Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms

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1 Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms Manuela Schmidinger Medizinische Universität Wien

2 Cochrane Analyse: Ergebnisse Zytokin- Behandlung Allgemeine mrcc Population Fragestellung: 1a- Überleben durch Zytokine 58 randomisierte Studien 6880 Patienten Überlegenheit von Zytokinbasierenden Therapien über nicht-zytokinbasierende Therapien: RR 12.4% versus 2.4% Unterschied wirkt sich selten auf Überleben aus MS: 13 Monate (6 28) Cochrane Collaboration, Coppin et al., 2007

3 Ergebnisse Zytokine Mehr als 90% der Patienten profitieren NICHT von Zytokinen Prädiktive und prognostische Faktoren bestimmen den Verlauf mehr als die Therapie selbst

4 Kein Benefit für r Patienten mit ungünstigen nstigen 1,2 /intermediären ren 3 Prognose Faktoren 1.Motzer R et al., J Clin Oncol 2002, 2.Negrier S et al., Ann Oncol 2002, 3.Negrier S et al., Cancer 2007

5 MSKCC Prognose Gruppen Risiko Faktoren Niedriges Hb <LLN Hohes korrigiertes Kalzium >10 mg/dl (2.5 mmol/l) Hohe LDH >1.5 x ULN Schlechter Performance Status <1 Jahr von Diagnose Primum zur Behandlung wegen Sec Günstigs Risiko Intermediäres res Risiko Ungünstiges nstiges Risiko 0 Risiko Faktor 1-2 Risiko Faktoren 3 Risiko Faktoren

6 Überleben mrcc Patienten nach MSKCC Risikofaktoren (n = 437) 30 months 14 months 5 months MSKCC risk factors LDH Hb cca 2+ KPS Interval diagnosis to IFN PFS 2.5 months 5.1 months 8.3 months Motzer, R. J. et al. J Clin Oncol; 20: Copyright American Society of Schmidinger Clinical Oncology OKP 2009

7 Survival Intermediate Prognosis Patients Survival (%) Medroxyprogesterone acetate (MPA) Interferon (IFN) Interleukin-2 2 (IL-2) IFN + IL-2 A. MPA 200mg q.d. B. IFN 9MIU t.i.w. C. IL-2 18MIU 5 days/week for 2 cycles of 4 weeks D. IFN 6MIU t.i.w. + IL-2 18MIU 5 days/week for 2 cycles of 4 weeks m = metastatic MIU = million international units Months from randomisation q.d. = once daily; t.i.w. = three times weekly OS = overall survival Negrier S, et al. ASCO 2005 n=492 OS: MPA = 2.5% IFN = 4.4% IL-2 = 4.1% IFN + IL-2 = 10.9%

8 Die Ära der IFN-alpha Monotherapie beim mrcc ist vorbei Die Ära der Hochdosis-IL-2 Therapie ist noch Gegenstand einer Studie: Aufgrund der schlechten Therapietoleranz sollten die Ergebnisse unbedingt abgewartet werden

9 Rationale für den Einsatz anti-angiogenetischer Therapien beim mrcc RCC: Tumore verschiedenen epithelialen Ursprunges Resultat verschiedenster genetischer Abnormitäten Unterschiedliche morphologische Merkmale Häufigster Typ: Klarzell-Typ: Verlust/Mutation des VHL-Gens Ermöglicht Transkription Hypoxie-induzierbarer Gene Eugen von Hippel (1904) Arvid Lindau (1926) Zambrano NR et al., J Urol 1999;162: Latif et al (1993) beschreiben Zusammenhang VHL Gen-Mutation und cc-rcc

10 von Hippel-Lindau (VHL) Gen Produkt: normale und aberrante Funktion intakte VHL Funktion oder Normoxie VHL-Verlust vermittelt Eindruck wie bei Hypoxie Keine HIFα Zerstörung HIFα-Akkumulierung Rini, B. I. et al. J Clin Oncol; 23: Copyright American Society of Clinical Oncology

11 Intrazellulärer Anstieg von HIF-alpha: Transkription Hypoxie-induzierbarer Gene Gene kodieren für Proteine, die für Tumorzellfunktion essentiell sind: VEGF Angiogenese PDGF Perizyten für Endothelstabilität CAIX ph Regulation CXCR-4 Metastasen-Entwicklung EGFR Tumorwachstum TGFα/IGF Tumorwachstum GLUT-1 Glucose Kontrolle Signaltransduktion über spezifische Rezeptoren an Tumorzellen

12 Substanzen, die die HIF-alpha-induzierte Expression von Wachstumsfaktoren und Rezeptoren inhibieren: Orte der Intervention

13 Zielgerichtete Therapien beim mrcc 6 neue Substanzen mit Phase III Ergebnissen Sunitinib 1 Sorafenib 2 Bevacizumab +IFN-alpha 3 Temsirolimus bei Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren 4 Everolimus 5 Pazopanib 6 Drei als Erstlinientherapien zugelassen durch Überlegenheit in Bezug auf PFS oder S versus IFNalpha oder Placebo 1. Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356: Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356(2): Escudier B, et al. Lancet. 2007;370: Hudes G, et al. N Engl J Med 2007;356(22): Motzer RJ Lancet Sternberg C, ASCO 2009

14 Zugelassene Erstliniensubstanzen mit Überlegenheit gegenüber IFN-alpha First-Line Agents Sunitinib 1 Bevacizumab+IFN-alpha 2 Temsirolimus 3 n Target(s) VEGFR1,2,3 VEGF mtor PGDFRαβ C-KIT, FLT-3, RET OR% 47 vs 12* 31 vs 13* 8.6 vs 4.8* PFS (mo) total 11 vs vs vs 3.1 PFS MSKCCfavourable 14.9 (n=143) 12.9 (n=87) not applicable PFS MSKCCintermediate 11 (n=209) 10.2 (n=183) (n=64) PFS MSKCC- poor 4 (n=23) 2.2 (n=29) (n=145) 5.5 S months 26.4 vs 21.8 ns 23.3 vs 21.3 ns 10.9 vs 7.3 s 1. Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:115 24; Figlin ASCO Escudier B, et al. Lancet. 2007;370: Hudes G, et al. N Engl J Med 2007;356(22): (* investigator assessed)

15 Erstlinientherapie

16 Avastin+IFN-alpha und Sunitinib First-Line: Die Fülle an neuen Erstlinientherapien wirft neue Fragen auf 1. Wie sind die fehlenden Signifikanzen beim OS zu verstehen? 2. Braucht Bevacizumab einen Kombinationspartner? 3. Warum IFN-alpha 4. Warum IFN-alpha mit 9 MIO 5. Was sollen wir als First-Line Therapie verwenden? 6. Stellenwert der Nephrektomie im Zeitalter moderner Therapien 7. Stellenwert der Metastasektomie

17 Avastin+IFN-alpha und Sunitinib First-Line: Die Fülle an neuen Erstlinientherapien wirft neue Fragen auf 1. Wie sind die fehlenden Signifikanzen beim OS zu verstehen? 2. Braucht Bevacizumab einen Kombinationspartner? 3. Warum IFN-alpha 4. Warum IFN-alpha mit 9 MIO 5. Was sollen wir als First-Line Therapie verwenden? 6. Stellenwert der Nephrektomie im Zeitalter moderner Therapien 7. Stellenwert der Metastasektomie

18 Gesamtüberleben Sunitinib Overall Survival Probability Hazard Ratio = (95% CI: ) p =0.051 (Log-rank) Sunitinib (n=375) Median: 26.4 months (95% CI: ) IFN-α (n=375) Median: 21.8 months (95% CI: ) Total Death Sunitinib 190 IFN-α 200 ndeath/nrisk Sunit ndeath/nrisk IFN- α / / 295 Time (months) 38 / / / / / / / / 53 4 / 2 1 / 1

19 Gesamtüberleben Bevacizumab Survival estimate Medianes OS Bevacizumab + IFN (23.3 months) IFN + placebo (21.3 months) HR=0.86 (95% CI: ) p=0.1291* 0.2 Patients at risk (n) Months Bev + IFN IFN + placebo *Stratified by Motzer score and region Escudier, et al. ASCO 2009

20 Hat die Nicht-Signifikanz beim OS eine Bedeutung? NEIN! PFS ist ein valider Endpunkt für RCC-Therapie Benefit* Metaanalyse: 6182 Patienten: Therapieeffekt auf PFS für Bedeutung OS Unterschied von 1 Monat beim PFS ist mit Unterschied von 1.4 Monaten beim OS assoziiert Post-Studientherapien verfälschen Endpunkt OS *Delea et al., abstr. 5105, ASCO 2009

21 Avastin+IFN-alpha und Sunitinib First-Line: Die Fülle an neuen Erstlinientherapien wirft neue Fragen auf 1. Wie sind die fehlenden Signifikanzen beim OS zu verstehen? 2. Braucht Bevacizumab einen Kombinationspartner? 3. Warum IFN-alpha 4. Warum IFN-alpha mit 9 MIO 5. Was sollen wir als First-Line Therapie verwenden? 6. Stellenwert der Nephrektomie im Zeitalter moderner Therapien 7. Stellenwert der Metastasektomie

22 Weitere Steigerung der Aktivität durch Kombinationen? Potentiell synergistische Substanzen? Anti-EGFR? EGFR beim RCC stark exprimiert Hohe VEGF-Spiegeln inhibieren Aktivität von anti-egfr- Therapien beim mrcc Durch Zugabe einer anti-vegf-substanz Reduktion der VEGF-Spiegeln und besseres Ansprechen?

23 Progressions-freies Überleben Bevacizumab versus Bevacizumab+Erlotinib B: 8,5 Monate B+E: 9,9 Monate HR: 0,86; 95% CI ,49 p=0,58 n=104 Bukowski, et al. J Clin Oncol 2007

24 Was haben wir aus den ersten klinischen Studien zu Avastin bei mrcc gelernt? Bevacizumab ist aktiv Bevacizumab wird gut toleriert (10 mg/kg /q14) Durch Zugabe einer anti-egfr-substanz kann die Wirkung nicht gesteigert werden Bevacizumab Monotherapie first-line: PFS 8.5 Monate Wer/Was ist der beste Kombinationspartner?

25 Avastin+IFN-alpha und Sunitinib First-Line: Die Fülle an neuen Erstlinientherapien wirft neue Fragen auf 1. Wie sind die fehlenden Signifikanzen beim OS zu verstehen? 2. Braucht Bevacizumab einen Kombinationspartner? 3. Warum IFN-alpha 4. Warum IFN-alpha mit 9 MIO 5. Was sollen wir als First-Line Therapie verwenden? 6. Stellenwert der Nephrektomie im Zeitalter moderner Therapien 7. Stellenwert der Metastasektomie

26 Interferon-alpha? Durch komplexe biologische und pharmakologische Eigenschaften beim mrcc moderat aktiv Moderate Aktivität oftmals mit hohen VEGF-Spiegeln in Verbindung gebracht

27 IFN: Proteinprodukt von Lymphozyten und Macrophagen als Antwort auf Viren oder andere Inducer Virus IFN Familie Typ I IFN-α (many), β, etc. Typ II IFN-γ Komplexe biologische und pharmakologische Eigenschaften Inhibition der Proliferation Inhibition der Angiogenese Immunstimulation Induktion von Apoptose Adapted from Isaacs and Lindenmann 1957

28 1. Inhibition der Proliferation Tumor Zellen: hyperaktives GF Signalling IFN-α Ras P P P P JAK1 TYK2 P STAT STAT P IFN treatment (hours) p21 Cyclin Cyclin p21/ p27 Kinase Kinase p21/ p27 Unkontrollierte Proliferation Zellzyklus Phasen sind durch Cyklin-abhängige Kinasen reguliert Sangfelt, et al STAT dimerisiert und transloziert in den Zellkern Induktion Cyclin-abhängiger Kinase-Inhibitoren: Zellzyklus Arrest p27

29 2. Inhibition der Neoangiogenese durch IFN 1 3 Vor IFN Therapie 11 Monate nach IFN-Beginn 4 1. Folkman. In: Marmé D, Fusenig N (Hrsg.): Tumor Angiogenesis, Berlin: Springer 2007; 2. Folkman. NEJM 1989; 3. White, et al. NEJM 1989; 4. Ezekowitz, et al NEJM 1992

30 Inhibition der Angiogenese IFN-α IFN reduziert angiogenetische GF s (bfgf, VEGF) und Proteasen (MMPs) induziert anti-angiogenetische Chemokine blockiert Proliferation und Motilität endothelialer Zellen killt endotheliale Zellen Anti-angiogenetische Effekte könnten in niedrigeren Dosierungen auftreten Synergie mit anderen Angiogenese-Inhibitoren?

31 3.Immunstimulation IFN stimuliert viele immunologische Funktionen cytotoxische T-zellen natürliche Killerzellen Antigen-Präsentation ADCC Activiert DC etc... T-cell NK cell Tu Bartsch, et al. Int J Cancer 1989; Ezekowitz, et al. NEJM 1992 Grossberg, Interferon 1985; Gutterman, PNAS USA 1993

32 3.Immunstimulation Mäuse mit fehlendem IFN-α Rezeptor (induzierte Mutation): Vollständiges Fehlen der IFN-α Aktivitäten extrem Virus-empfindlich Extrem empfindlichg auf chemische karzinogene Picaud, et al. J Interferon Cytokine Res 2002

33 4. IFN-α induziert Apoptose Apoptose Signal Apoptose Signal Mitochondrien bcl-2 bak/ bax Kaspasen Involviert: Aktivierung von Kaspasen, Cytochrom C Freisetzung, Verlust der mitochondrialen Membranintegrität Aktivierung der pro-apoptotischen (Bcl-2 assoziierten) Proteine: Bak and Bax

34 Durch die vielen Wirkungen von IFN-α auf molekularer Ebene erscheint es als Kombinationspartner für Avastin sehr vielversprechend

35 Avastin+IFN-alpha und Sunitinib First-Line: Die Fülle an neuen Erstlinientherapien wirft neue Fragen auf 1. Wie sind die fehlenden Signifikanzen beim OS zu verstehen? 2. Braucht Bevacizumab einen Kombinationspartner? 3. Warum IFN-alpha 4. Warum IFN-alpha mit 9 MIO 5. Was sollen wir als First-Line Therapie verwenden? 6. Stellenwert der Nephrektomie im Zeitalter moderner Therapien 7. Stellenwert der Metastasektomie

36 Bevacizumab + IFN Sicherheitsprofil Bevacizumab + IFN Adverse events (%)* (n=337) IFN + placebo (n=304) All grades Grade 3 All grades Grade 3 Diarrhoea <1 Fatigue Nausea Anorexia Asthenia Vomiting Hypertension <1 Bleeding <1 Pyrexia <1 Myalgia Chills Depression Headache Dyspnoea Flu-like symptoms Proteinuria Anaemia *Occurring at a frequency of 10% in the bevacizumab + IFN arm 6

37 Tolerabilität der Kombination durch Reduktion der IFN Dosis verbessert Wochen vor Reduktion 6 Wochen nach Reduktion Patients (%) Fatigue Pyrexia Anorexia Nausea Asthenia Escudier, et al. Biologics: Targets and Therapy 2008 Flu-like symptoms Vomiting Depression

38 PFS mit reduzierter IFN-Dosis? PFS estimate Medianes PFS Bevacizumab + reduziertes IFN 12.4 Monate Gesamt: Bevacizumab + IFN 10.2 Monate Months Patients at risk (n) Bev + reduced-dose IFN All bev + IFN Melichar, et al. Ann Oncol 2008

39 Avastin+IFN-alpha und Sunitinib First-Line: Die Fülle an neuen Erstlinientherapien wirft neue Fragen auf 1. Wie sind die fehlenden Signifikanzen beim OS zu verstehen? 2. Braucht Bevacizumab einen Kombinationspartner? 3. Warum IFN-alpha 4. Warum IFN-alpha mit 9 MIO 5. Stellenwert der Nephrektomie im Zeitalter moderner Therapien 6. Was sollen wir als First-Line Therapie verwenden? Poor Risk höchster Evidenzlevel: Temsirolimus; auch wirksam, geringerer Evidenzlevel: Sunitinib Favourable/intermediate risk: Sunitinib oder Bevacizumba+IFN-alpha 7. Stellenwert der Nephrektomie im Zeitalter moderner Therapien 8. Stellenwert der Metastasektomie

40 Bevacizumab+IFN-alpha oder Sunitinib als First- Line Therapie für Patienten mit günstigem oder intermediärem Risiko? Beide Strategien mit guten Ergebnissen bei ORR und PFS Überlegungen die die Therapiewahl erleichtern Individuelle Patientensituation (Begleiterkrankungen, Co- Medikation, Sozialleben, Beruf) Aussicht auf Heilung realistisch? Überlegungen zur Therapiesequenz

41 Bevacizumab+IFN-alpha oder Sunitinib als First- Line Therapie für Patienten mit günstigem oder intermediärem Risiko? Beide Strategien mit guten Ergebnissen bei ORR und PFS Überlegungen die die Therapiewahl erleichtern Individuelle Patientensituation (Begleiterkrankungen, Co- Medikation, Sozialleben, Beruf) Aussicht auf Heilung realistisch? Überlegungen zur Therapiesequenz

42 Bevacizumab + IFN haben ein unterschiedliches Toxizitätsprofil Adverse events (%) Fatigue Bleeding (epistaxis) Hypertension Proteinuria Venous thromboembolic event Arterial thromboembolic event Wound-healing complication Gastrointestinal perforation Diarrhoea Nausea Stomatitis Hand-foot syndrome Neutropenia Thrombocytopenia Anaemia Bevacizumab + IFN (n=337) 1 All grades Grade 3/ (28) < NR NR NR NR NR Sunitinib (n=375) 2 All grades Grade 3/ (18)* (1) NR NR NR NR NR NR NR NR NR NR Roche, data on file; 2. Motzer, et al. JCO 2009 *Total bleeding events not reported NR = not reported

43 Patienten-bezogene Faktoren und Co- Morbiditäten, wo Sunitinib die bessere Wahl ist Ältere Patienten Mehr Daten bei SU 1 : SU sicher Alter =Risiko für ATE 2 Patienten mit Divertikulitis oder entzündlichen Darmerkrankungen: Risiko für GI-Perforation 3 Patienten mit ATE oder Insult in der Anamnese 2,4 Große Lungenmetastasen Prä-existierende Hämoptysen 5 1.Gore ME et al., ECCO,10:45, 26 Sept Scappaticci, et al. J Natl Cancer Inst Sugrue, et al. ASCO GI Avastin Summary of Product Characteristics Sandler, Schmidinger et al. NEJM OKP

44 Individuelle Patientensituation: Wo Bevacizumab+IFN-alpha als First-Line geeigneter sein könnte History of cardiac disorders (e.g. CHF or LVEF): avoid risk of cardiotoxicity 1 Patient with nutrition disorders: avoid risk of stomatitis, dysgeusia 1,2 Patients with impaired mobility: HFS may increase risk for immobility 1,2 Consider comedications (drug interactions) 3 Consider the patient s activity 1. Schmidinger, et al. JCO 2007; 2. Motzer, et al. NEJM 2007; 3. Bellmunt, et al. EMUC 2007

45 Bevacizumab+IFN-alpha oder Sunitinib als First- Line Therapie für Patienten mit günstigem oder intermediärem Risiko? Beide Strategien mit guten Ergebnissen bei ORR und PFS Überlegungen die die Therapiewahl erleichtern Individuelle Patientensituation (Begleiterkrankungen, Co- Medikation, Sozialleben, Beruf) Aussicht auf Heilung realistisch? Überlegungen zur Therapiesequenz

46 2. Aussicht auf Heilung realistisch? Zytokin-hältige Therapien haben in manchen Fällen das Potential für Heilung Met Lok :n=1 Keine Leber/ ZNS/Knochenmet. Reine Klarzellhistologie Keine granularen/papillären Anteile Hoher (>50%) Anteil alveolärer Strukturen normale Neutrophile normale LDH normales c-calcium normaler Hb

47 Bevacizumab+IFN-alpha oder Sunitinib als First- Line Therapie für Patienten mit günstigem oder intermediärem Risiko? Beide Strategien mit guten Ergebnissen bei ORR und PFS Überlegungen die die Therapiewahl erleichtern Individuelle Patientensituation (Begleiterkrankungen, Co- Medikation, Sozialleben, Beruf) Aussicht auf Heilung realistisch? Überlegungen zur Therapiesequenz

48 Zweitlinientherapie Eine Phase III Studie nach Zytokinen: Sorafenib Eine Phase III Studie nach TKI-Versagen: Everolimus

49 1.00 Sorafenib versus Placebo Progression-free survival* Proportion of patients progression-free Placebo Sorafenib Censored observation Median PFS Sorafenib=24 weeks Placebo=12 weeks Hazard ratio (S/P)=0.44 (95% CI: 0.35, 0.55) P< Time from randomization (weeks) *Single planned analysis. Independently assessed. PFS analysis performed March, 2005 (data cut-off Jan 28, 2005). Adapted from: Eisen T et al. Presented at: ASCO; June 2-6, 2006; Atlanta, GA.

50 Gute Option aber niedriger Evidenzlevel: Sunitinib n=63 Second-Line nach Zytokin-Versagen OR: 40% PFS: 8.4 Monate OS: 20 Monate

51 Everolimus Oral m-tor Inhibitor Phase II: OR 32% (vortherapierte Patienten) Population: 75% ein TKI vorher, 25% 2 TKI vorher Randomisierung 2:1 (RAD 10 mg/d po versus Placebo) Primärer Endpunkt: PFS Sekundäre Endpunkte: OR, OS, QoL Jak Abstr. 5107, ASCO 2008

52 Progression-Free Survival by Treatment Central Radiology Review Probability, % Hazard ratio = % CI [0.22, 0.40] Median PFS Everolimus: 4.0 mo Placebo: 1.9 mo Log rank P value < Everolimus (n = 272) Placebo (n = 138) Months Patients at Risk Everolimus Placebo

53 Maximale Veränderung % Target Lesion und objektive RR* 100% 75% Everolimus Placebo 50% 25% 0% 25% 50% 75% 100% Best Response n (%) PR 3 (1) Stable 171 (63) PD 53 (20) NE 45 (16) NE = not evaluable * Central Radiology Review Best Response n (%) PR 0 Stable 44 (32) PD 63 (46) NE 31 (22)

54 Therapie-Algorithmus mrcc 2008 Line Erste Wahl Option ERST-LINIE Good/Interm cc Sunitinib oder Bev+IFN HD-IL-2 nur Studie non-cc Studie Anti-EGFR? Poor cc Temsirolimus Sunitinib non-cc Temsirolimus Studie ZWEITLINIE Nach Zytokin - Sorafenib Sunitinib Nach VEGFR-TKI - Everolimus Studie oder anderer TKI Nach Bev+IFN - Sunitinib Anderer TKI

55 Avastin+IFN-alpha und Sunitinib First-Line: Die Fülle an neuen Erstlinientherapien wirft neue Fragen auf 1. Wie sind die fehlenden Signifikanzen beim OS zu verstehen? 2. Braucht Bevacizumab einen Kombinationspartner? 3. Warum IFN-alpha 4. Warum IFN-alpha mit 9 MIO 5. Was sollen wir als First-Line Therapie verwenden? 6. Stellenwert der Nephrektomie im Zeitalter moderner Therapien 7. Stellenwert der Metastasektomie

56 Einfluß der palliativen Nephrektomie Mickisch Lancet 2001 Sep 22;358(9286): Flanigan RC et al., New Engl J MEd 2001, 345: Dec 6 Medianes Überleben OP+IT: 17 mo IT: 7 mo 0.54, Prädiktiv für Outcome: Performance Status Adequate kardiopulmonale Reserve OP+IFN: 11.1 mo IT: 8.1 mo p=0.05

57 Neoadjuvante anti-vegf-therapie? Inoperabilität bei >1 der folgenden Bedingungen: Großer Tumor Ausgeprägte Lymphadenopathie Einmauerung der Renalvenen Hohes Ausmaß an Thrombose Nahebezug zu Aorta n=19 Patienten mit neoadjuvanter Verkleinerung des Primärtumors: 72% Remission bis zur Resektabilität: 33% % Tumorremission: 19%, median absolute Reduktion: 1.5 cm Vitales Tumorgewebe in allen post-sunitinib Tumoren vorhanden Wood LS,et al. abstr. 5096

58 Stellenwert im Zeitalter der,modernen Therapien unbekannt Wird derzeit in randomisierter Studie geprüft Solange nicht das Gegenteil bewiesen ist, sollen allen Patienten einer Primum-OP zugeführt werden

59 Stellenwert der Metastasektomie im Zeitalter moderner Therapien Medianes Überleben komplette Resektion versus inkomplette Resektion: 46.6 vs 13.3 mo Vorteil für Patienten mit unilateralen, solitären oder wenig Metastasen pulmonal 5a-Überleben unilateral versus bilateral: 43.7% vs 0% 5a-Überleben singulär vs multipel: 49% vs 23% Ideale Situation für Metastasektomie = Lange TDM, <7 unilaterale Metastasen Medianes Überleben: 75.2 mo! Hofmann Eur Urol 2005 Assouad J, Ann Thorac Surg 2007

60 Stellenwert im Zeitalter der,modernen Therapien unbekannt Wird derzeit NICHT in randomisierter Studie geprüft Solange nicht das Gegenteil bewiesen ist, sollen Patienten mit idealen Faktoren einer Metastasektomie zugeführt werden

61 Zusammenfassung Neue RCC-Therapien sind ein enormer Schritt vorwärts, Heilungschancen noch unklar, Berichte über PFS >40 Monaten häufen sich Die beste Erstlinientherapie ist die klinische Studie Kombinationsstudien könnten die Aktivität noch weiter steigern Wenn keine Studie verfügbar: Therapiewahl nach MSKCC Kriterien und individuellem Patientenbedürfnis/Risiko Neue (noch mehr aktive?) Substanzen bereits in Sicht