Eisen Hereditäre Hämochromatose und erworbene Eisenüberladungszustände ein Schlüsselelement Diagnostisch-therapeutisches Seminar KAIM 22.10.2009 Peter Keller Universitätsklinik für Hämatologie, Inselspital Bern Hohe Redox-Aktivität: Grundlage der biologischen Bedeutung! Grundlage der Eisentoxizität! Eisenhaushalt Eisenregulation via Hepcidin Das meiste Eisen rezirkuliert! Kein aktive Eisenausscheidung! Regulation des Körpereisens durch Aufnahme im Darm Bedarf : 20-25 mg/d Aufnahme/Verlust : 1-2 mg/d Anämie, Hypoxie, Fe-Mangel: Hepcidin Eisen Entzündung, Fe-Überladung: Hepcidin Eisen N.C. Andrews, Blood 2008,112:219 Eisentoxizität Organschäden Fenton Reaktion Fe 2+ + H 2 O 2 Fe 3+ + OH - + OH Bildung von Hydroxylradikalen (OH) Oxidation von Lipiden Schädigung von DNA, Enzymen, Membranen Leber: Fibrose/Zirrhose Hepatozelluläres Karzinom Herz: Kardiomyopathie und Arhythmien Endokrine Organe: - Pankreas: Diabetes mellitus - Hypophyse: Männliche Impotenz (hypogonadotroper Hypogonadismus) - Vermindertes Wachstum - Hypothyreose - Hypoparathyreoidismus 1
Klassifikation Primäre Eisenüberladung = Hereditäre Hämochromatose Eisenüberladungszustände Sekundäre Eisenüberladung = im Rahmen einer anderen Erkrankung - Chronische Ec-Transfusionstherapie - - und -Thalassämie - Sichelzellanämie - MDS - Eiseneinlagernde Anämien Hereditäre Hämochromatose (hh) Klassische Trias: Leberzirrhose Diabetes mellitus Graubraune Hautveränderung Bronzediabetes Gesteigerte Eisenresorption aus Darm +/+ HFE C282Y: ca. 2-4 mg Eisen/d (normal 1-2 mg/d) Symptome bei Erstpräsentation Leberfunktionsstörungen 75% Schwäche, Lethargie 74% Hyperpigmentation der Haut 70% Diabetes mellitus 48% Arthralgie 44% Impotenz ( ) 45% EKG-Veränderungen 31% Chronische Eiseneinlagerung in den Körper Niederau C. et al., Adv. Exp.Med. Biol. 1994, 356:293 Todesursachen Vermindertes Hepcidin bei hh 120 100 80 60 40 20 0 HCC Cardiac Cirrhosis Diabetes Lester S. et al., Gastroenterology 1996, 110:1107 P.L. Lee and E. Beutler, Ann. Rev. Pathol. Mech. Dis 2009, 4:489 2
HFE-Mutationen bei hh Seltene genetische Aberrationen bei hh HFE Teil des Eisensensors auf Hepatozyten Regulation von Hepcidin Hereditäre Hämochromatose >90% HFE-Mutationen C282Y/C282Y (Normalform) C282/H63D (milde Form) Kein Krankheitswert: C282Y/wt, H63D/wt, H63D/H63D Penetranz: - <1 bis 70%, sehr unterschiedliche Daten! - ws um 25% Form Alter Chromosom Defekt HFE 1 adult 6p21 HFE (C282Y, H63D) HFE 2A juvenil 1q21 Hämojuvelin HFE 2B juvenil 19q13 Hepcidin HFE 3 adult 7q22 TfR2 HFE 4* adult 2q32 Ferroportin * Autosomal dominant Abklärung bei Verdacht auf hh Indikation zur Leberbiopsie Verdacht bei Indexpatient: - Initial: Ferritin und Transferrinsättigung (Cave: Grosse DD der Ferritinerhöhung) - Falls TfS > 45%: Genotypisierung HFE-Mutationen (Humangenetik, Inselspital) Seltene Mutationen nur in Spezialfällen - Suche von Organmanifestationen falls Ferritin >1000 mg/l Familien-Screening: - Molekular kostengünstiger als Tf-Sättigung! Zirrhose Mortalität: - Mit Zirrhose >>> ohne Zirrhose! Grund: Hepatozelluläres CA Prädiktive Faktoren für Fibrose: - Ferritin >1000 g/l, Hepatomegalie, erhöhte Leberwerte D Guyader et al. (1998), Gastroenterology 115: 929-936 Verzicht auf Biopsie falls Ferritin <1000 mg/l und Leberwerte normal! Transfusions-Hämosiderose Chronische Transfusionstherapie ezriozt Erythrozytenkonzentrate (EK) 1 EK 450 ml Blut 1 gr Hämoglobin = 3.4 mg Fe 1 EK 200-250 mg Eisen! Gesamtkörpereisen - 5-10 g : Beginnende Organschädigung - 20-30 g : Schwere Organtoxizität Transfusionsfrequenz 2 EK / Monat - 10 g nach ca. 2 Jahren - 30 g nach ca. 6 Jahren 3
Anteil ohne Herzkrankheit Überleben -Thalassämie major Produktionsstörung der -Globin-Ketten Transfusionsabhängigkeit: 2 EK alle 4 6 Wochen Vor Einführung der Eisenchelation - Todesfälle ab 10. 15 Lebensjahr - Mittlere Lebenserwartung 20 Jahre - Wichtigste Todesursache: Herzversagen Thalassämie: Eisenchelation verbessert Überleben 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 p < 0.001 0 10 20 30 40 50 Alter (Jahre) Ferritin <2,000 μg/l (n=319) Ferritin 2,000-4,000 μg/l (n=182) Ferritin >4,000 μg/l (n=146) Ladis et al., Ann NY Acad Sci 2005, 1054:445 Thalassämie: Eisenchelation und Kardiomyopathie Eiseneinlagernde Anämien 1.00 0.75 0.50 0.25 Ferritinwerte >2500 g/l <33% 33-67% >67% - Vererbt - Thalassämia intermedia - Kongenitale dyserythropoietische Anämien - Sideroblastische Anämien - Pyruvatkinase-Mangel - Erworben - Refraktäre Anämie und 5q - -Syndrom Ineffektive Erythropoiese: 0.00 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Jahre unter Therapie Olivieri et al., NEJM 1994, 331:574 Anämie Hepcidin Eisenüberladung MRI T2* : Eisenmessung in Herz und Leber Diagnostik und Verlaufsbeurteilung Anderson et al., EHJ 2001, 22:2171 4
MRI T2* zur Eisenmessung Leber: - Gute Korrelation mit Leber- und Gesamtkörpereisen Herz: - Ungenügende Korrelation Ferritin >< Myocardeisen Messung im betroffenen Organ! Eisendepletierende Therapien MRI T2*am Inselspital seit Sommer 09 validiert: - Gleichzeitige Eisen in Herz und Leber + Herzfunktion - Dauer wenige Minuten - Krankenkassenpflichtig Aderlasstherapie Mit Abstand die effizienteste Eisendepletion! Eisenchelation obsolet, falls Aderlässe möglich! Phlebotomie à 450 ml Indikationen: 250 mg Eisen - Hämochromatose - Aplastische Anämie in Remission - Akute Leukämie nach Transplantation - Behandelte autoimmunhämolyt. Anämie - u.s.w. Therapie der heredit. Hämochromatose Aderlass à 500 ml alle 7 Tage (2x/Woche 2x/Mt) Ziel: Ferritin <50 g/l Faustregel: 1 g/l Ferritin 10 mg Körpereisen Ferritin 1000 10 g Eisen 40-50 Aderlässe Erhaltungstherapie: - Aderlass alle 2 bis 4 Monate - Ferritin um 50 g/l (< 100 g/l ) Vermeiden: Vitamin C Supplemente, Eisenpräparate Alle Organmanifestationen sind (partiell) reversibel (Ausnahme: Arthropathie) Aderlass praktisch Eisenchelation Liegend! Patient gut hydrieren Desferal Deferoxamine Beste Vene für Aderlass aufspahren Venenpflege: - Druckverband - Hämeransalbe u.a. Exjade Deferasirox Normaldosis 450 ml Beginn mit 150 250 ml falls hämodynamisch kritisch Kontrollen: Hb vor Aderlass, Ferritin alle 3 Mte Feriprox Deferiprone 5
Überleben Exjade Exjade 2 Eisenchelator der Wahl! Oral Einmal täglich Nüchtern, 30 vor Essen Suspension in Wasser, Apfel- oder Orangensaft Dosis: Kosten: Initial 20 mg/kg/d; maximal 40 mg/kg/d Ferritin nicht < 500 g/l 42 300.- Franken (1 Jahr, 70 kg KG) Nebenwirkungen: Gastrointestinal Hautausschlag Transaminitis Hepatitis Creatininanstieg Hörverlust Linsentrübung Makulopathie Kontrollen: - Monatliche Ferritin, Leberwerte und Kreatinin - Hörtest und Augenarzt initial, dann jährlich (obligat!) Exjade und die Niere Indikation zur Chelationstherapie Studien: 38% der Patienten Kreatininanstieg > 33% Postmarketing: Vereinzelt Nierenversagen, selten fatal Vorsichtsmassnahmen: - Gute Hydrierung und Laborkontrollen - Vorbestehende N Insuff. : Einschleichend dosieren Kreatininanstieg > 33% - stabil: Dosisreduktion um 10 mg/kg/d - progredient: Pausieren! Jede transfusionsabhängige oder eiseneinlagernde Anämie mit : Ferritin > 1000 g/l oder Transfusion von 20 EK Eisenchelation bei MDS??? Lebensverlängerung bei MDS Ältere Menschen mit eingeschränkter Lebenserwartung Wir die Eisentoxizität noch erlebt? In Analogie zur Thalassämie Eisenchelation grundsätzlich indiziert! Keine prospektive, sauber randomisierte, verblindete tudien zur Chelation bei MDS 1.00 0.75 0.50 0.25 Mittleres Überleben: 63 Monate (alle), 115 vs 51 Monate (p < 0.0001) Eisenchelierte Patienten No iron chelation therapy 0.00 0 50 100 150 200 250 Zeit von Diagnose bis zum Tod (Monate) Rose et al., Blood 2007, 110:abstract 249 6
Ejection fraction (%) Indikation zur Eisenchelation bei MDS 2 EK / Monat für > 1 Jahr Ferritin > 1000 g/l Low-Risk MDS - IPSS low oder intermediate-1 - WHO RA, RARS und 5q- Patienten mit Lebenserwartung > 1 Jahr Keine Komorbiditäten, die Prognose einschränken Danke für die Aufmerksamkeit! J. M. Bennett, AJH 2008, 83:858 Herz-MRI < 20 ms : Beginnende kardiale Eisenüberladung < 10 ms : Grosse Gefahr für Herzinsuffizienz Herz T2* (ms) Anderson et al., EHJ 2001, 22:2171 7