Therapie des älteren Patienten mit Magenkarzinom 2er vs. 3er Kombination T. Höhler Med. Klinik I Prosper-Hospital, Recklinghausen
Offenlegung potentieller Interessenkonflikte 1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition keine 2. Beratungstätigkeit Roche 3. Aktienbesitz keiner 4. Honorare Roche, Merck-Serono 5. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen Bayer 6. Gutachtertätigkeit keine 7. Andere finanzielle Beziehungen keine
metastasiertes Magenkarzinom Palliative CTx verbessert Überleben und LQ Optionen: CF (5-FU + Cisplatin) RR: 20-30%; mül: 8-9 Monate Capecitabin ersetzt infusionales 5-FU ECF (inf. 5-FU + Cisplatin + Epirubicin) RR: 40-50%; mül: 9 Monate DCF (inf. 5-FU + Cisplatin + Docetaxel) RR: 36%; mül: 9 Monate Cave Toxizität! GC, gastric cancer; GEJ, gastro-oesophageal junction
Antracyclin + CF vs. CF Wagner et al, JCO 2007
DCF vs CF effektiv und sehr toxisch Grad 3 + 4 Tox. DCF (221) CF (224) Neutropenie 82% 57% Feb. Neutrop 29% 14% Anämie 18% 26% Erbrechen 14% 17% Mukositis 21% 27% Diarrhoe 19% 8% Anorexie 10% 9% Lethargie 19% 14% Infektionen 13% 7% Tod innerhalb von 30 Tagen 10% 8,5% Van Cutsem et al, JCO 2006;24:4991
Toxizitäten III und IV Phase III Studien AIO REAL V325 TOGA
Chemotherapiekombis und Lebensqualität Schema Wirksamkeit LQ LQ-Ergebnis vs. Wirksamkeit ECF MCF Kein Unterschied ECF>MCF gleiche Wirksamkeit aber schlechtere LQ für MCF CF DCF DCF>CF Zeit bis zur Verschlechterung DCF>CF bessere Wirksamkeit und bessere LQ für DCF ECF EOF ECX EOX EOX mit tendentiell besserem Überleben kein Unterschied nach 12 Wochen Therapie gleiche Wirksamkeit und LQ in allen Vergleichsarmen zu ECF Al-Batran and Ajani, Cancer 2010,116:2511
Magenkarzinom Alters spezifische Erkrankungsrate Männer GC, gastric cancer; GEJ, gastro-oesophageal junction RKI, Berlin 2010
Jahre medianes Alter Phase III Studien AIO REAL V325 TOGA
FLO vs. FLP gesamte Studie PFS TTP Überleben Patienten >65J Al-Batran et. al. JCO 2008,26:1435
FLO vs. FLP, Toxizitäten III-IV FLO deutlich verträglich als PLF: geringere Hämatotoxizität weniger thrombembolische Ereignisse weniger renale Toxizität weniger GI-Toxizität weniger Fatigue Al-Batran et. Al. JCO 2008,26:1435
FLOT65+ Studien-Design Potentiel operables metastasiertes, oder rezidivierendes Adenokarzinom des Magens oder ÖGÜ Alter > 65 Jahre ECOG 2 adäquate hämatologische und biochemische Parameter Keine vorherige Chemotherapie S T R A T I F I K A T I O N R A N D O M I S A T I O N FLO 5-FU 2600 mg/m², d1 Folinsäure 200 mg/m², d1 Oxaliplatin 85 mg/m², d1 Wdhl. alle zwei Wochen (d15) FLOT 5-FU 2600 mg/m², d1 Folinsäure 200 mg/m², d1 Oxaliplatin 85 mg/m², d1 Docetaxel 50mg/m 2, d1 Wdhl. alle zwei Wochen (d15) Stratifizierungs-Parameter: Zentrum, operabel v metastasiert ECOG, Lebermetastasen, und pharmakogenetisches Risikoprofil Al-Batran #4013, ASCO 2010
FLOT65+, Effektivität Subgruppen operable Patienten n=43 metastasierte Patienten n=97 FLO FLOT FLO FLOT RR 19.1% 61.9%* DFS 10.3 24.2* OS 21.9 nicht erreicht RR 38.5% 47.8% PFS 6 7.3 OS 11.2 12.9 *p<.05 Al-Batran et al. #4013, ASCO 2010
FLOT65+ Toxizitäten Toxizitäten FLO FLOT p-wert* Grad 1-2 % Grad 3-4 % Grad 1-2 % Grad 3-4 % Alopezie 15 21,4-54 76,1 - <0.001 Anämie 60 85,7 3 4,3 59 83,1 8 11,3 0.469 Diarrhoe 31 44,3 1 1,4 43 60,6 6 8,5 0.009 Erbrechen 18 25,7 2 2,9 32 45,1 3 4,2 0.086 Fatigue 47 67,1 5 7,1 45 63,4 8 11,3 0.874 Fieber 16 22,9 0 0,0 15 21,1 1 1,4 0.663 Infektion 13 18,6 7 10,0 12 16,9 13 18,3 0.546 Leukopenie 25 35,7 4 5,7 34 47,9 19 26,8 <0.001 Neutropenie 18 25,7 9 12,9 11 15,5 37 52,1 <0.001 Sensorik 47 67,1 8 11,4 37 52,1 14 19,7 0.289 Stomatitis/ Mukositis 24 34,3 2 2,9 24 33,8 7 9,9 0.139 Thrombopenie 28 40,0 2 2,9 32 45,1 1 1,4 0.908 Übelkeit 43 61,4 5 7,1 44 61,97 15 21,1 0.041 3 Al-Batran #4013, ASCO 2010
Docetaxel 2-fach vs. 3-fach Kombinationen V325 1 GATE 2 FLOT65+ 3 REAL 4 DC DCF DO DOF DOC FLO FLOT ECF EOX N 76 79 79 89 86 49 49 199 225 ORR(%) 26 43 23,1 46,6 25,6 27,5 49,3 47,9 40,7 PFÜ (M) 5 5,9 4,5 7,7 5,6 6 7,3 6,2 7,0 ÜL (M) 10,5 9,6 9,0 14,6 11,3 11,2 12,9 9,9 11,2 1 Ajani JCO, 2005; 2 Van Cutsem; #4018, ASCO 2011; 3 Al-Batran #4013, ASCO 2010; 4 Cunningham, NEJM, 2008.
Docetaxel 2-fach vs. 3-fach Kombinationen Toxizitäten Grad 3+4 V325 1 GATE 2 FLOT65+ 3 REAL 4 CF DCF DO DOF DOC FLO FLOT EOX ECF N 224 221 78 88 82 69 71 227 234 Neutropenie 57 82 3 6 1 12,9 37 27,6 41,7 Feb. Neutrop. 12 29 14 2 9 0 1 7,8 9,3 Erbrechen 17 14 5 3 4 2,9 4,2 11,4 10,2 Diarrhoen 8 19 19 11 7 1 8,5 11,9 2,6 Alopezie 18 78 74 76,5 78,2 21,4 76,1 28,8 44,2 1 Van Cutsem JCO, 2007; 2 Van Cutsem; #4018, ASCO 2011; 3 Al-Batran #4013, ASCO 2010; 4 Cunningham, NEJM, 2008.
2-fach oder 3-fach Kombination 3-fach Chemotherapien sind wirksam und gut verträglich auch bei älteren Patienten Beispiele: FLO, EOX Erweiterung der Chemotherapie mit einem Taxan steigert die Ansprechrate und erhöht die Toxizität bei vergleichbarer Wirksamkeit und Lebensqualität sollte in der palliativen Situation vor allem das Toxizitätsprofil bei der Wahl der Kombination berücksichtigt werden Cave: alle Phase III-Studien bilden nicht unsere Patientenrealität ab! GC, gastric cancer; GEJ, gastro-oesophageal junction
Überlebenswahrscheinlichkeit % EOX vs. ECF Verbesserung des Überlebens Medianes Überleben EOX 11.2 Monate ECF 9.9 Monate Jahre seit Randomisation Cunningham et al, NEJM 2008;358:36
Standard 3-fach Chemo bei Magen-Ca? Studie Schema (N) RR (%) mül (M) p-wert Webb et. al., 1997 Ross et al., 2002 Van Cutsem et al. 2005 ECF basierte Studien ECF (121) 46 8,7 FAMTX (116) 21 6,1 ECF (289) 42 9,4 MCF (285) 44 8,7 DCF basierte Studie DCF (221) 37 9,2 CF (224) 25 8,6 p<0,01 n.s. p=0,02
mod. Taxan-Schemata: Zusammenfassung relativ kleine Phase II-Studien auch nach Modifikation deutliche Hämatotoxizität vielleicht besser für den neoadjuvanten als den palliativen Einsatz! Phase III-Studie mit Vergleich zu ECF sinnvoll? Trend wird die Identifikation von Patienten Subgruppen sein, die auf gezielte Therapien besser ansprechen