV, Hämodialyse Keine Komplikationen bei 8/11 Berichten

Vorerst wenig Evidenz für neoadjuvante Therapie OP anstreben! Inoperabilität hinterfragen! Neoadjuvante Therapie ist besser als gar keine Therapie Studien zur Bedeutung der neoadjuvanten Therapie laufen

Neoadjuvanter Einsatz moderner RCC-Therapie: Studien Trial Nr. (clinicaltrials.gov) Phase n TX Primary Outcome Patient Population Estimated date of completion NCT00480935 II 30 SU ORR non met 09.2010 NCT00113217 II 50 BEV TTP met 02.2009 NCT00715442 II 50 SUN TTP met 06.2011 NCT00126659 II 45 SOR ORR met ne NCT00849186 II 20 SUN safety met and non-met 11.2015 NCT00831480 II 27 EV PD by biopsy met 03.2015 NCT00405366 II 30 SOR safety and feasibility met and non-met ne NCT01024205 II 43 SUN CBR>70% met 08.2010 NCT00727532 II 10 SOR safety and feasibility met ne NCT00747305 II 28 SUN biomarker of response met 10.2013 NCT00626509 II rand 110 SUN ORR met 01.2011 NCT00717587 II 20 SUN ORR met 07.2010 NCT0048389 II 30 SOR ORR/TTP met 09.2010 http://clinicaltrials.gov

Therapiestrategie in Spezialsituationen 1. Metastasiertes non-cc-rcc 2. Operabler Primärtumor und Metastasen in der Ära der TA 3. Inoperabler Primärtumor: eine Domäne der TA? 4. Adjuvante Therapie 5. Pseudo-adjuvante Therapie 6. Rolle der Metastasenchirurgie aus der Sicht der Internistin

Rolle der adjuvanten Therapie nach Nephrektomie mit historischen Substanzen Autor n= Adjuvant tx Benefit j/n Pizzocaro 1983 120 MPA n Van der Werf-Messing 1973 126 Radiatio n Juusela 1977 88 Radiatio n Finney 1973 101 Radiatio n Porszolt 1992 270 rifn-alpha n Trump 1996 266 rifn-alpha n Pizzocaro/1997 269 rifn-alpha n Kai F/2009 508 rifn-alpha ja für Pat. mit IFN Exposition >180x10 6 IU aber kein Kontrollarm! Clark 2003 68 ril-2 n Jocham 2003 558 Autologe Vaccine? Unklar: 174 Patienten ohne follow up, DFS Benefit aber OS unbekannt Wood 2008 728 HSPPC-96 n Margulis V 2008 220 Thalidomide n

Laufende adjuvante klinische Studien mit moderner Therapie Trial Nr. n TX-arms Primary outcome Patient population Estimated date of completion NCT00326898 ASSURE 1923 SUN or SOR or PLACEBO DFS pt1b, G3+4/ pt2-4/ 04.2016 any T, N + NCT01041482 14 SOR DFS T2 any N M0 11.2013 NCT00492258 SORCE 1656 SOR 1a vs SOR 1 a +PLACEBO2a vs PLACEBO 3a DFS High or intermediate risk according to Leibovich score 08. 2012 NCT00375674 S-TRAC 500 SUN 1a vs PLACEBO1a DFS UISS high risk 12.2013

Vorerst KEINE Evidenz für eine adjuvante Therapie Keine Evidenz für pseudoadjuvante Therapie Keine adjuvante Therapie außerhalb klinischer Studien

Therapiestrategie in Spezialsituationen 1. Metastasiertes non-cc-rcc 2. Operabler Primärtumor und Metastasen in der Ära der TA 3. Inoperabler Primärtumor: eine Domäne der TA? 4. Adjuvante Therapie 5. Pseudo-adjuvante Therapie 6. Rolle der Metastasenchirurgie aus der Sicht der Internistin

Stellenwert der Metastasektomie im Zeitalter moderner Therapien Medianes Überleben komplette Resektion versus inkomplette Resektion: 46.6 vs 13.3 mo Vorteil für Patienten mit unilateralen, solitären oder wenig Metastasen pulmonal 5a-Überleben unilateral versus bilateral: 43.7% vs 0% 5a-Überleben singulär vs multipel: 49% vs 23% Ideale Situation für Metastasektomie = Lange TDM, <7 unilaterale Metastasen Medianes Überleben: 75.2 mo! Hofmann Eur Urol 2005 Assouad J, Ann Thorac Surg 2007

Selbst die inkomplette Metastasenchirurgie scheint Vorteile zu bieten OS mit und ohne Metastasektomie Medianes OS 27.2 vs 20.6 Monate p=0.026, Vogl UM et al., Br J Cancer 2006

Zusammenfassung Neue Erstlinientherapien: Paradigmenwechsel, Berichte über OS >40 Monaten in Standard-Population häufen sich First-Line Standard günstiges/interm MSKCC Risiko: Sunitinib oder Bev+IFN oder Pazopanib, ungünstiges Risiko:Tems First-line IFN-alpha Monotherapie ist bedeutungslos Rolle von IL-2 unklar, Select-Studie entäuschend Therapiewahl nach MSKCC Kriterien, Begleitmorbiditäten, zu erwartenden Toxizitäten, Therapieziel bzw. zu erwartender Wirkung Operation des Primums anstreben, Metastasenresektion in ausgewählten Fällen sehr gut Zweitlinientherapien wirksam aber bescheiden Nach TKI Everolimus, nach IFN Sorafenib oder Pazopanib (oder Sunitinib) Kombinationen bislang entäuschend, aber noch bessere VEGF-Inhibitoren (Tivozanib, Axitinib) in Pipeline