Diagnostik und Therapie von Lipid Stoffwechselstörungen 3. März 2008 PD Dr. Kaspar Berneis Klinik für Endokrinologie, Diabetologie Universitätsspital Zürich Cholesterin: überlebenswichtig! Wichtiger Bestandteil unserer Haut Ausgangsprodukt für Vitamin D, Hormone und Gallensäuren Der Körper kann Cholesterin selbst herstellen Cholesterin und Ernährung Organismus produziert täglich 1gramm Cholesterin Cholesterin aus der Nahrung stammt hauptsächlich aus tierischer Nahrung (Fleisch, Wurst, Eier, Butter) Einnahme /Tag: höchstens 250-300 mg Aber: die grösste Menge des Cholesterins aus dem Blut stammen nicht aus der Nahrung: Ernährungsumstellungen können den Cholesterinspiegel nur um 10-15% senken Primäre Hyperlipidämien Primäre Hypercholesterinämie *Familiäre Hypercholesterinämie (Typ IIa, IIb) (FHC) Cholesterin >8mmol/l, Sehnenxanthome, Arcus, Xanthelasmen Heterozygot 1/500, homozygot 1/1000 000 Polygene Hypercholesterinämie (zirka 80% aller Hypercholesterinämien) *fam ApoB Varianten (familiär defektives Apo B 100 (FDB)) 1/200 Primäre Hypertriglyzeridämien Familiäre Hypertriglyzeridämie (Typ IV) (1/500) Triglyceride >2.3mmol/l, selten eruptive Xanthome Familiäre Hypertriglyzeridämie Typ V (1/500), Familiärer LPL Mangel, fam. ApoCII Mangel, fam LPL-Inhibitor *Molekulargenetisches Screening: möglich bei FHC, FDB und FDL (übernommen von Krankenkasse nur FDL) Primäre Hyperlipidämien Häufige sekundäre Hyperlipidämien Primär gemischte Hyperlipidämien Familiär kombinierte Hyperlipidämien (1/250) Phänotypen IIA, IIB, IV in der gleichen Familie Cholesterin und Triglyzeride mässig erhöht, selten Xanthome *Hyperlipidämie Typ III=familiäre Dysbetalipoproteinämie (FDL) = Remnant Disease (90% homozygot für Apo E2, planare Xanthome der Handlinien (1/10 000) *Molekulargenetisches Screening: möglich bei FHC, FDB und FDL (übernommen von Krankenkasse nur FDL) Alkohol Medikamente Betablocker (in Ausnahmefällen) hochdosierte Thiaziddiuretika anabole Steroide Isotretinoin Diabetes mellitus Hypothyreose Leberparenchym- und Gallenwegserkrankungen Nephropathien (nephrotisches Syndrom) Hier Titel eingeben 1
Generalisierte Atherosklerose ohne Risikofaktor? familiäre Dysbetalipoproteinämie 50-jährige Patientin mit TIA,KHK, PAVK Gesamtcholesterin: 7 mmol/l Serumtriglyceride: 3 mmol/l HDL-Cholesterin: 1.2 mmol/l LDL-Cholesterin: 4.4 mmol/l hohes Risiko für Atherosklerose trotz nur geringer Erhöhung der Lipide Manifestation häufig vor dem 50. Lebensjahr 1/10 000 Beweisend ist das Vorliegen des Apolipoprotein-E-Phänotyps E 2/2 VLDL und IDL binden mit ihrem Apolipoprotein E-Anteil an die Leberzelle. Bei der familiären Dyslipoproteinämie ist die Bindungsfähigkeit an die Leberzellen auf unter 1 % reduziert und Apolipoprotein-E-haltigen Lipoproteinpartikel können nur vermindert verstoffwechselt werden. Isolierte Erhöhung des Cholesterins? Isolierte Erhöhung des Cholesterins Patient W. K., männlich, 26 Jahre alt, keine familiäre Vorbelastung für die koronare Herzkrankheit. Mutter: erhöhte Cholesterins. Keine Risikofaktoren für koronare Herzkrankheit Cholesterin: 11.2 mmol/l LDL-Cholesterin: 9.36 mmol/l HDL-Cholesterin: 1.2 mmol/l Triglyceride: 1.5 mmol/l Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie oder familiär defektes Apolipoprotein B-100 Dies könnte durch eine Analyse der LDL-Rezeptor-Aktivität abgeklärt werden. Das therapeutische Vorgehen hängt jedoch nicht von diesem Ergebnis ab; das Risiko wird in jedem Fall durch die Höhe des LDL-Cholesterins bestimmt. Die negative Familienanamnese hinsichtlich KHK schließt das Vorliegen einer "familiären" Form der Hypercholesterinämie nicht aus. Bei Frauen mit einer familiären heterozygoten Hypercholesterinämie liegt das Hauptmanifestationsalter der KHK zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr, bei Männern bereits zwischen dem 45. und 60. Lebensjahr. Atherosklerose und verschiedene Lipidkonstellationen innerhalb der Familie? Familiär kombinierte Hyperlipidämie 52jährige Frau: drei Brüder mit Herzinfarkt im Alter zwischen 45 und 55 Jahren Cholesterin: 6.1 mmol/l Triglyceride: 2.2 mmol/l HDL-Cholesterin: 1.3 mmol/l LDL-Cholesterin: 3.74 mmol/l Hohes kardiovaskuläres Risiko: Infarkte treten unbehandelt in der Regel vor dem 50. Lebensjahr auf. Die Diagnose wird durch die positive Familienanamnese für eine koronare Herzkrankheit bei nur mäßig erhöhten Cholesterin- und/oder Triglycerid- Konzentrationen wahrscheinlich. Metabolismus der VLDL-Partikel verlangsamt. Häufig kleine dichte LDL, (besonders atherogen) Familienmitglieder haben unterschiedliche Lipidkonstellationen Hier Titel eingeben 2
Diabetische Dyslipidämie Dyslipidämie beim Diabetes Typ 2 55-jährige Patientin Seit 5 Jahren Diabetes Typ 2 BMI 30 (kg/m2) Gesamtcholesterin: 5.2 mmol/l HDL-Cholesterin: 0.85 mmol/l LDL-C: 3.85 mmol/l Triglyzeride: 3.0 mmol/l Frage: Welche dieser Parameter sind typisch für die diabetische Dyslipidämie? Triglyzeride: Hoch HDL Cholesterin Tief LDL Cholesterin: Nicht erhöht! Dyslipidämie beim Diabetes Typ 1 Bei guter glykämischer Kontrolle: normale Lipide Dyslipidämie bei Erwachsenen mit Diabetes Framingham Heart Study 1 Erhöhtes Cholesterin Normal 14% Männer DM 13% Frauen Normal 21% DM 24% Frage 2: Kennen Sie sonstige qualitative Unterschiede der Lipoprotein Partikel beim Diabetiker? Erhöhtes LDL 11% 9% 16% 15% Tiefes HDL 12% 21% 10% 25% Erhöhte Triglyzeride 9% 19% 8% 17% Garg A et al. Diabetes Care 1990;13:153-169. The bad guy... The good guy... Atherogener Lipoprotein Phänotyp (ALP) = typische Dyslipidämie bei Diabetes Typ 2 Dominanz kleiner dichter LDL (small dense LDL) TG - reiche Remnants HDL, Apo AI Assoziiert mit Insulin Resistenz und Teil des metabolischen Syndroms 2-4 fach erhöhtes Risiko für KHK, unabhängig von LDL oder HDL-C und TG Libby, P. Sci.. Am. (2002) p 49 Hier Titel eingeben 3
Eigenschaften der small dense LDL Framingham Studie: Diabetes und kardiovaskuläre Mortalität 20-Jahre: Follow-up Stärkere Bindung an Proteoglykane in Arterienwand Erhöhte Penetration in extrazellulärer Matrix Leichtere Oxidierbarkeit Verminderte Bindung an den LDL Rezeptor Kardiovaskuläre Todesfälle pro Jahr auf 1000 Personen 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 17 Männer 8 17 Frauen DM Kein-DM 4 Kannel WB, McGee DL. JAMA 1979;241:2035-2038. 54 jähriger Patient KHK LDL 3.2 HDL 0.9 TG: 4 mmol/l Therapie: 40 mg Simvastatin plus 10 Ezetrol Wie würden Sie die Therapie anpassen? Bekannter hereditärer Lipoproteinlipase Mangel TG: 8mmol/l Gesamt Cholesterin 6.6 mmol/l HDL: 1.1 mmol/l Unter Pravastatin und Ezetrol Wieso sollte die Therapie angepasst werden? Behandlung der Dyslipidämie 25-jährige Frau BMI 20 kg/m2 Sportlich Bekannte familiäre Belastung mit KHK LDL 1.9 mmol/l, TG: 0.81, HDL 2.2 mmol/l Was machen Sie? Diagnostisch? Therapeutisch? Diät: was sagen Sie dem Patient? Gewichtsabnahme: realistische Ziele? Wann Statine? Wann Fibrate? Wann Nicotinsäure? Wann Ezetimibe? Wie kann eine isolierte Hyperlipoproteinämie (a) beeinflusst werden? Wie kann erhöhtes Homozystein gesenkt werden? Hier Titel eingeben 4
Gewichtsverlust von 3kg kann viel bewirken... Framingham Studie 0-1 -2-3 -4-5 -6-7 -8 mg/dl Cholesterin mm Hg Higgins M et al. Acta Med Scand Suppl 1988;723:23-36. Syst BD mg/dl Glukose Männer Frauen Ernährung Ausreichend verschiedene Früchte und Gemüse Ausreichend Cerealien Nahrungsmittel mit hohem Gehalt an gesättigten Fettsäuren und Cholesterin vermeiden und durch ungesättigte ersetzen: Fisch, Hülsenfrüchte und Nüsse Nicht zu viel Alkohol Nicht zu viel Salz Körpergewicht senken (mehr Bewegung) Gründe für die Behandlung der diabetischen Dyslipidämie Diabetiker Typ 2 in Diabetes höchster = KHK-Aequivalent! Risikokategorie bezüglich KHK Höchste Risikokategorie Sekundärprävention: 4S Trial (Scandinavian Simvastatin Survival Study) Care (Cholesterol And Recurrent Events) (Pravastatin) Primärprävention Heart protection study (Simvastatin) CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) Haffner, S. M. et al. N Engl J Med 1998;339:229-234 Hohes Risiko: 20% 1 / 10 Jahre Welches sind die Indikationen zur medikamentösen Therapie? Berechnung des kardiovaskulären Risikos in % über 10Jahre mittels Risikokalkulatoren nach Procam Online verfügbar: www.lipid.ch Manifeste Atherosklerose (KHK, PAVK, CVI) Multiple Risikofaktoren Diabetes mellitus Typ 2 Familiäre Hyperlipidämien wie z.b. familiäre Hypercholesterinämie 1 Herzinfarkt oder KHK-Tod (IAS) Hier Titel eingeben 5
Therapieempfehlungen nach Risiko Wie behandeln? Hohes Risiko (>20%/10J): LDL-C < 2.6 mmol/l 1 Mittleres Risiko (10-20%/10J) LDL-C < 3.4 mmol/l 1 Niedriges Risiko (<10%/10J) LDL-C < 4.1 mmol/l 2 Statin = Medikament der Wahl bei Patienten mit Hypercholesterinämie und moderater Hyper-TG Fibrate: bei hohen TG Nikotinsäure: hohe TG, tiefes HDL Ev. Kombination Statin plus Fibrat (CAVE Myopathie) Ev. Statin plus Cholesterinabsorptionshemmer Fischöl: eher nicht bei Diabetiker ACE-Hemmer bei allen Diabetikern mit Gesamt Cholesterin > 5.2 oder tiefem HDL-C (HOPE Trial) 1 LDL-C Schwellenwert = Zielwert 2 LDL-C Schwellenwert bei 2+ RF LDL-Schwellenwert bei 0-1 RF: 4.9 mmol/l Übersicht über die Medikamente Statine Simvastatin (Zocor 10-40mg), Pravastatin (Selipran 10-40 mg) Fluvastatin (Lescol 20-80mg) Atorvastatin (Sortis 10-80mg) Rosuvastatin (Crestor 5-20mg) Fibrate Bezafibrat (Cedur 3x 200mg/ Retard) Ciprofibrat (Hyperlipen 1x100mg) Fenofibrat (Lipanthyl 100 /250; 200M) Gemfibrozil (Gevilon ) Nikotinsäure (Niaspan) Ionenaustauscher Cholestyramin (Quantalan 1-6 x 4g) Colestipol (Colestid 1-6 x 5g) Cholesterinabsorptionshemmer (Ezetrol, Ezetimibe) Wirkungen auf LDL-C, HDL-C und Triglyzeride % Veränderung von LDL-C HDL-C TG Ionenaustauscher -15-30 0 0 Statine -20-40 +5-10 -10-20 Fibrate -10-14 +15-25 -35-50 Cholesterinabsorptions -17 - - hemmer Nikotinsäure -5-25 +15-35 -20-50 Reduktion von LDL-C unter verschiedenen Statinen Wirkmechanismus von Ezetimibe Atorvastatin 10 80 mg Simvastatin 20 80 mg Pravastatin 20 40 mg Fluvastatin 20 80 mg 19 27 37 35 12 6 0 10 20 30 40 50 60 12 Reduktion von LDL-C in % 18 Leitersdorf; Eur Heart J 2001; E17-E23: 3, Suppl. E Ort der Cholesterin-Resorption beim Menschen Proximales Jejunum Niemann-Pick C1 Like 1 Protein (NPC1L1) Grösstes Vorkommen im proximalen Jejunum Lokalisation: Im Enterozyten des proximalen Jejunums an der Seite, die zum Darmlumen zeigt (Brush Border) Besitzt alle Kennzeichen eines in der Plasmamembran lokalisierten Transporters Altmann SW et al., Science 2004; 303:1201-4 Hier Titel eingeben 6
Wirkmechanismus von Ezetimibe Wirkmechanismus von Ezetimibe Rolle von NPC1L1 in der Cholesterin-Resorption in vivo Zur Klärung dieser Frage hat man NPC1L1-null (-/-) Mäuse gemacht = Mäuse, die kein NPC1L1 besitzen Diese Mäuse haben die gleichen Plasmacholesterin- und Triglyzerid- Spiegel wie normale Mäuse (durch kompensatorische Erhöhung der Cholesterinsynthese in der Leber) Aufnahme von oral verabreichtem, radioaktiv markiertem Cholesterin: Normale Mäuse: resorbieren 51% des gefütterten Cholesterins NPC1L1 (-/-) Mäuse: resorbieren nur 15.6% des gefütterten Cholesterins ==> 69% weniger als normale Mäuse (p<0.001) Wirkung von Ezetimibe auf die Cholesterin-Resorption Normale Mäuse, behandelt mit Ezetimibe: Senkung der Cholesterin-Resorption um 68-73% NPC1L1-null (-/-), nicht behandelt mit Ezetimibe: resorbieren genauso wenig Cholesterin wie die mit Ezetimibe behandelten, normalen Mäuse NPC1L1-null (-/-), behandelt mit Ezetimibe: keine weitere Senkung der Cholesterin-Resorption ==> NPC1L1 spielt eine entscheidende Rolle in der Ezetimibe-empfindlichen Cholesterin-Resorption Altmann SW et al., Science 2004; 303:1201-4 Altmann SW et al., Science 2004; 303:1201-4 EZETIMIBE/SIMVASTATIN VS. SIMVASTATIN LDL Reduktion Wirkung von Ezetimibe und Atorvastatin bei 628 Patients mit primärer Hypercholesterinämie LDL-Cholesterin 0 10/10 mg (n = 87) 10 mg ( n= 79) 10/20 mg (n = 86) 20 mg (n = 89) 10/40 mg (n = 89) 40 mg (n = 90) 10/80 mg (n = 91) 80 mg (n = 87) Mittlere Änderung (%) ab Ausgangswert bis Wo. 12 10 20 30 40 50 60 70 46%* 31% 51%* 35% *p < 0.001 im Vergleich zur entsprechenden Dosis von Simvastatin 55%* 42% 61%* 46% Eze/Simva Simvastatin Adaptiert nach Goldberg AC et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc 2004;79:620 629. Ballantyne CM et al. Circulation 2003;107:2409-2415. Ezetimibe: Indikationen Hypercholesterinämie In Kombination mit Statinen Homozygote Sitosterolämie The Wirksamkeit von Ezetimibe (Monotherapie oder Kombinationstherapie) auf KHK, Morbidität und Mortalität wurden bisher nicht gezeigt! (entsprechende Studien on going ) Bays H. Expert Opin Investig Drugs 2002;11:1587-1604. Hier Titel eingeben 7