Vor kurzem wurde ein Tumor entfernt, aber die Rheumatoide Arthritis ist aktiv. Was nun? H A R S O N O T. H. M A I L A N D E S K L I N I K U M S T O C K E R A U, I I. M E D., N Ö K O M P E T E N Z Z E N T R U M F Ü R R H E U M A T O L O G I E Was gibt es für Empfehlungen? 1
Empfehlungen bei Z. n. Malignom Französische Empfehlungen zu TNF-Inhibitoren 2011: TNFi-Therapie in Erwägung zu ziehen bei länger als 5 Jahre währende Remission Größere Vorsicht bei Malignomen mit hohem Rezidivrisiko (z.b. Melanom oder Mammakarzinom) selbst bei 10 Jahren Remission ACR Empfehlungen 2012: 5-Jahres-Intervall: Zeitraum häufigster Rezidive und von Daten aus der Transplantationsmedizin Pham et al. Joint Bone Spine 2011; Singh at al. Arthritis Care Res 2012 ACR Empfehlungen 2015 Neue ACR Empfehlungen von 2015: Singh et al. Arthritis Care Res 2015 2
ACR-Empfehlungen 2015 Literatur Raaschou et al. 2013: Melanom-Inzidenz unter TNFi mit 50% erhöhtem relativen Risiko im Schwedischen Register Dixon et al. 2010: Malignom-Rezidivrisiko unter TNFi nicht erhöht im Britischen Biologika-Register Chakravarty et al. 2005: NMSC-Inzidenz unter Prednison (HR 1,28), TNFi alleine (HR 1,24) oder mit Methotrexat (HR 1,97) signifikant erhöht Kameda et al. 2014: bei höheren Methotrexatdosen lymphoproliferative Erkankungen erhöht Raaschou et al. 2015: Mamma-Ca-Rezidivrisiko unter TNFi nicht erhöht im Schwedischen Register Raaschou et al. BMJ 2013; Dixon et al. Arthritis Care Res 2010; Chakravarty et al. J Rheumatol 2005; Kameda et al. Arthritis Care Res 2014; Raaschou et al. Ann Rheum Dis 2015 ACR-Empfehlungen 2015 Literatur Raaschou et al. 2013: Melanom-Inzidenz unter TNFi mit 50% erhöhtem relativen Risiko im Schwedischen Register Dixon et al. 2010: Malignom-Rezidivrisiko unter TNFi nicht erhöht im Britischen Biologika-Register Chakravarty et al. 2005: NMSC-Inzidenz unter Prednison (HR 1,28), TNFi alleine (HR 1,24) oder mit Methotrexat (HR 1,97) signifikant erhöht Kameda et al. 2014: bei höheren Methotrexatdosen lymphoproliferative Erkankungen erhöht Raaschou et al. 2015: Mamma-Ca-Rezidivrisiko unter TNFi nicht erhöht im schwedischen Register Raaschou et al. BMJ 2013; Dixon et al. Arthritis Care Res 2010; Chakravarty et al. J Rheumatol 2005; Kameda et al. Arthritis Care Res 2014; Raaschou et al. Ann Rheum Dis 2015 3
Melanom-Inzidenzraten vs. Biologika-naive für TNFi, Rituximab, Tocilizumab und Abatacept nicht erhöht: Melanom-Inzidenz, 11 europäische Register, 9 Länder, 130 315 RA-Patienten, 579 983 Personenjahre, 287 erstmalig Melanom., Biologika-naiv SIR 1,1 (95%CI 0,9-1,4), TNFi 1,2 (0,99-1,6), Rituximab 1,3 (0,6-2,6). Mercer et al. 2016 Mercer LK et al. Ann Rheum Dis 2016 ACR-Empfehlungen 2015 Literatur Raaschou et al. 2013: Melanom-Inzidenz unter TNFi mit 50% erhöhtem relativen Risiko im Schwedischen Register Dixon et al. 2010: Malignom-Rezidivrisiko unter TNFi nicht erhöht im Britischen Biologika-Register Chakravarty et al. 2005: NMSC-Inzidenz unter Prednison (HR 1,28), TNFi alleine (HR 1,24) oder mit Methotrexat (HR 1,97) signifikant erhöht Kameda et al. 2014: bei höheren Methotrexatdosen lymphoproliferative Erkankungen erhöht Raaschou et al. 2015: Mamma-Ca-Rezidivrisiko unter TNFi nicht erhöht im schwedischen Register Raaschou et al. BMJ 2013; Dixon et al. Arthritis Care Res 2010; Chakravarty et al. J Rheumatol 2005; Kameda et al. Arthritis Care Res 2014; Raaschou et al. Ann Rheum Dis 2015 4
Keine höhere Rate von Tumorrezidivrisiko unter TNFi Malignom-Rezidiv, RABBIT Register, prospektiv, 5120 RA Patienten (122 mit Malignomanamnese davon 58 TNFi, 9 Anakinra, 55 csdmard), mediane Zeit Zeit zwischen Primärtumor und Therapiebeginn 4 Jahre bei TNFi (2-10), und 5 Jahre bei csdmard (3-11), mediane Zeit zw. Primärtumor u. Rezidiv/Zweittumor TNFi 9,5a bzw. csdmard 9,2a. Strangfeld et al. 2010 Leicht, aber nicht signifikant erhöhte Rate von Malignomrezidivrisiko unter TNFi gegenüber RTX und csdmards Malignom-Rezidiv, RABBIT Register, RA 367 mit Malginomananmese, 28% Rituximab, mediane Zeit zwischen Tumor und Rheumatherapie für TNFi 6,8a und RTX 3,3a. Rezidivrisiko (/100Pj): cs DMARD 3,6 (CI 1,9-6,1), RTX 3,9 (1,6-8,0) u. TNFi 5,7 (3,5-8,8). Strangfeld et al. 2014 Kein höhere Rate von Malignomrezidivrisiko unter TNFi und Rituximab < csdmards Malignom-Rezidiv, Britisches Biologika Register, 18 000 RA, davon 425 mit Malignomanamnese, 101 Patienten neues Malignom, 5% Rituximab, mediane Zeit zwischen Tumor und Rheumatherapie für TNFi 11,5a (5,8-17,6) und RTX 5,4a (3,0-9,2). TNFi HR 0,55 und RTX HR 0,47. Silva-Fernandez 2016 Strangfeld et al. Arthritis Research & Therapy 2010; Strangfeld et al. Dtsch Med Wochenschr 2014; Silva-Fernandez et al. Rheumatology 2016; Nur numerisch, aber nicht signifikant höheres Rezidivrisiko bei TNFi- Therapie innerhalb von 6 Jahren nach Malignom Tumorrezidiv nach Immunsuppressiver Therapie bei Patienten mit RA, CED und Pso, Metaanalyse von 16 Studien, davon 9 RA, 8 CED, 1 Pso, 11 702 Patienten, 31 258 Personenjahre, TNFi bzw. Immunsuppression innerhalb von 6 Jahren nach Malignom vs. mehr als 6 Jahren nach Malignom ausgewertet, wie auch vs. keine Immunsuppression. Rate an Krebsrezidiven TNFi 33,8/1000Pj (<6a 43,7), nicht signifikant, Immunsuppression 36,2/1000Pj, nicht signifikant und keine Immunsuppression 37,5/1000Pj, nicht signifikant. Shelton et al. 2016 Shelton et al. Gastroenterology 2016 5
Keine Zervixkarzinome unter TNFi. Bei bekanntem CIN III und langem Intervall kein höheres Progressionsrisiko unter TNFi Risiko eines Malignoms bei Präkanzerose Zervixkarzinom. Verlinkung von britischem Biologikaregister mit Krebsregister. 238 Patientinnen mit CIN III, 190 mit TNFi-Beginn und 48 mit csdmard-kontrollgruppe, mediane Beobachtungszeit von 3,9a (csdmards) und 5,2a (TNFi), medianer Abstand von 14a (csdmards) bzw. 13a (TNFi) zw. CIN III und Therapiebeginn, TNFi: 14% Therapiebeginn innerhalb 5a, 38% innerhalb 10a. Mercer et al. 2013 Numerisch, aber statistisch nicht signifikantes höheres Risiko von Zervix-Ca oder neuer hochgradiger zervikaler Dysplasie unter bdmard Risiko von Zervixkarzinom oder CIN unter DMARDs, Medicaid und Versicherungsdatenbanken (2000-2012), 22 267 gematchte Paare mit RA, 1:1 match von RA mit bdmards (92% TNFi) und csdmards. 73 388 Personenjahre: 95 Fälle von hochgradiger zervikaler Dysplasie oder Zervix-Ca, HR f. bdmard 1,32 (95%CI 0,86-2,01). Kim et al. 2016 Mercer et al. Ann Rheum Dis 2013; Kim et al. Arthritis & Rheumatology 2016 ACR-Empfehlungen 2015 Literatur Raaschou et al. 2013: Melanom-Inzidenz unter TNFi mit 50% erhöhtem relativen Risiko im Schwedischen Register Dixon et al. 2010: Malignom-Rezidivrisiko unter TNFi nicht erhöht im Britischen Biologika-Register Chakravarty et al. 2005: NMSC-Inzidenz unter Prednison (HR 1,28), TNFi alleine (HR 1,24) oder mit Methotrexat (HR 1,97) signifikant erhöht Kameda et al. 2014: bei höheren Methotrexatdosen lymphoproliferative Erkankungen erhöht Raaschou et al. 2015: Mamma-Ca-Rezidivrisiko unter TNFi nicht erhöht im schwedischen Register Raaschou et al. BMJ 2013; Dixon et al. Arthritis Care Res 2010; Chakravarty et al. J Rheumatol 2005; Kameda et al. Arthritis Care Res 2014; Raaschou et al. Ann Rheum Dis 2015 6
Aktuelle MTX Medikation ist mit einem signifikant höheren Risiko eines 2. NMSC assoziiert, TNFi numerisch aber nicht statistisch erhöhtes Risiko eines 2. NMSC NMSC-Rezidivrisiko unter MTX und TNFi, ACR 2014, Kohortenstudie, Medicare- Datenbank von 2006 bis 2011, MTX, TNFi, Abatacept und Rituximab, 5994 mit 1. NMSC und davon 847 mit inzidentem 2. NMSC. MTX use stratified by cumulative duration: short-term <1a HR 1,16 (95% CI 0,88-1,53), long-term >1a 1,24 (1,03-1,49), recently discontinued 0,80 (0,57-1,11). Frank et al. 2014 NMSC-Risiko unter MTX abhängig von Kulmulativdosis erhöht, zusätzliche Risikoerhöhung durch Ciclosporin A NMSC-Risiko unter MTX und anderen csdmards (CSA, AZA, Leflunomid), 2 Praxen in Australien bzw. Tasmanien, 405 Pat. m. PsA oder RA, Fall-Kontroll- Studie, Vergleich mit Krebsregister, 375 Pat. unter MTX 192 NMSC (140 Basalzellkarzinom und 52 Plattenepithelkarzinom), MTX SIR für NMSC 4,64, MTX >8000mg (ca. 10a) 4,81, MTX <5000mg 2,31, zusätzlich CSA RR 2,51, zusätzlich AZA o. Lef RR nicht erhöht. Lange et al. 2016 Frank et al. ACR 2014; Lange et al. Rheumatology 2016 Bei Plattenepithelkarzinom Risikoerhöhung durch TNFi NMSC Risiko für Plattenepithel-Ca und Basalzellkarzinom bei TNFi und Biologikanaiv, Kohortenstudie, Schwedisches Register. Ergebnis: Basalzellkarzinom Biologika-naiv vs. Normalbevölkerung HR 1,22 (95% CI 1,07 1,41), TNFi vs. Biologika naiv 1,14 (0.98 1,33) nicht erhöht; Plattenepithelkarzinom Biologika naiv vs. Normalbevölkerung 1,88 (1,74 2,03) und TNFi vs. Biologika-naiv 1,30 (1,10-1,55). Raaschou et al. 2016 Raaschou et al. BMJ 2016 7
ACR-Empfehlungen 2015 Literatur Raaschou et al. 2013: Melanom-Inzidenz unter TNFi mit 50% erhöhtem relativen Risiko im Schwedischen Register Dixon et al. 2010: Malignom-Rezidivrisiko unter TNFi nicht erhöht im Britischen Biologika-Register Chakravarty et al. 2005: NMSC-Inzidenz unter Prednison (HR 1,28), TNFi alleine (HR 1,24) oder mit Methotrexat (HR 1,97) signifikant erhöht Kameda et al. 2014: bei höheren Methotrexatdosen lymphoproliferative Erkankungen erhöht Raaschou et al. 2015: Mamma-Ca-Rezidivrisiko unter TNFi nicht erhöht im schwedischen Register Raaschou et al. BMJ 2013; Dixon et al. Arthritis Care Res 2010; Chakravarty et al. J Rheumatol 2005; Kameda et al. Arthritis Care Res 2014; Raaschou et al. Ann Rheum Dis 2015 Bei höheren Methotrexatdosen lymphoproliferative Erkankungen erhöht? Hat Entzündungsaktivität mit höherem Risiko zu tun? Lymphoproliverative Erkrankungen unter Methotrexat, 5753 japanische RA- Patienten, 28 mit Lymphom unter MTX u. 125 ohne Lymphom unter MTX gematcht, mittlere Wochendosis signifikant unterschiedlich, kein signifikanter Unterschied der Kumulativdosis (2400 vs. 1824mg), bis 2011 low dose Ära wo MTX >8mg keine Versicherungsvergütung, Patient aktiv trotz MTX und untertherapiert. Kameda et al. 2014 Lymphomrisiko steigt mit kumulativer Krankheitsaktivität, keine Risikoerhöhung durch MTX Lymphomrisiko von kumulativer Krankheitsaktivität und nicht von Medikation erhöht, Schwedisches Register 2006, Verlinkung Krankenhauseregister mit Krebsregister, Fallkontrollstudie, 378 Patienten mit RA und Lymphom von 1964 bis 1995 (RA Kohorte v. 74 651 Pat.), 378 Kontrollen, kumulative Krankheitsaktivität: Lymphomrisiko ab 7. Dezile erhöht, RR bei 10. Dezile 61.6. Baecklund et al. 2006 Kameda et al. Arthritis Care Res 2014; Baecklund et al.arthritis Rheum 2006 8
Risiko unter MTX und Azathioprin nicht signifikant erhöht, unter Cyclophosphamid signifikant erhöht Lymphomrisiko unter MTX, Azathioprin und Cyclophosphamid, Kanada, Fall- Kontrollstudie, 23 810 Pat. m. RA (1980 bis 2003), 619 hämatolog. Neoplasien (346 Lymphome, 178 Leukämien, 95 Multiple Myelome), gematcht Fall:Kontrolle 1:10 nach Alter und Geschlecht und Adjustierung für klinische Variablen und Begleitmedikation, Rate Ratio für hämatologische Neoplasie: MTX (n=308) 1,12, AZA (n=40) 1,07 u. Cyclophosphamid (n=36) 1,94. Bernatsky et al. 2008 Kein erhöhtes Lymphomrisiko unter TNFi Lymphomrisiko unter TNFi, Britisches Biologika Register, prospektive Kohorten- Studie, RA Patienten davon 11 931 TNFi vs. 3367 Biologika-naiv, 84 Lymphome in der TNFi-Kohorte und 30 Lymphome in der Biologika-naiv-Kohorte. Kein Unterschied im Lymphomrisiko HR 1,00 (95% CI 0,56-1,80). Mercer et al. 2016 Bernatsky et al. Arch Intern Med 2008; Mercer et al. Ann Rheum Dis 2016 ACR-Empfehlungen 2015 Literatur Raaschou et al. 2013: Melanom-Inzidenz unter TNFi mit 50% erhöhtem relativen Risiko im Schwedischen Register Dixon et al. 2010: Malignom-Rezidivrisiko unter TNFi nicht erhöht im Britischen Biologika-Register Chakravarty et al. 2005: NMSC-Inzidenz unter Prednison (HR 1,28), TNFi alleine (HR 1,24) oder mit Methotrexat (HR 1,97) signifikant erhöht Kameda et al. 2014: bei höheren Methotrexatdosen lymphoproliferative Erkankungen erhöht Raaschou et al. 2015: Mamma-Ca-Rezidivrisiko unter TNFi nicht erhöht im schwedischen Register Raaschou et al. BMJ 2013; Dixon et al. Arthritis Care Res 2010; Chakravarty et al. J Rheumatol 2005; Kameda et al. Arthritis Care Res 2014; Raaschou et al. Ann Rheum Dis 2015 9
Kein höheres Rezidivrisko unter TNFi bei langem Intervall (bei medianem Follow-Up jeweils von 4,9a und 4,6a) Rezidiv bei Mamma-Ca unter TNFi, Schwedisches Register, Kohortenstudie, 143 RA Patientinnen mit Mamma-Ca vor TNFi-Beginn, gematched mit 1598 ohne Biologika, medianes Intervall zwischen Mamma-Ca und TNFi-Beginn 9,4 a, medianes Follow- Up jeweils 4,9a und 4,6a, jeweils 9 Rezidive (15/1000 vs. 16/1000 Personenjahren) und HR 1,1 (95% CI 0,4 2,8). Raaschou et al. 2015 Bei Vortherapie mit TNFi; kein erhöhtes Rezidivrisiko bei TNFi- Fortführung vs. TNFi-Abbruch, gilt auch für Methotrexat Rezidiv bei Mamma-Ca in RA und CED unter MTX, TNFi und Thiopurine, Daten aus drei retrospektiven Kohortenstudien in Medicare (2000 bis 2012), Frauen nach Brust-OP wegen Mamma-Ca, RA (>90%) oder CED, medianes Follow-Up 2,4 bis 3,4a, Follow-Up Beginn in >90% 1 Jahr nach Brust-OP auch bei TNFi. MTX HR 1,07 (95% CI 0,67 1,69), TNFi 1,13 (0,65 1,97), Thiopurine 2,10 (0,62-7,14). Mamtani et al. 2016 Raaschou et al. Ann Rheum Dis 2015; Mamtani et al. Arthritis & Rheumatology 2016 Zusammenfassung 10
Zusammenfassung Melanom: keine Daten zum Rezidiv. Inzidenz nur im Schwedischen Register erhöht. Die Auswertung von 11 Registern ohne Risikoerhöhung. NMSC: Risikoerhöhung durch Methotrexat. Inzidenz für SCC unter TNFi erhöht. Zusammenfassung Melanom: keine Daten zum Rezidiv. Inzidenz nur im Schwedischen Register erhöht. Die Auswertung von 11 Registern ohne Risikoerhöhung. NMSC: Risikoerhöhung durch Methotrexat. Inzidenz für SCC unter TNFi erhöht. Lymphoproliferative Erkrankung: Vorteil von Rituximab bei B-NHL. Zur Zeit noch eingeschränkte Daten zum Rezidiv. 11
Zusammenfassung Melanom: keine Daten zum Rezidiv. Inzidenz nur im Schwedischen Register erhöht. Die Auswertung von 11 Registern ohne Risikoerhöhung. NMSC: Risikoerhöhung durch Methotrexat. Inzidenz für SCC unter TNFi erhöht. Lymphoproliferative Erkrankung: Vorteil von Rituximab bei B-NHL. Zur Zeit noch eingeschränkte Daten zum Rezidiv. Lymphoproliferative Erkrankung: keine Daten zum Vorteil von csdmard- Kombination, oder Abatacept oder Tocilizumab vs. TNFi. Wirkmechanismus laut Expertenmeinung? Zusammenfassung Melanom: keine Daten zum Rezidiv. Inzidenz nur im Schwedischen Register erhöht. Die Auswertung von 11 Registern ohne Risikoerhöhung. NMSC: Risikoerhöhung durch Methotrexat. Inzidenz für SCC unter TNFi erhöht. Lymphoproliferative Erkrankung: Vorteil von Rituximab bei B-NHL. Zur Zeit noch eingeschränkte Daten zum Rezidiv. Lymphoproliferative Erkrankung: keine Daten zum Vorteil von csdmard- Kombination, oder Abatacept oder Tocilizumab vs. TNFi. Wirkmechanismus laut Expertenmeinung? Solide Malignome: kein Signal zu erhöhter Rezidivrate unter TNFi. 12
Mögliche Annäherung bei aktuellem Malignom Tumortherapie hat meist höhere Priorität Pausieren der Basistherapie mindestens bis Abschluss der systemischen Tumortherapie (Problemstellung bei Erhaltungstherapie) Achtung bei Prednisolon und Wundheilung Nach Abschluss der Tumortherapie gestaffeltes Vorgehen mit: interdisziplinärer Entscheidungsfindung Einbeziehung des Rezidivrisikos Einzelfallentscheidung Patientenwunsch Patientenaufklärung etc. Mögliche Annäherung bei Z. n. Malignom Intervall seit Tumortherapie > 5 Jahre: Eher keine Einschränkungen - selbst bei Mammakarzinom und Melanom? Intervall seit Tumortherapie < 5 Jahre: ein gestaffeltes Vorgehen mit: interdisziplinärer Entscheidungsfindung Einbeziehung des Rezidivrisikos Einzelfallentscheidung Patientenwunsch Patientenaufklärung Leidensdruck Bedrohung durch rheumatisch-entzündliche Erkrankung etc. 13
1. Glucokortikoide low-dose / intraartikulär, Sulfasalazin, Hydroxychloroquin, (Rituximab) 2. Methotrexat, Rituximab, Leflunomid 3. Andere Biologika, Immunsuppressiva 4. Cyclophosphamid Risiko Danke für Ihre Aufmerksamkeit! 14