05.12.2014 Berliner Dialyse Seminar Metformin bei CKD 3? Contra Georg Schlieper gschlieper@ukaachen.de Nephrologie & Klinische Immunologie
Fallbericht Kalantar-Zadeh NEJM 2013
Fall Kalantar-Zadeh NEJM 2013 54-jährige Italienerin (auf dem Heimflug von den USA) präsentiert sich im Flugzeug mit - Bauchschmerzen - Erbrechen - Verwirrtheit notfallmäßiger Zwischenstop in Boston Notaufnahme: Pat. kreislaufstabil, tachykardes VHF 115/min, AF 18/min Labor: ph 6,62, BE -35, pco 2 18, po 2 71, K 6,2; Krea 7,9 Nach 2 Stunden akute Verschlechterung mit Hypotonie & Intubation
Diagnose Kalantar-Zadeh NEJM 2013 via Dolmetscher: DM II, CKD Medikation: Enalapril, Metformin, Ibuprofen Diagnose: Laktatazidose Intensivstation mit CVVH nach 1 Tag: Extubation nach 2 Tagen: keine Katecholamine, Stop CVVH nach 1 Woche normale Nierenfunktion & Entlassung Italien Metforminspiegel 23 µg/ml Diagnose: Metformin-induzierte Laktatazidose
Diabetes Therapie Metformin: Antidiabetikum der ersten Wahl o Gute Stoffwechseleinstellung o makrovaskuläre Risikoreduktion o Kontraindikationen sind wegen des Risikos von letalen Laktatazidosen besonders sorgfältig zu beachten
Metformin Rote Liste 2014 Kontraindikationen:
Metformin Rote Liste 2014 Anwendung beschränkt
Metformin Biguanide sind verwandt mit Galegin von der Geißraute (Galega officinalis) 1922: erste Synthese 1929: BZ-Senkung in Kaninchen 1957: erste Medikation bei DM (Paris; Glucophage) 1994: FDA-Zulassung Orale Bioverfügbarkeit: 40-60% Mittlere Halbwertzeit ~5-7h Renale Elimination (tubuläre Sekretion) Bilder: wikipedia
Metformin in CKD Heaf PDI 2014 It is suggested that introduction of metformin therapy to more advanced stages of CKD may bring therapeutic benefits that outweigh the possible risks. Schlussfolgerung: Studien fehlen
Cochrane Metaanalyse 2010 Studien (Vergleich/Observation) Dauer > 1 Monat 70.490 Patientenjahre Metformin vs. 55.451 Patientenjahre kein Metformin In diesen Studien keine dokumentierte Laktatazidose [ effect size not estimable ] d.h. in Studien ist Metformin sicher aber Studie entspricht nicht Realität (Ausschlusskriterien)
Metformin ABER: Was ist bekannt? Salpeter Cochrane 2010 330 Fallberichte mit Laktatazidose unter Metformin Laktatazidose mit bis zu 50% Mortalität ~2-9 Fälle je 100.000 Patienten Forderung: prospektive Studie mit DM II und CKD Lalau Kidney int 2014 Conclusion: A carefully performed clinical pharmacokinetic study in patients with moderate or severe renal failure is necessary to establish the way in which metformin is to be used in these patients.
Fallserie Laktatazidose bei Metformin Vecchio Clin Tox 2013 Pavia Poison Center (National Toxicology Information Centre) 66 Patienten 2007-2011 (5J) Laktatazidose ph 7.35; Laktat 5 mmol/l Erhöhter Metforminspiegel 4 µg/ml Ausschluss: versehentliche oder beabsichtigte Ingestion oder Kriterien nicht erfüllt o 53% Pat. keine Kontraindikation gegen Metformin o 100% ANV (Krea 7,29 mg/dl) o 26% Mortalität o Therapie: 94% Dialyse (meistens CVVH)
Laktatazidose durch Metformin www.derangedphysiology.com Hemmung der hepatischen Gluconeogenese Hemmung Pyruvatcarboxylase Pyruvat Laktat Hemmung der mitochondrialen Elektronentransportkette NADH Laktat
Pharmakokinetik von Metformin Duong Diabet, Obes & Metab 2012 24 Australier mit DM II & CKD 8 visits in 6 Wochen 135x Metforminspiegel 2 Pat mit erhöhten Metforminspiegel 3x erhöhte Lactatspiegel 1x Azidose using metformin is safe??? hohe Variabilität der Metformin Konzentration
Diabetestherapie bei eingeschränkter Nierenfunktion nach Süfke DMW 2013 Medikament CKD3 CKD4 CKD5 Metformin Sulfonylharnstoff Repaglinid Acarbose Pioglitazon nicht erstattet DPP4-Hemmer Sita-/Vildagliptin Dosisreduktion GLP-1-Rez.-Agon. Insulin
Take home message Metformin ist zwar Mittel der ersten Wahl bei Diabetes Typ II ABER bei GFR < 60 ml/min/1,73m 2 : kontraindiziert renale Elimination keine Studien bei CKD geringes Risiko für Laktatazidose (hohe Mortalität!) es gibt Alternativen Kein Metformin bei CKD 3-5