Hepatitis Markus Heim
Chronische Hepatitis Nicht-Alkoholische Steatohepatitis Alkoholische Steatohepatitis Autoimmunhepatitis Chronische Hepatitis C Chronische Hepatitis B (D) 5-30 Jahre Zirrhose
Pathogenese der Zirrhose 1. Aktivierung der Stellate Cells 2. Verlust der Mikrovilli der Hepatozyten 3. Verlust der Fenestrae 4. Akkumulation von Bindegewebe im Disse Raum
Fibrose bei chronischer Hepatitis Zunahme der Fibrose (Stadium) Jahre bis Jahrzehnte klinisch asymptomatisch eventuell Symptome der chronischen Hepatitis wie Müdigkeit, Ermüdbarkeit, Appetitlosigkeit Zirrhose Aszites Varizenblutung Enzephalopathie Niereninsuffizienz Hepatozelluläres Carcinom
Geschätzte Häufigkeit und Latenzzeit der Zirrhose Autoimmunhepatitis >80% 1-5 Jahre Alkoholische Steatohepatitis 10 (- 30)% 10-40 Jahre Nicht-alkoholische Steatohepatitis 1-5% 10-40 Jahre Chronische Hepatitis C 20-30% 10-30 Jahre Chronische Hepatitis B 20% 5-20 Jahre
Prädiktoren der Fibroseprogredienz ALT GGT Geschlecht Alter Hepatitis B Viral Load Hepatitis C Viral Load Menge Alkohol Symptome (Müdigkeit) Hepatitis C Genotyp Gewichtsverlauf
Staging Leberbiopsie = Gold-Standard Nachteile: Sampling error, Pathologie-Knowhow, Kosten, Schmerzen, Blutung Nicht-invasive Tests Transiente Elastographie (Fibroscan ) Serum Biomarkers
Serum Biomarker für Fibrose L. Castera / Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 25 (2011) 291 303
Diagnostische Aussagekraft von Serumtesten L. Castera / Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 25 (2011) 291 303
Autoimmunhepatitis Prävalenz: 50-200 / 1 000 000 in Europa Frauen:Männer = 8:1 Schleichender Verlauf, AZ-Verschlechterung, Gelbsucht Bilirubin 2-10 x erhöht, Transaminasen > 20x erhöht, Serum-Gammaglobuline > 2x erhöht Antinukleäre AK > 1:40 (80%), Glatte Muskulatur AK > 1:40 (70%) = AIH Typ1 AIH Typ2: LKM1 AK erhöht (Mädchen, junge Frauen)
AIH-Diagnose wird häufig erst nach Monaten gestellt Rasch progredienter Verlauf mit sehr schlechter Prognose falls unbehandelt Behandlung mit Predniso(lo)n und Azathioprin Second line Therapie mit Cyclosporin, Tacrolimus, Cyclophosphamid, Mycophenolat mofetil, Rapamycin, UDCA, and Budenosid Therapie meist lebenslänglich (<5 % bleiben nach Absetzen der Therapie in Remission)
Alkoholische Steatohepatitis Chronische alkoholische Steatohepatitis AST>ALT (2-6 x ULN), GGT, Steatose im US 10% (-30%) entwickeln eine Zirrhose (10-40 Jahre) Therapie: Abstinenz Schwerer Schub einer alkoholischen Hepatitis Dekompensierte Leberfunktion bei alkoholischer Steatohepatitis mit/ohne Zirrhose
EASL Clinical Practical Guidelines: Management of Alcoholic Liver Disease/ Journal of Hepatology 2012 vol. 57 j 399 420
Schwere Exacerbation einer alkoholischen Steatohepatitis In der Literatur oft als akute alkoholische Hepatitis bezeichnet (Misnomer, da meist Exacerbation einer chronischen Hepatitis) Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Oberbauchschmerzen Ikterus; Subfebrile Temperaturen; druckdolente, grosse Leber; floride Spider naevi; Ascites; HE; Blutungsdiathese Häufig sind auslösende Ursache identifizierbar: Alkohol-Excess, Durchfall, Infekt (Pneumonie, HWI), längeres Fasten
Labor bei exacerbierter ASH Leukozytose (15-20 x 10E9/l) AST>ALT erhöht, selten mehr als 300 AP erhöht, GGT erhöht Bilirubin und Quick (nach Vit K Substitution) zeigen Schweregrad am besten Kreatinin-Anstieg Alarmsignal für Entwicklung eines hepatorenalen Syndroms
Prognose und Therapie der exacerbierten ASH Maddrey-Score > 32 (4.6 x (PT test - control))+ Bilirubin in mg/dl Schlechte Prognose mit hoher Mortalität (30-50%), oft protrahierter Verlauf im Spital über Wochen Therapie: Stop Alkohol Vitamine Thiamin = B1 (Wernicke-Korsakow); Vit B6 = Pyridoxal phosphat Kalorienzufuhr (ev. Parenteral) Corticosteroide (Prednisolone 40mg/d für 4 Wochen) Behandlung des Alkoholentzugs (Benzodiazepine)
Nicht-alkoholische Fettleberkrankheit (NAFLD) Die nicht alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist eine klinisch-histopathologische Entität, welche histologisch einer alkoholischen Hepatopathie gleicht, wobei der Patient kein oder wenig Alkohol konsumiert (< 20-30g/Tag) Die nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) ist eine entzündete NAFLD Die NASH kann zu Fibrose, Zirrhose (geschätzte Häufigkeit <5%), Leberversagen und einem hepatozellulären Karzinom führen
US Diagnose der Steatose
Diagnose NAFLD Übergewicht, metabolisches Syndrom ALT > AST (1.5 6 x ULN) Hyperechogenes Leberparenchym im US Geringer Alkoholkonsum (< 30g/d für Männer, <20g/d für Frauen) Ausschluss von anderen Hepatopathien
Prävalenz der NAFLD 1/3 der US-amerikanischen Bevölkerung hat eine NAFLD, und etwa 3-5% eine NASH 80 % der Patienten mit metabolischem Syndrom haben NAFLD/NASH 5-30% der Bevölkerung in Europa In den USA nahm der Anteil von NASH an Lebertransplantationen von 1.2% in 2001 auf 9.7% in 2009 zu Aktuell 3.-häufigster Grund einer LTx in US (nach HCV und ALD)
NAFLD oder NASH? NAFLD relativ harmlos NASH kann Zirrhose (und HCC) verursachen Sichere Unterscheidung von NAFLD und NASH nur mittels Leberbiopsie
Therapie der NASH Gewichtsabnahme (Diät, Sport) Keine etablierte medikamentöse Therapie Metformin: keine Wirkung auf NAFLD/NASH Thiazolidinendiones: Pioglitazon hat beschränkte Wirkung Vitamin E: hat beschränkte Wirkung Statine: können bei NASH/NAFLD als Lipidsenker eingesetzt werden, sind aber keine spezifische Therapie für NASH Bariatrische Chirurgie: nicht kontraindiziert bei NASH (ohne Zirrhose), aber ist zur Zeit keine etablierte Therapie für NASH
Chronische Hepatitis B Prävalenz in der Schweiz 0.3% (20 000) 100 Neuinfektionen/Jahr (vor Einführung der Impfung in der Schweiz 1998: 2000-3000) Weltweit 300 Millionen Menschen infiziert BAG empfiehlt Impfung aller Jugendlichen zw 11-15 Jahren. Impfung erfolgreich in >95% der Neugeborenen, Kleinkinder und Jugendlichen und >90% der Erwachsenen
HBV life cycle
Verlauf der chronischen HBV Infektion (CHB) Inaktives Trägerstadium HBeAg positive CHB Zirrhose Ausgeheilte Hep B HBeAg negative CHB Hepatozelluläres Carcinom
Therapie-Indikation CHB HBV viral load > 2000 IU/ml ALT > ULN mässige bis schwere nekroinflammatorische Aktivität und mässige Fibrose in der Leberbiopsie
Therapeutic targets Pegyliertes Interferon alpha Tenofovir Entecavir Telbivudin Lamivudin
Chronische Hepatitis C 1% der Bevölkerung in der Schweiz (70 000) chronisch infiziert Westeuropa: 38% der Zirrhosen und 44% der Hepatozellulären Carcinome sind mit CHC assoziiert Häufigster Grund für Lebertransplantation in US und Europa Es gibt keine Impfung
HCV life cycle Moradpour, Penin and Rice. Nat Rev Microbiology 2007
Verlauf der chronischen Hepatitis C 1/3 progrediente CHC Zirrhose Infektion Hepatozelluläres Carcinom 2/3 milder Verlauf
Therapie der CHC Pegyliertes Interferon alpha, Ribavirin, Protease/Polymerase Inhibitoren Genotyp spezifisch (6 HCV Genotypen) Aktuell in der Schweiz: Genotyp 1: pegifn/riba/boceprevir oder Telaprevir Alle anderen Genotypen: pegifn/riba 6 bis 12 Monate Therapie Beträchtliche Nebenwirkungen
Entwicklung der CHC Therapie 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Interferon Interferon + Ribavirin Genotyp 1 Genotyp 2 und 3 pegifn + Ribavirin pegifn + Ribavirin + Telaprevir oder Boceprevir pegifn + Ribavirin + Sofosbuvir 1990 1998 2001 2011 2013 t
HCV life cycle Poordad and Dieterich. Journal of Viral Hepatitis 2012; 19:449-464
Zusammenfassung Erhöhte Leberwerte für länger als 6 Monate sollten abgeklärt werden Diagnose (und Therapie) in der langen Phase der chronischen Hepatitis kann die Entstehung einer Zirrhose (und HCC) verhindern Häufigste Ursachen: Alkoholische Leberkrankheit nicht-alkoholische Steatohepatitis chronische Hepatitis C chronische Hepatitis B
Referenzen EASL Clinical Practical Guidelines: Management of Alcoholic Liver Disease. Journal of Hepatology 2012;57:399 420 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. Journal of Hepatology 2012;57:167 185 Strassburg and Manns. Therapy of autoimmune hepatitis. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2011;25.673 687 Chalasani et al. Diagnosis and Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Hepatology 2012; 55:2005-2023 Swiss Association for the Study of the Liver. Treatment of chronic hepatitis C genotype 1 with triple therapy comprising telaprevir or boceprevir. Swiss Medical Weekly 2012; 142:w13516