Modelle mit Differentialgleichungen

Skript zur Vorlesung Einführung in die Medizinische Informatik und Bioinformatik Modelle mit Differentialgleichungen Institut für Medizinische Informatik, Statistik und Epidemiologie D.Barthel

Bearbeitung Version 17.4.2001: Stefan Höhme Version: 18. April 2002 1

Inhaltsverzeichnis 1 Pharmakokinetik 3 1.1 Applikation eines Pharmakons..................... 3 1.1.1 Dosierung............................ 3 1.2 Beispiel nach Dost: Eliminationskinetik von Penicillin im menschlichen Körper............................... 7 1.3 Das 1-Kompartiment-Modell mit linearer Eliminationskinetik 1.Ordnung 12 1.3.1 ModelMaker, ein Modell-Simulationsprogramm mit einfacher Handhabung.......................... 13 1.3.2 Elimination eines Pharmakons nach einmaliger intravasaler Gabe 13 1.3.3 Elimination eines Pharmakons bei periodischer Gabe gleicher Dosen.............................. 14 1.3.4 Ein klinisches Beispiel aus der Literatur............ 16 1.4 Ein 1-Kompartimentmodell mit anderer Eliminationskinetik..... 16 2 Modelle von Epidemieverläufen 21 2.1 Das klassische SIR - Modell...................... 21 2.2 Erweitertes SIR-Modell......................... 27 3 Wachstum von Populationen 33 3.1 Eine einzige Population, exponentielles Wachstum. Das Gesetz von Malthus........................ 33 3.2 Eine einzige Population, logistisches Wachstum. Das Gesetz von Verhulst-Pearl..................... 34 3.3 Zwei konkurrierende Arten....................... 36 3.4 Räuber - Beute -Gesellschaften..................... 41 2

1 PHARMAKOKINETIK 3 1 Pharmakokinetik Die Pharmakokinetik untersucht die Gesetzmäßigkeiten bei Aufnahme eines Arzneistoffs (Pharmakon) in den Organismus, das Verweilen im Organismus und die Elimination aus dem Organismus. 1.1 Applikation eines Pharmakons Intravasal Injektion intravenös (i.v.) Dauerinfusion Extravasal Injektion subkutan Injektion intramuskulär Oral Tablette Tropfen Rektal Zäpfchen Die Verteilung im Organismus erfolgt durch den Blutkreislauf. Voraussetzung für Wirksamkeit Der Blutspiegel des Pharmakons (genauer: die Konzentration im Serum, oder die Konzentration im Plasma) muß im therapeutischem Bereich liegen: c min c c max Darunter: keine oder zu schwache Wirkung Darüber: Schädigung möglich 1.1.1 Dosierung nach medizinisch erprobten Vorschriften. Trotzdem besteht, besonders bei schmalem therapeutischen Bereich, die Gefahr einer Über- oder Unterdosierung. Applikation Verteilung: Blut (Elimination) Gewebe,Organe Elimination - Stoffwechsel: Abbau (Leber) - Niere: Urin Unvermutete Abweichungen bei Verteilung und bei Elimination (Geschwindigkeit) könnte zu unerwarteten Konzentrationen im Blut führen.

1 PHARMAKOKINETIK 4 Applikationshäufigkeit - einmalige Gabe - wiederholte Gabe - kontinuierliche Zufuhr Zeitliche Änderung des Blutspiegels (schematisch): mehrmalige Gaben: komplizierter. Aus einer kürzlich erschienen Arbeit: (H.Plagge, Therapeutisches Drug Monitoring, Deutsche Apotheker Zeitung, 136.Jg., Nr.43, S.3735-3746 - Tabellen und Abbildungen aus dieser Arbeit entnommen) Die Arbeit bezieht sich auf eine retrospektive Untersuchung an einem Städtischen Krankenhaus über 3 Jahre (1993-95). Die Patienten wurden behandelt mit: Digoxin : (679) Behandlung von Herzinsuffizienz Gentamicin : (495) Antibiotikum, bei Infektionen (Intensivstation) Theophyllin : (201) bei Asthma, Lungenerkrankung Alle drei Medikamente weisen eine geringe therapeutische Breite auf. a) Digoxin

1 PHARMAKOKINETIK 5 Therapeutischer Bereich: 0,8... 2,0 µg/l - 30% der Patienten unterhalb - 18% der Patienten oberhalb - Nur 52% im therapeutischen Bereich Mögliche Ursachen sind: b) Gentamicin - die Interaktion mit anderen Arzneistoffen - die falsche oder unzuverlässige Einnahme durch den Patienten Periodisch 1-3 täglich Kurzinfusion. Hohe Spitzen des Blutspiegels treten kurz nach der Applikation, ein tiefes Tal kurz vor der nächsten auf. Eine Überdosierung kann Nierenschäden auslösen. Die Ausscheidung erfolgt fast nur über die Nieren. Die therapeutische Wirkung entfaltet sich vor allem während der Spitzen. Therapeutischer Bereich für die Spitzen 4...10 mg/l (bei Sepsis oder Lungenentzündung: 7...10 mg/l) Kommentar : Bei mindestens 26% der Patienten war der Spitzenspiegel zu niedrig, bei 3% zu hoch. Mögliche Ursachen sind : starke interindividuelle Schwankungen die Halbwertszeit der Elimination nimmt mit steigendem Alter zu die Halbwertszeit ist bei eingeschränkter Nierenfunktion stark erhöht

1 PHARMAKOKINETIK 6 c) Theophyllin Theophyllin wird in der Leber in ein interaktives Stoffwechselprodukt umgewandelt. Dieses wird mit dem Urin ausgeschieden. Therapeutischer Bereich: 8,0... 20,0 mg/l - darüber kommt es zu toxischen Nebenwirkungen - über 35 mg/l sind epileptische Anfälle, sowie Herz- und Atmungsstillstand möglich Kommentar: Bei 29% der Patienten war der Serumspiegel zu niedrig, bei 10% zu hoch.

1 PHARMAKOKINETIK 7 Mögliche Ursachen: Interaktion mit anderen Arzneistoffen Erkrankungen der Leber u.a. können die Halbwertszeit erhöhen bei starken Rauchern ist die Halbwertszeit verringert Die Beipiele illustrieren die Bedeutung einer intelligenten Überwachung des Blutspiegels eines applizierten Medikaments (Therapeutisches Drug Monitoring) Daran könnte auch ein Medizininformatiker beteiligt sein. 1.2 Beispiel nach Dost: Eliminationskinetik von Penicillin im menschlichen Körper Ablauf einer experimentellen Untersuchung. t = 0: Injektion einer Dosis=10000 I.E. Penicillin in Armvene Periodische Blutentnahme in Abständen von 15 Minuten Ende der Blutentnahme nach 2 Stunden Danach wird der Serumspiegel bestimmt. (Konzentration des Pharmakons im Serum) Graphische Darstellung der Meßergebnisse:

1 PHARMAKOKINETIK 8 Interpolation mit Geradenstücken: Interpolation mit Splines (Abschnitte kubischer Parabeln, ohne Knicke aneinandergefügt) :

1 PHARMAKOKINETIK 9 Logarithmische Darstellung (ln c über t) Berechnung und Einfügen der Regressionsgeraden Gleichung der Regressionsgeraden: lnc = lnc 0 k t lnc o = 0, 0572 k = 1, 335h 1 Die (fiktive) Anfangskonzentration beträgt aber c 0 = 0, 944 I.E. ml

1 PHARMAKOKINETIK 10 Rücktransformation Gleichung der Ausgleichskurve c = c 0 e kt c 0 = 0, 944I.E./ml, extrapolierte fiktive Serumkonzentration am Anfang (t = 0) Interpretation der vorgenommenen logarithmischen Transformation Definition einer Hilfsgröße l = ln(c). Weil sich c im Laufe der Zeit ändert, hängt auch l von der Zeit ab. dl dt = 1 c dc dt (Kettenregel) Kleine Zeitspanne t: l = c c c : absolute Änderung der Konzentration l : relative Änderung der Konzentration, bezogen auf Momentanwert c = c(t) c nimmt mit wachsendem t ab: dl dt ist die relative Eliminationsrate. Interpretation des experimentellen Befunds: dl dt = k = const d.h. die relative Eliminationsrate ist zeitlich konstant. k heißt Eliminationskonstante Anschaulicher ist eine daraus abgeleitete Größe, die Halbwertzeit t 1, definiert durch 2 c(t 1 2 ) = 1 2 c 0

1 PHARMAKOKINETIK 11 Durch Einsetzen in die Gleichung der Ausgangskurve und Logarithmieren erhält man ln( c0 2 ) = lnc 0 k t 1 2 Aufgelöst: t 1 = ln2 2 k Für das ermittelte k gilt: t 1 = 0, 52h 2 Neben der intensiven Größe Konzentration (c) ist auch die extensive Größe Menge des Pharmakons im Körper (m) von Bedeutung: Bei t = 0 werde einmalig eine Menge D (Dosis, gemessen in kg, mol, I.E.,etc.) verabreicht. D = m(0) Wäre der menschliche Körper ein (gut umgerührtes) Gefäß vom Volumen V, das mit Flüssigkeit gefüllt ist, in der die Pharmakonmenge D schnell aufgelöst wird, wäre darin die Anfangskonzentration: c 0 = m(0) V = D V Sie kann gemessen werden durch Entnahme einer Probe mit der Menge m und dem Meßvolumen V : c 0 = m V Die Verhältnisse sind allerdings komplizierter: 1. Der Organismus ist hochstrukturiert. Selbst das Blut ist keine Flüssigkeit. 2. Die Konzentration c 0 wurde nicht gemessen, sondern durch Extrapolation gewonnen. Daher liefert die Beziehung V = D c 0 nur ein fiktives Volumen, das Verteilungsvolumen. Für das untersuchte Beipiel ist V = 104 0.944ml = 10, 6l Damit kann man V = m(t) c(t) = const für alle Zeitpunkte t anzunehmen. Es ist plausibel, Proportionalität zwischen Menge m und Konzentration für alle Zeitpunkte t anzunehmen: m(t) = V c(t) für alle t 0 Eine solche Annahme müßte allerdings durch Sachüberlegungen gestützt werden. Unter Voraussetzung ihrer Gültigkeit erfüllen c und m die Beziehungen dc dt = k c dm dt = k m Jede dieser Beziehungen ist eine lineare Differentialgleichung (DG) erster Ordnung. Eine solche verknüpft eine Funktion (c;m) einer unabhängigen Variablen (t) mit der ersten Ableitung nach der unabhängigen Variablen ( dc dt ; dm dt ). Jede Funktion der unabhängigen Variablen, die die DG identisch erfüllt, ist eine Lösung der DG. Durch Einsetzen prüft man leicht, daß m(t) = D e kt

1 PHARMAKOKINETIK 12 eine Lösung der DG für m ist. Entsprechend ist c(t) = c 0 e kt mit c 0 = D V eine Lösung der DG für c. 1.3 Das 1-Kompartiment-Modell mit linearer Eliminationskinetik 1.Ordnung (Kompartiment dt., compartment engl.) Das Kompartiment ist ein Modellbaustein, der vielfach als ganzes Modell genügt. Ein Kompartiment ist ein räumlich oder auch nur funktionell abgegrenztes Gebilde, dem ein Gehalt (z.b. eine Stoffmenge) m sowie eine einheitliche Kinetik zugeordnet ist. dm dt = f(m[...]) gilt spe- Beim Kompartiment mit linearer Eliminationskinetik 1. Ordnung ziell dm dt = k m wobei k=const, k>0 = F dm dt Für ein Modell, das nur ein einziges Kompartiment enthält, ergibt sich folgendes Schema: F : Fluß aus dem Kompartiment, F = k m Der Fluß F verringert die Menge m: Das Modell wird durch die Differentialgleichung dm dt = k m (Modellgleichung) beschrieben. Beispiel: Siehe 1.2 Ein spezieller Vorgang wird festgelegt durch eine Vorgabe m(0) = D für m zur Zeit t=0 (Anfangsbedingung) Die Modellgleichung hat unendlich viele Lösungen m(t) = a e kt a reell, sonst beliebig Man kann zeigen, daß es keine weiteren Lösungen gibt.

1 PHARMAKOKINETIK 13 Zur Anfangsbedingung m(0) = D passt aber nur eine einzige Lösung, nämlich m = D e kt und zur Berechnung der Werte von m(t) für beliebige Zeiten t genügt ein Taschenrechner. Für kompliziertere Situationen (z.b. mehrfache Gaben D zu verschiedenen Zeiten t = 0, τ, 2τ,... Anstücken von Teil-Lösungen) ist die Benutzung eines Simulationsprogrammes bequemer als der Taschenrechner. Für vernetzte Kompartimente wird die analytische Behandlung unpraktikabel. 1.3.1 ModelMaker, ein Modell-Simulationsprogramm mit einfacher Handhabung Entwickelt: Cherwell, U.K. Versionen: ab Version 3 läuft der Model Maker stabil unter Windows95, 98, NT Arbeitsgrundlage: Verfahren der numerischen Mathematik (z.b. Runge-Kutta- Verfahren zur Lösung von Systemen von Differentialgleichungen) Man kann mit ModelMaker: Modelle formulieren (mittels graphischer Benutzeroberfläche) Modelle durchrechnen Zeitverläufe graphisch darstellen Parameter anpassen (Fit von experimentellen Daten) Die nachstehenden Bildausdrucke wurden mit Version 2 erzeugt. Anwendung auf das Beispiel 1.2: 1.3.2 Elimination eines Pharmakons nach einmaliger intravasaler Gabe Es sei angenommen, daß die Werte der Modellparameter (k, V ) bereits bekannt seien. Nun soll geprüft werden, ob das Modell mit beobachteten Daten verträglich ist. Die Daten bestehen aus einer Folge von Konzentrationen c(t i ), gemessen zu den Zeiten t i. Deshalb muß im Modelmaker das oben beschriebene Modell neben den Kompartments m und OUT noch 2 Variable c = m V und lc = ln(c) enthalten. Mit den im Abschnitt 1.2. ermittelten Parametern für Penizillin erhält man folgende Verläufe: (vgl. Modelldateien aufg01.mod, aufg02.mod)

1 PHARMAKOKINETIK 14 Falls die Parameter nicht bekannt sind müssen sie in geeigneter Weise grob geschätzt werden. Durch sukzessive Änderung der Werte kann man versuchen, Meßdaten und Modellvoraussetzungen in Übereinstimmung zu bringen. Außerdem kann man die Möglichkeiten von ModelMaker (Optimieren) nutzen. 1.3.3 Elimination eines Pharmakons bei periodischer Gabe gleicher Dosen Dosis D zur Zeit t = 0,τ,2τ,... (τ : Zeitintervall) Bei erster Gabe (t = 0) ist die Anfangsmenge die soeben verabreichte Dosis D. Bei späteren Gaben ist noch ein Rest vorhanden, zu dem sich die neue Dosis addiert. Deshalb ist der neue Startwert größer als D. Bei Kinetik erster Ordnung ist der Abstrom proportial zur vorhandenen Menge. Zunahme der Menge Zunahme des Abstroms Nach etlichen Wiederholungen erfolgt der Übergang zu einem periodischen Ablauf (Sägezahnprofil). Dann ist der mittlere Fluss durch das Kompartiment F 1 = D τ Bei gegebenem mittlerem Fluss sind Schwankungen der Blutkonzentration um einen mittleren Wert c = F V 1 k bei oftmaligen kleinen Dosen klein, bei seltenen großen Dosen groß! Für beides gibt es Indikationen und Kontraindikationen

1 PHARMAKOKINETIK 15 Die periodische Applikation wird im ModelMaker mit einem Independent Event vgl. Modelldateien aufg03.mod, aufg03b.mod Für die Parameterwerte k = 1.37h 1, V = 10l erhält man bei stündlicher Gabe (τ = 1h) einer Dosis D = 10000I.E. den rechts oben skizzierten Verlauf der Serumkonzentration. Gibt man stattdessen nur ein Viertel dieser Dosis, dafür aber in Zeitabständen von nur einer Viertelstunde. erhält man bei gleicher mittlerer Konzentration einen Zeitverlauf mit erheblich geringeren Schwankungen (rechts unten). Jedoch bleiben der mittlere Fluss F 1 = 10000 I.E. h und die mittlere Konzentration c = 0, 73 I.E. ml ungeändert.

1 PHARMAKOKINETIK 16 1.3.4 Ein klinisches Beispiel aus der Literatur Einer Patientin wurde über mehrere Wochen hinweg täglich früh 8:00 Uhr eine Dosis von 200µg Digoxin verabreicht. Klinische Beobachtung deutete aus einen erhöhten Digoxinspiegel hin. Am 40. Tage um 14:00 Uhr wurde eine Konzentration von 3, 42 µg l festgestellt - weit außerhalb des therapeutischen Bereichs. Bei Annahme eines Verteilungsvolumens von 363 l ergibt sich eine Eliminationskonstante von 6, 983 10 3 h 1 (entspricht einer Eliminationshalbwertzeit von 99 h, unerwartet lang). Aussetzen für 4 Tage und nachfolgende Halbierung der täglichen Dosis führte zu einem akzeptablen weiteren Verlauf. Vgl. Modelldateien aufg04.mod und aufg05.mod Therapeutisches Drug Monitoring (Digoxin) 1.4 Ein 1-Kompartimentmodell mit anderer Eliminationskinetik Problem: Elimination von Äthylalkohol aus dem menschlichen Organismus Alkohol, ein Pharmakon im weitesten Sinne Er wird prinzipiell extravasal verabreicht. A) Realistisches Modell:

1 PHARMAKOKINETIK 17 Übergang m 1 (Magen/Darm) nach m 2 (Blut) Kinetik 1. Ordnung: F 1 = k 1 m 1 Beobachtbar ist der Blutalkoholspiegel. Besonderheit: Gemessen in Promille: 1 o / oo = 1gAlkohol 1000gBlut = 1gAlkohol 1lBlut Zeitverlauf: Das Zeitprofil widerspricht grundsätzlich einer Eliminationskinetik 1. Ordnung für m 2. Mit dem linearen Endstück ist allerdings folgende Annahme verträglich: dc dt = β = const Bedeutung für den Abstrom F2: In gleichen Zeiten dt Abtransport gleicher Mengen dm, solange noch etwas da ist. B) Vereinfachtes Modell: Die konsumierte Alkoholmenge D wird sofort vollständig ins Blut überführt. (d.h. k 1 sehr gross) dm 2 Bilanz: dt = { F 2 B, falls m2 > 0 (B = const, B > 0) Abstrom: F 2 = 0, sonst Anfangsbedingung: m 2 (0) = D { D B t, falls 0 t D Lösung : m 2 = B 0, sonst Übergang zum Blutalkoholspiegel c: Ansatz: Alkoholspiegel: c = m2 r w wobei w: Körpergewicht r: individueller Faktor Anfangsteil: c(t) = D r w B r w t

1 PHARMAKOKINETIK 18 Alkoholbelastungsversuch: Daten für t > 1h näherungsweise zu beschreiben durch c = c 0 β t c 0,β an Ausgleichsgerade abgelesen (siehe Abbildung). Entsprechungen Modell und Ausgleichgerade: r = (unabhängig von D!) D c 0 w, β = Auswertung: Schätzung der Modellparameter r und B durch r = Erfahrung der Pharmakologen und Gerichtmediziner: β ist relativ einheitlich B r w 0,150 0 / 00 (Promille) h 1 bei Männern s rel 20% 0,156 0 / 00 (Promille) h 1 bei Frauen Der Faktor r ist individuell verschieden. D c 0 w, B = β r w Alkoholbestimmung nach Widmark Delinquent, Blutentnahme zur Zeit t nach Alkoholkonsum, Blutspiegel c t. Alkoholbelastungstest wird angeordnet und durchgeführt. r und β werden auf den Blutspiegel c t, der zum Delikt führte, angewandt: Eine Gerade in der t-c Ebene, die durch den Punkt [t,c t ] mit dem Gefälle β geht, schneidet die c-achse beim Wert c 0. Rückschluss auf die Dosis, die zum Delikt führte: D = r w c 0 C) Modell mit endlichen Wert von k 1 Kompart.1 Kompart.2 Bilanz: dm 1 dt = F 1 dm 2 dt = F 1 F 2 Flüsse: F 1 = k 1 m 1 F 2 = { β r w, falls m 2 > 0 0, sonst Anfangsbedingung: m 1 (0) = D m 2 (0) = 0 1. Beispiel: Ein Mann trinkt in grossen Zügen ein grosses Bier aus: D = 20g (reiner Alkohol) Anfluten des Alkohols im Blut wird bestimmt durch k 1 = 2.0h 1

1 PHARMAKOKINETIK 19 Körpergewicht: w = 60 kg Indiv. Faktor: r = 0,833 Zeitlicher Verlauf des Blutalkoholspiegels (vgl. Modelldatei aufg06.mod) : Mann, Blutalkohol nach 20g Alkohol 2. Beispiel: Die Zeche Periodische Gabe von D in regelmäßigen Zeitabständen τ. Im ModelMaker realisiert durch periodisches Event: Schluck: m 1 := m 1 + D, Periode τ Voreinstellung in aufg7.mod D = 20g τ = 1h β,r,w wie beim 6. Problem D, τ sollen variiert werden. Bei Übernahme der Werte für D, k 1, β, r, w vom ersten Beispiel und Annahme von τ = 1h (1 Glas Bier pro Stunde) erhält man den Zeitverlauf der nächsten Abbildung (vgl. auch Modelldatei aufg07.mod) Kann man durch passende Wahl von D und τ erreichen, daß der Spiegel um ein mittleres, möglichst angenehm empfundenes Niveau pendelt?

1 PHARMAKOKINETIK 20 Blutalkoholspiegel eines Zechers

2 MODELLE VON EPIDEMIEVERLÄUFEN 21 2 Modelle von Epidemieverläufen 1780, Bernoulli: Einfluß der Kuhpockenimpfung auf Ausbreitung der Pocken. 2.1 Das klassische SIR - Modell Kermack und McKendrick, 1927 Ausbreitung einer Infektionskrankheit in einer Population, in der alle Individuen untereinander Kontakt haben können. 3 Gruppen: Susceptibles Infectives Anzahl S Gesund, können angesteckt werden Anzahl I Krank, können Suszeptible anstecken Removals (auch: Recovered) Anzahl R Verschiedene Auslegungen: Kompartiment-Modell krank gewesen, nun immun krank gewesen, gestorben noch krank, aber isoliert... Kompartiment S: - Bei Ansteckung Übergang von Individuen in Komp. I (Fluß F1) - Ansteckung setzt Kontakt Suszeptibler mit Infektiösen voraus. Hängt ab von der jeweiligen Anzahl (S,I). ds dt = F 1 F 1 = β S I (2.1) ds dt = β S I β > 0,const,infection rate

2 MODELLE VON EPIDEMIEVERLÄUFEN 22 Kompartiment I - Zustrom (F1) infolge Ansteckung - Abstrom (F2) infolge Genesung / Isolierung / Tod..., proportional Anzahl I di dt = F 1 F 2 F 2 = α I (2.2) di dt = β S I α I α > 0, const, removal rate Kompartiment R: - Zustrom (F2) - kein Abstrom infolge Modellannahme (permanente Immunisierung,...) dr dt = F 2 dr dt = α I (2.3) Anfangsbedingungen: S(0) = S 0 > 0 I(0) = I 0 > 0 R(0) = R 0 0 (bevorzugt : R 0 = 0) S 0 + I 0 + R 0 = N wobei N = Gesamtanzahl der Individuen. Beachte: Laut Modellannahme ändert sich die Anzahl der Individuen nicht. Formal: Addition der 3 Modell - DG: (2.1 2.3) d dt (S + I + R) = 0 oder: S + I + R = N für beliebige t. Wegen der konstanten Gesamtanzahl N kann der Zustand der Population bereits durch 2 Modellgrößen beschrieben werden, z.b. durch S und I: ds dt = β S I di dt = β S I α I Anfangsbed.: S(0) = S 0, I(0) = I 0 R erhält man durch einfache Substitution: R = N (S + I) Modellparameter sind: α, β, N

2 MODELLE VON EPIDEMIEVERLÄUFEN 23 Graphische Darstellungen: Falls wir die Lösung S = S(t), I = I(t) gefunden haben, können wir, wie gewohnt, Zeitdarstellungen anfertigen: S bzw. I über t: Nützliche Alternative: Graphische Darstellung in der Phasenebene mit den Koordinadenachsen S und I (2 dimensionaler Phasenraum): Weil S, I und R weder negativ und größer als N sein können liegt jeder momentane Zustand: Punkt [S,I] im Innern oder auf dem Rand des rechtwinkligen Dreiecks Im Zustand [S,I] schreiben die Modell-DG eine Zustandsänderung vor. Jedem Punkt [S,I] ist ein Vektor V mit den Komponenten V S = β S I V I = β S I α I zugeordnet. Er beschreibt die Richtung und Geschwindigkeit der Zustandsänderung Graphische Repräsentation der Vektoren durch Pfeile ergibt das

2 MODELLE VON EPIDEMIEVERLÄUFEN 24 Phasenporträt. Beispiel (Grippeepidemie in einem englischen Knabeninternat) Je länger der Pfeil, desto schneller ändert sich der Zustand. Diskussion: - S-Achse: I=0 ds dt = 0, di dt = 0 stationär - Hypotenuse des Dreiecks, d.h., Gerade S + I = N : (R = 0): wenn am Anfang noch keine removals, liegt Anfangszustand auf dieser Geraden. Abgeleiteter Parameter ρ = α β relative removal rate Eingezeichnet wurde vertikale Gerade s = ρ (gestrichelt) dabei wurde angenommen ρ < N Anfangszustand rechts von dieser Geraden (S 0 > ρ) : Pfeile zeigen schräg nach oben, I nimmt zu. Interpretation: Epidemie bricht aus. Anfangszustand links von dieser Geraden (S 0 < ρ) : Pfeile zeigen schräg nach unten, I nimmt gleich ab. Interpretation: Keine Epidemie. (Vgl. folgende Skizze)

2 MODELLE VON EPIDEMIEVERLÄUFEN 25 Punkte im Inneren des Dreiecks: Gegen-Annahme: ρ > N : Dann liegt die Gerade S = ρ außerhalb des Dreiecks und enthält keine zulässigen Zustände. Eine Epidemie kann nicht ausbrechen. Wirkung einer Schutzimpfung Es sei ρ < N, durch Impfung wird ein Teil der Population immunisiert. (Anzahl R 0 ) Anfangszustand liegt dann auf der Geraden S + I = N R 0 (Hypotenuse parallelverschoben nach links) Falls R 0 > N ρ, liegt kein möglicher Anfangszustand rechts von der Geraden S = ρ und es breitet sich keine Epidemie aus. Verfolgt man viele Anfangszustände, erhält man eine Kurvenschar.

2 MODELLE VON EPIDEMIEVERLÄUFEN 26 Beispiel Grippeepidemie in einem englischen Internat für Jungen N = 763 Jungen, davon schleppte ein einziger die Krankheit ein. Die Epidemie dauerte ungefähr 2 Wochen und erfaßte die meisten Jungen. t I 0 1 3 25 4 74...... Daten: Wertetabelle t(t age), I Vgl. Datei Aufg10.txt Anfangsbedingungen: S 0 = 762, I 0 = 1, R 0 = 0. Parameteranpassung liefert Werte für α und β. Zusatzfrage: Wieviele Kinder hätten vorbeugend gegen Grippe geimpft werden müssen, um einen Ausbruch der Epidemie zu verhindern? Zeitverlauf mit geratenen Parametern α = 0, 9d 1 β = 0, 0027d 1 (Vgl. auch Modelldatei aufg10.mod)

2 MODELLE VON EPIDEMIEVERLÄUFEN 27 Die Parameterwerte passen offensichtlich nicht zu den Daten. Ausnutzung der Parameteranpassungsroutinen des ModelMaker (Levenberg- Marquardt-Algoritmus) liefert die Parameterwerte: α = 0, 4425d 1 β = 0, 002185d 1 Zeitverläufe: Siehe nächste Abbildung (Vgl. auch Modelldatei aufg10a.mod) 2.2 Erweitertes SIR-Modell Kleine Abänderungen des Modells führen unter Umständen zu ganz anderem Verhalten. Beispiel: Zeitlich begrenztes Immunisieren - Removals seien Lebende, die gegen die Erkrankung immun geworden sind - Die Immunisierung kann aber wieder verlorengehen. Rückfluß ins Kompartiment der Suszeptiblen. Modellgleichungen für S, I, R. ds dt = β S I + γ R

2 MODELLE VON EPIDEMIEVERLÄUFEN 28 di dt = β S I α I dr dt = α I γ R Anfangszustand : S(0) = S 0 I(0) = I 0 R(0) = R 0 S 0 + I 0 + R 0 = N Wie beim ursprünglichen Modell ist S(t) + I(R) + R(t) = N = const und das Modell läßt sich beschreiben durch 2 Variable, z.b. S und I : ds dt di = β S I + γ (N S I) dt = β S I α I Das geänderte Modell hat die Eigenschaft der Äquifinalität : Für beliebige Anfangsbedingungen [S 0, I 0 ] geht das System für t gegen den gleichen Endzustand [S, I ]. Das war beim ursprünglichen Modell nicht so! Dort verteilen sich die Endzustände über ein Gebiet auf der S-Achse. Hier: S-Achse (I = 0) ist nicht mehr durchgehend stationär: = 0 + γ R = γ (N S 0) > 0 für S < N ds dt Fallunterscheidung 1. ) ρ = α β > N 2. ) ρ < N Große relative removal rate: Stabiler Endzustand S = N, I = 0 Krankheit verschwindet. Kleine relative removal rate: - Wegen Wiederansteckung stellt sich ein endemisches Gleichgewicht ein : S = ρ I = N ρ 1+ α γ Dabei kann es sich sowohl um stationäre Knoten, oder um einen stabilen Focus (Strudelpunkt) handeln. Dagegen ist der Zustand S = N, I = 0 instabil (Sattelpunkt) Die folgenden Abbildungen zeigen ausgewählte Trajektorien in der Phasenebene und Zeitverläufe für drei Parameterkonstellationen: - relative removal rate groß - relative removal rate klein, endemisches Gleichgewicht: stabiler Knoten - relative removal rate klein, endemisches Gleichgewicht: stabiler Focus Man beachte, daß die Abbildungen für normierte Größen

2 MODELLE VON EPIDEMIEVERLÄUFEN 29 S = S N, I = I N, β = β N berechnet wurden. Je nach weiteren Unterscheidungsbedingungen handelt es sich um einen stabilen Knoten oder einen stabilen Fokus (Strudelpunkt). Dagegen ist für ρ < N die Gleichgewichtspunkt S = N, I = 0 instabil (Sattelpunkt). 1. Fall: Relative removal rate groß

2 MODELLE VON EPIDEMIEVERLÄUFEN 30

2 MODELLE VON EPIDEMIEVERLÄUFEN 31 2. Fall: Relative removal rate klein. Stabiler Knoten.

2 MODELLE VON EPIDEMIEVERLÄUFEN 32 3. Fall: Relative removal rate klein. Stabiler Focus.

3 WACHSTUM VON POPULATIONEN 33 3 Wachstum von Populationen Population von Einzellern, Tieren, Pflanzen, Menschen,... Beschreibung der Größe von Populationen: - Zahl der Individuen, N - ZahlderIndividuen V olumen - Biomasse m : Dichte, X Populationsgröße ist im allgemeinen zeitabhängig. Zunahme wird als Wachstum bezeichnet. Abnahme kann zum Aussterben führen (muß nicht). Komplizierte Verhältnisse durch Wechselwirkung zwischen Populationen. 3.1 Eine einzige Population, exponentielles Wachstum. Das Gesetz von Malthus Die Zahl der Individuen, N ändert sich in der Zeit: N = N(t) Die relative Wachstumsrate (relative growth rate) ist definiert durch: 1 N dn dt Modellannahme: Die relative Wachstumsrate ist konstant: 1 N dn dt = r r > 0, konstant. Dimension: reziproke Zeit. Anfangsbedingung: N(0) = N 0 N(t) = N 0 e rt exponentielles Wachstum, auch Gesetz von Malthus Ist die Modellannahme realistisch? Beobachtungen an Einzellern, Zellkulturen zeigen: Zutreffend für Anfangteil von Wachstumskurven.

3 WACHSTUM VON POPULATIONEN 34 Mit zunehmender Populationsgröße schwächt sich jedoch Wachstum ab. Beispiel: Wachstum einer Hefekultur (Carlsson, 1913) (vgl. auch ModelMaker Dateien aufg11.mod, aufg11a.mod) 3.2 Eine einzige Population, logistisches Wachstum. Das Gesetz von Verhulst-Pearl Mehr oder weniger deskriptiv: Man postuliert eine Abnahme der relativen Wachstumsrate mit zunehmender Populationsgröße, ohne nähere Begründung: 1 N dn dt = r (1 N K ) N(0) = 0 Parameter: r > 0, intrinsische relative Wachstumsrate (intrinsic growth rate) K > 0, Kapazität (carrying capacity) Relative Wachstumsrate nimmt linear mit N ab. Absolute Wachstumsrate: dn dt = r N (1 N K ) durchläuft Parabel Wachstumsrate ist beschrieben durch logistische Funktion: N(t) = N 0 e rt 1+ N 0 K (ert 1) Verhulst : 1804-1849 Pearl : 1920: Bevölkerungswachstum der USA

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3 WACHSTUM VON POPULATIONEN 36 3.3 Zwei konkurrierende Arten Konkurrenz um gemeinsame Ressourcen (z.b. Nahrung, Revier) Ansatz geht zurück auf Lotka und Volterra. Relative Wachstumsrate einer Art nimmt linear ab mit zunehmender Größe der eigenen Population (siehe Verhulst- Pearl) nimmt nimmt wegen der Konkurenz außerdem ab mit der Größe der Population des Konkurrenten dn 1 dt dn 2 dt = r 1 N 1 (1 N1+α12 N2 K 1 ) N 1 (0) = N 1,0 = r 2 N 2 (1 N2+α21 N1 K 2 ) N 2 (0) = N 2,0 Parameter: Zu den vom logistischen Wachstum bekannten Parametern r und K, die separat für jede Art vorhanden sind, kommen noch die Kompetitionskoeffizienten, die die Wechselwirkungen zwischen den Arten beschreiben. α 12 : Kompetitionskoeffizient (2 auf 1) α 21 : Kompetitionskoeffizient (1 auf 2) Der Ansatz von Lotka-Voltera führt auf den Spezialfall α 12 = 1 α 21.

3 WACHSTUM VON POPULATIONEN 37 Analytische Lösung: Ziemlich hoffnungslos. Selbst das Phasenporträt hängt entscheidend ab von der Wahl der 6 Modellparameter r i, k i, α 12, α 21 (i=1,2) Bewährtes Hilfsmittel: Null-Isoklinen (nullclines) Sind Kurven in der Phasenebene, die von allen durchgehenden Trajektorien in der gleichen Richtung geschnitten werden, und zwar: die N 1 - Isoklinen: dn1 dt die N 2 - Isoklinen: dn2 dt = 0 : vertikal, = 0 : horizontal Ein Schnittpunkt einer N 1 - und einer N 2 - Isokline ist ein Gleichgewichtspunkt (stationärer Zustand). Das Gleichgewicht kann stabil, labil oder indifferent sein. N 1 Isoklinen: * N 1 = 0 (N 2 - Achse) * N1 K 1 + N2 1 α 12 K 1 = 1 (Gerade mit Achsenabschnitten N 1 = K 1, N 2 = 1 α 12 K 1 ) N 2 Isoklinen: * N 2 = 0 (N 1 -Achse) * Stationäre Zustände: N 1 1 + N2 α K 2 K 2 = 1 21 * (entspechend) (Gerade nit Achsenabschnitten N 1 = 1 α 21 K 2, N 2 = K 2 ) 1. N 1 = K 1, N 2 = 0 (Verhulst-Pearl für Population 1 allein) 2. N 2 = 0, N 2 = K 2 (Verhulst-Pearl für Population 2 allein) 3. Falls die beiden Geraden sich im 1.Quadranten schneiden, ein weiterer Zustand [N 1,N 2 ]. In welchen Endzustand geht das System, das sich zunächst in einem Zustand [N 1,N 2 ] befand, für t über? Stabilitätsuntersuchung: Es ist zweckmäßig, den kompetitiven Effekt einer Art auf die andere zu charakterisieren: 1 K 1 : Effekt Art 1 auf sich selbst, α21 K 2 Effekt Art 1 auf Art 2 α 21 K 2 < 1 K 1 : Schwacher kompetitiver Effekt Art 1 auf Art 2 α 21 K 2 > 1 K 1 : Starker kompetitiver Effekt Art 1 auf Art 2 Für Art 2 entsprechendes.

3 WACHSTUM VON POPULATIONEN 38 Kombination der verschiedenen Möglichkeiten: eine Art stark, die andere schwach: - Die Geraden schneiden sich nicht im Innern des 1.Quadranten. - Die starke Art überlebt, die schwache stirbt aus beide Arten schwach - Schnittpunkt im ersten Quadranten existiert und ist stabil - Zustand der Koexistenz beide Arten stark - Zwar schneiden sich die Geraden im 1.Quadranten, aber der Gleichgewichtszustand ist instabil. - Nur eine Art überlebt. - Welche das aber ist, hängt von den Anfangsbedingungen ab (Startchancen) Viel zitiert als Stütze des Modells: Messungen von Gause an Einzellern.

3 WACHSTUM VON POPULATIONEN 39 1. Paramecium (Pantoffeltierchen) - Art 1: Paramecium caudatum - Art 2: Paramecium aurelia (vgl. auch ModelMaker Datei aufg.12)

3 WACHSTUM VON POPULATIONEN 40 2. Hefe - Art 1: Saccearomyces cerevisia - Art 2: Schizosaccharomyces kephir (vgl. auch ModelMaker Datei aufg13.mod) Durch Kurvenanpassung bestimmte Parameterwerte: r 1 = 0, 218h 1 K 1 = 13, 0 α 12 = 3, 15 r 2 = 0, 061h 1 K 2 = 5, 8 α 21 = 0, 439 Art 1 wächst viel schneller (intrinsisch) als 2, auch höhere Kapazität Aber: Art 2 hat viel stärkeren kompetitiven Einfluß auf Art 1 als umgekehrt: α 12 K 1 = 0, 2420 > 1 K 2 = 0, 1720 starker Effekt 2 auf 1 α 21 K 2 = 0, 0757 < 1 K 1 = 0, 0769 schwacher Effekt 1 auf 2 Anpassungskurve für Art 1: Leicht abwärts am Ende Extrapolation Art 1 wäre nach 190 h verschwunden (gewesen) Es wurde aber nur 50 h gemessen.

3 WACHSTUM VON POPULATIONEN 41 3.4 Räuber - Beute -Gesellschaften Klassisches Modell: - Lotka und Volterra, 1925/26 (Fische der Adria) Beute (Populationsgröße X) : dx dt = x (r x a y) Räuber (Populationsgröße Y): Parameter: dy dt = y ( r y b x) r x, r y, a, b : Sämtlich positiv, konstant, reziproke Zeiten Anfangszustand: x(0) = x 0 y(0) = y 0 Erste Überlegungen: Beute ohne Räuber: Exponentielles Wachstum: x = x 0 e rx t Räuber ohne Beute: Exponentielles Aussterben: y = y 0 e ry t Null-Isoklinen dx dt = 0 : Horizontale Gerade: y = rx a dy dt = 0 : Vertikale Gerade: x = ry b Schneiden sich im Gleichgewichtspunkt S = [ ry b, rx a ]

3 WACHSTUM VON POPULATIONEN 42 Trajektorien sind geschlossene Kurven, die den stationären Punkt S im Gegenuhrzeigersinn umlaufen. x(t), y(t) sind periodische Zeitfunktionen. x-maxima (Beute) liegen früher als y-maxima (Räuber) Man kann am Modell auch Eingriffe ins System diskutieren: (3. Volterasches Gesetz): 1. Vertilgt man Räuber wie Beute proportional zur jeweiligen Populationsgröße (Beute: r x verkleinern, Räuber: r y vergrößern), verschiebt sich der stationäre Punkt in Richtung größere Beute-,aber kleinere Räuberpopulation. 2. Vermehrter Schutz der Beute (a und b verkleinern) läßt Beute und Räuber zunehmen. S ist ein Zentrum (neutrales bzw. indifferentes Gleichgewicht) Kurzzeitige Störung System läuft auf neuer geschlossener Kurve um S, kehrt nicht auf die ursprüngliche Trajektorie zurück. Quantitative Beobachtungen: Referenzbeispiel ist die Statistik der Hudson Bay Company, die für die Jahre 1845-1935 die Zahl der erbeuteten Felle von Schneeschuhhase und Luchs registriert, nicht die Populationsgrößen. Die Oszillationen sind deutlich zu erkennen.

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3 WACHSTUM VON POPULATIONEN 44 Die Zeit 1875-1887 fällt aber aus dem Rahmen: Maximum der Luchse erscheint früher, als das der Hasen. Deutlich in vergrößerter Darstellung des Ausschnitts: In der Phasenebene: Uhrzeigersinn Das löste eine Diskussion, um die provozierende Frage: aus. Fressen Hasen Luchse?

3 WACHSTUM VON POPULATIONEN 45 Es gibt darauf fragwürdige (z.b. eine Krankheit) und ernsthafte Antworten: Fangzahlen und Populationsgrößen müssen nicht proportional sein, weil die Jäger vor allem durch große Luchszahlen zur Jagd motiviert sein könnten. Das neutrale Gleichgewicht bei S sieht man als ein Kunstprodukt an, das nur durch den ganz speziellen Ansatz zu erklären ist. (Strukturelle Instabilität) Die unendlich große Kapazität der Beute ist unrealistisch. Die Modell - Differentialgleichungen legen nahe, daß ein einzelner Räuber desto mehr Beutetiere frißt, je mehr es davon gibt. Das hat seine Grenzen. Es gibt inzwischen auch andere Modelle