Highlights nach COMBAT 2014 PD Dr. Michael Knauer PhD Brustzentrum St. Gallen Düsseldorf, 23.10.2015
Disclosures Keine relevanten Disclosures
San Antonio St. Gallen in Wien ASCO ESMO: TailorX San Antonio Mindact
Highlights an den Kongressen San Antonio N9831: TILs in Her2-positivem Karzinom ohne Herceptin Keynote-012: anti PD-1 Antikörper Pembrolizumab Bolero-1: Everolimus und Her2-Resistenz ABCSG 8: Lobuläre Karzinome, PAM50 und AI-Benefit DCIS und 12-Gen Recurrence Score SOFT: Ovarielle Suppression bei prämenopausalen Pat.
Highlights an den Kongressen ASCO PALOMA-3: CDK4/6-Inhibitor Palbociclib + Fulvestrant ADAPT und MARIANNE: T-DM1 ABCSG-18: Denosumab zur Reduktion von Frakturen NSABP-B35: Anastrozol vs. Tamoxifen beim DCIS CALGB 40601/40603: Konversion von Mastektomie zu BET SHAVE: Cavity Shaving für bessere Resektionsränder
Highlights an den Kongressen ECC TailorX: 21-Gen RS low risk: Indikation für Chemotherapie? GeparQuinto Her2+: Langzeit-Outcome Trastuzumab vs. Lapatinib MDV3100-11: Enzalutamid in Androgen-Rezeptor positivem Karzinom: Predict AR Gensignatur PEGGY: PI3K-Inhibitor Pictilisib: PIK3CA Mutationen nicht prädiktiv
Immunotherapie und Mammakarzinom? Stimuliert das Immunsystem, um Tumoren zu bekämpfen Checkpoint Inhibitoren Monoklonale Antikörper Tumorvakzine
Immunotherapie und Mammakarzinom? Durchschlagende Erfolge beim Melanom und NSCLC Pembrolizumab: Immunglobulin interagiert mit PD-1-Rezeptor auf T-Zellen Nivolumab bei NSCLC: Overall Survival besser als mit Docetaxel bei weniger Toxizität Robert et al., NEJM 2015 Borghaei et al., NEJM 2015
Immunotherapie und Mammakarzinom? Tumorinfiltrierende Lymphozyten: TILs Prädiktor für Ansprechen auf neoadjuvante Chemotherapie in GeparDuo und GeparTrio bei 1058 Biopsien 40% bei TIL high vs. 5% bei TIL low N9831 Studie mit Trastuzumab: 1282 Patientinnen Stromale TILs Denkert et al., J Clin Oncol 2010 Perez et al., J Clin Oncol und JAMA Oncol 2015
Immunotherapie und Mammakarzinom? Korrelation zwischen Immunsignaturen beim triple-negativen und Her2-positiven Karzinom könnte hilfreich werden zur Selektion der besten oder weniger toxischen Therapie Phase Ib Pembrolizumab: 32 Patientinnen PD-L1+ TNBC Ca. 20% aller triple-negativen Karzinome Overall Response Rate 19% Wenig T-Zell-Aktivität in der Brust nur wenig Ansprechen Trotzdem vielversprechend: 20% Ansprechen beim TNBC Zu früh zur Beurteilung, ob Immun-Checkpoint Inhibitoren beim Mammakarzinom gut wirksam sind Nanda et al., SABCS Abstract S1-09
Bolero-1: Everolimus + Paclitaxel + Trastuzumab 1st line Aktivierung des PI3K/AKT/mTOR-Pathway kann zur Resistenz gegenüber Her2-gerichteten Therapien führen mtor-inhibitor zur Überwindung der endokrinen Resistenz Phase I/II: ORR 22% bei stark vorbehandelten Patientinnen Bolero-3: Everolimus + Trastuzumab + Vinorelbin nach Taxantherapie: PFS-Verbesserung signifikant, aber nur gering (34 Tage!) Hurvitz et al., S6-01 Andre et al., Lancet Oncology 2014
Text
Bolero-1: Everolimus + Paclitaxel + Trastuzumab 1st line Co-primary endpoint: PFS in ER-negativen Tumoren Bolero-3: Progressionsfreies Überleben nur verbessert in der ER-negativen Subgruppe: HR 0.65 (0.48-0.87) vs. HR 0.93 (0.72-1.20) Rationale: Crosstalk zwischen ER- und Her2-Signalwegen Co-Inhibition vielleicht nötig für Outcome-Verbesserung
Bolero-1: Zusammenfassung Primärer Endpunkt PFS nicht erreicht: negative Studie ER-negative Subgruppe: PFS-Steigerung um 7 Monate (p=0.0049): nicht signifikant entsprechend statistischer Planung (p=0.0044) Nebenwirkungen bekannt und entsprechend, aber häufig mit komplexem Management und mehr therapie-assoziierten Todesfällen (3.6%) Unterschiedlicher Effekt von Everolimus je nach Hormonrezeptor-Status Weitere Studien laufen: EVE + Letrozol und Trastuzumab BYL719 (Alpelisib): α-spezifischer PI3K-Inhibitor
Rakovitch et al., S5-04 COMBAT Meeting Düsseldorf 2015 12-Gen Recurrence Score bei DCIS DCIS hat eine gute Prognose, aber eine hohe Lokalrezidivrate Patientinnen mit niedrigem Lokalrezidivrisiko können mit herkömmlichen klinisch-pathologischen Faktoren nicht immer verlässlich identifiziert werden Adjuvante Radiotherapie wird meistens empfohlen
Rakovitch et al., S5-04 COMBAT Meeting Düsseldorf 2015 Oncotype Dx bei DCIS DCIS hat eine gute Prognose aber eine hohe Lokalrezidivrate Adjuvante Radiotherapie wird meistens empfohlen Patientinnen mit niedrigem Lokalrezidivrisiko können mit herkömmlichen klinisch-pathologischen Faktoren nicht immer verlässlich identifiziert werden
Rakovitch et al., S5-04 COMBAT Meeting Düsseldorf 2015 12-Gen Recurrence Score bei DCIS
Rakovitch et al., S5-04 COMBAT Meeting Düsseldorf 2015 12-Gen Recurrence Score bei DCIS Titel Text
12-Gen Recurrence Score bei DCIS Studienziel: Prognostischer Wert in Bezug auf Lokalrezidive Pures DCIS, nur brusterhaltende OP, keine Radiotherapie Negative Resektionsränder 130.000 Histologiebefunde aus Ontario 1994-2003 n = 571 Lokalrezidive 10 Jahre = 19.2% Rakovitch et al., S5-04
Rakovitch et al., S5-04 COMBAT Meeting Düsseldorf 2015 Text
Rakovitch et al., S5-04 COMBAT Meeting Düsseldorf 2015 12-Gen Recurrence Score bei DCIS DCIS Score ist prognostisch für das Lokalrezidivrisiko bei DCIS mit BET ohne Radiotherapie Klassische Risikofaktoren bleiben signifikant in multivariater Analyse reduziert potentiell Über- und Untertherapie
TailorX: 21-Gen Recurrence Score 10.253 T1/2 N0 Her2-negativ, rezeptor-positive Patientinnen Low Risk: RS 0-10 Endokrine Therapie ohne Chemotherapie: 59% AI, 34% Tam Invasive DFS: Overall Survival: 98% 94% nach 5 Jahren Sparano et al., NEJM 2015
TailorX: 21-Gen Recurrence Score Sparano et al., NEJM 2015
TailorX: 21-Gen Recurrence Score Low Risk: RS 0-10: 1.626 (15.9%) 70% postmenopausal Tumorgrösse median: 1.5cm Grad 1/2: 93% ER+ 99%, PR+ 98% Warten auf die Randomisierung: Intermediate Risk 2016 Mindact Präsentation in San Antonio: S1-05 Testet den Test Adjuvant Online vs. 70-Genprofil 0 3 positive Lymphknoten Sparano et al., NEJM 2015
ABCSG 8 Surgery +/-RT n = 3714 R A N D O M I Z E Tam (2 years) Tamoxifen (5 years) Anastrozole (3 years) Sequence-Analysis Dubsky P et al., J Clin Oncol 2012
ABCSG 8 100 DFS 100 OS Disease free Survival (%) 90 80 70 Tam+Ana Tam No. of events Hazard ratio (95% CI) vs Tam P value 196 / 1669 0.91 (0.75 to 1.1) 0.331 212 / 1637 Overall Survival (%) 90 80 70 Tam+Ana Tam No. of events 83 / 1782 94 / 1755 Hazard ratio (95% CI) vs Tam P value 0.87 (0.645 to 1.163) 0.339 0 0 12 24 36 48 60 Months since Randomization No. at risk: Tam+Ana 1865 1828 1775 1705 1608 Tam 1849 1818 1770 1679 1581 0 0 12 24 36 48 60 Months since Randomization 1865 1858 1833 1785 1709 1849 1839 1819 1759 1679 Distant disease-free survival (DDFS): HR 0.78 (0.60-0.996), p=0.046 Dubsky P et al., J Clin Oncol 2012
ABCSG 8 und PAM50: DDFS Luminal A vs. B Gnant M et al., Ann Oncol 2014
Disease-free survival, % Overall survival, % COMBAT Meeting Düsseldorf 2015 Gesamtpopulation 100 90 80 70 60 50 DFS 40 Events/ HR Interaction Patients (95% CI) P-value 30 Lobular, Tam 39/139 0.83 0.885 20 Lobular, Ana 48/131 (0.55-1.25) Ductal, Tam 223/543 0.76 10 Ductal, Ana 192/542 (0.62-0.93) 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 Time since randomization, months Patients at risk: Lobular, Tam 139 137 131 120 118 114 106 102 97 86 60 45 27 19 Lobular, Ana 131 127 124 122 119 115 110 106 103 83 61 48 31 18 Ductal, Tam 543 535 518 488 465 444 422 406 381 303 244 178 127 80 Ductal, Ana 542 527 512 495 471 458 444 430 402 316 250 190 133 90 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 OS Events/ Patients HR (95% CI) Interaction P-value Lobular, Tam 43/139 0.56 0.203 Lobular, Ana 28/131 (0.34-0.92) Ductal, Tam 150/543 0.85 Ductal, Ana 140/542 (0.66-1.08) 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 Time since randomization, months Patients at risk: Lobular, Tam 139 139 137 134 132 128 122 116 111 92 70 50 33 24 Lobular, Ana 131 130 128 127 126 126 122 119 118 99 76 63 40 25 Ductal, Tam 543 539 532 521 510 496 482 469 452 368 297 228 175 108 Ductal, Ana 542 538 526 517 503 488 477 467 439 359 290 215 158 111
Disease-free survival, % Overall survival, % Luminal A Subtype Ductal 31% 65% Luminal A Lobular 19% 79% 100 90 80 70 60 50 DFS 40 Events/ HR Interaction 40 Events/ HR Interaction 30 Patients (95% CI) P-value Patients (95% CI) P-value 30 Lobular, Tam 37/109 1.15 0.184 Lobular, Tam 26/109 0.76 0.530 20 Lobular, Ana 36/103 (0.69-1.90) 20 Lobular, Ana 20/103 (0.42-1.39) 10 Ductal, Tam 127/360 0.70 Ductal, Tam 82/360 0.67 10 Ductal, Ana 94/346 (0.53-0.94) Ductal, Ana 61/346 (0.47-0.95) 0 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 Time since randomization, months Time since randomization, months Patients at risk: Patients at risk: 100 90 80 70 60 50 OS Lobular, Tam 109 108 104 99 98 95 91 87 85 76 53 39 23 17 Lobular, Ana 103 100 97 96 94 92 89 86 84 68 49 37 23 11 Ductal, Tam 360 354 346 333 322 308 296 286 269 216 169 124 89 58 Ductal, Ana 346 337 330 323 314 312 303 297 283 228 179 135 96 65 Lobular, Tam 109 109 108 105 104 101 98 93 90 77 60 42 27 19 Lobular, Ana 103 103 101 100 99 99 97 95 94 80 61 49 31 17 Ductal, Tam 360 358 355 350 345 337 329 321 307 253 200 155 118 76 Ductal, Ana 346 343 335 331 326 325 316 311 296 249 199 147 107 75
Disease-free survival, % Overall survival, % Luminal B Subtype Ductal 31% 65% Luminal A Lobular 19% 79% 100 90 80 70 60 50 DFS 40 Events/ HR Interaction 40 Events/ HR Interaction 30 Patients (95% CI) P-value 30 Patients (95% CI) P-value 20 Lobular, Tam 18/26 0.35 Lobular, Tam 13/26 0.32 0.014 Lobular, Ana 10/25 (0.16-0.76) 0.045 20 Lobular, Ana 7/25 (0.12-0.85) 10 Ductal, Tam 82/161 0.86 10 Ductal, Tam 59/161 1.09 0 Ductal, Ana 82/171 (0.62-1.19) Ductal, Ana 67/171 (0.76-1.56) 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 Time since randomization, months Time since randomization, months Patients at risk: Patients at risk: Lobular, Tam 26 25 25 20 19 18 14 14 11 9 6 6 4 2 Lobular, Ana 25 24 24 24 23 22 20 19 18 14 11 10 7 6 Ductal, Tam 161 160 153 140 130 124 114 108 103 80 68 49 35 19 Ductal, Ana 171 167 165 156 142 133 129 122 109 81 66 51 33 22 100 90 80 70 60 50 OS Lobular, Tam 26 26 25 25 24 23 20 19 17 13 9 8 6 5 Lobular, Ana 25 24 24 24 24 24 23 22 22 17 13 12 7 6 Ductal, Tam 161 160 156 152 148 143 137 132 129 103 86 65 51 27 Ductal, Ana 171 170 170 165 160 147 145 141 128 99 83 62 45 31
Summary Among all patients with lobular cancer, anastrozole was associated with a significant reduction in OS events compared to tamoxifen However, anastrozole efficacy was strongly depending on histology and intrinsic subtype of breast cancer In Luminal A cancer, anastrozole was associated with a significant reduction in DFS and OS events only in DUCTAL cancers In Luminal B cancer, anastrozole was associated with a significant reduction in DFS and OS events only in LOBULAR cancers
CDK 4/6 Inhibitor Palbociclib Hemmung der Cyclin D- abhängigen Kinasen 4 und 6 Beteiligt an Zellproliferation, DNA-Replikation und Zellwachstum
CDK 4/6 Inhibitor Palbociclib Paloma-3: Phase 3 Studie in Kombination mit Fulvestrant 521 metastasierte Patientinnen: HR+ Her2- Nebenwirkungen: Neutropenie 79% vs. 4% Anämie 26% vs. 10% Thrombopenie 19% vs. 0% Febrile Neutropenie: 0.6% vs. 0.6% Turner et al., NEJM 2015
CDK 4/6 Inhibitor Palbociclib Kein prädiktiver Faktor Turner et al., NEJM 2015
CDK 4/6 Inhibitor Palbociclib Adjuvante Phase III Studie PALLAS ABCSG ALLIANCE gestartet am 26.8.2015 in USA 5 Jahre endokrine Therapie ± 2 Jahre Palbociclib 125mg p.o. Primärer Endpunkt: Invasive DFS bei 4.600 Pat. ab Stadium IIa
WSG ADAPT Studie Her2+/HR+ Induktionstherapie basierend auf IHC-Subtyp Zentrale Pathologie für ER, PR, Her2, Ki-67 Harbeck et al., ASCO Abstract 506
WSG ADAPT Studie Her2+/HR+ Harbeck et al., ASCO Abstract 506
WSG ADAPT Studie Her2+/HR+ 380 Patientinnen mit 12 Wochen neoadjuvanter Therapie 3 Arme mit T-DM1 (A) ± endokrin (B) oder Trastuzumab + endokrin (C) pcr-raten: T-DM1 mono: 41% T-DM1 + ET: 46% Trast + ET: 7% Zugabe von endokriner Therapie besser bei prämenopausalen Pat. pcr 48% vs. 29% Ki-67 Bestimmung nach 3 Wochen oft unmöglich: gutes Ansprechen, zuwenig verbliebene Tumorzellen
GeparQuinto Langzeit-Daten 4x EC 4x Docetaxel + Trastuzumab oder Lapatinib Höhere pcr-raten für Trastuzumab als Lapatinib 120 Events nach 55 Monaten Kein Vorteil für Lapatinib in Bezug auf DDFS, DFS und OS Ausnahme T4 und N3: HR 0.45 für DDFS und DFS, nicht OS Höhere pcr-raten lassen sich nicht immer in verbessertes Langzeit-Outcome übersetzen Untch et al., Lancet Oncol 2012 und ECC 2015, Abstract 1801
Enzalutamid bei TNBC Hormontherapie mit 3-fach Wirkung: blockiert Androgen-Rezeptor, hemmt Translokation des AR-Komplexes in den Zellkern und reduziert Bindung an DNA Prostatakarzinom mit OS-Verbesserung: Phase III: 18.4 vs. 13.6 Mo. Triple-negativ Triple-negativ: verschiedene Subtypen Ein Subtyp könnte angetrieben sein durch AR-Signalweg MDV3100-11: Enzalutamid als AR-Signalinhibitor Phase II (118 Pat.) für AR+ TNBC (IHC >0%) Primärer Endpunkt: Clinical Benefit nach 16 Wochen Cortes et al., ECC 2015, Abstract 1802
Enzalutamid bei TNBC Predict AR Gensignatur: 47% positiv (der IHC+ Pat.?) Medianes Gesamtüberleben: 12 Monate AR+ vs. AR- PFS 3.7 vs. 1.9 Monate OS nicht erreicht vs. 7.1 Monate 1./2. Linie: PFS 9.3 vs. 2.1 Monate OS nicht erreicht vs. 11.2 Monate Mögliche neue Therapieoption bei AR+ TNBC für Patientinnen, die sonst Chemotherapie bekommen würden Cortes et al., ECC 2015, Abstract 1802
PI3K-Inhibitor Pictilisib Phase II PEGGY: PI3K-Inhibitor Pictilisib + Paclitaxel 183 Patientinnen mit HR+ Her2- Karzinom Primärer Endpunkt: PFS in Gesamtpopulation und PIK3CA mut PFS Gesamt: 8.2 vs. 7.8 Monate (HR 0.95, n.s.) PFS PIK3CA mut 7.3 vs. 5.8 Monate (HR 1.06, n.s.) Kein Vorteil durch Zugabe von Pictilisib Relevantes Toxizitätsprofil PI3K-Mutationen nicht verlässlich als prädiktiver Biomarker: Verbesserung nötig Vuylsteke et al., ECC 2015, Abstract 1803
Zusammenfassung Immunotherapie revolutioniert die Onkologie...... in manchen Tumorentitäten...... und vielleicht beim Mammakarzinom TILs beim Her2-positiven Karzinom mit guter Prognose ER-Signaling und Her-2: Everolimus und Trastuzumab: Bolero-1 nur interessant in ER- T-DM1 neoadjuvant mit sehr guten pcr-raten Genexpressionstests: DCIS Recurrence Score und Radiotherapie-Verzicht Recurrence Score low risk: keine Chemotherapie PAM50 und lobuläres Karzinom: unterschiedlicher Benefit AI vs. Tam
Vielen Dank Federica Chiesa Martina Egli Christina Heinl Ljiljana Zuder Stefa Riml Christoph Zimmermann Beat Thürlimann Thomas Ruhstaller Patrik Weder Ursula Hasler Salome Riniker und dem ganzen Team des Brustzentrums St. Gallen
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