I Inhaltsverzeichnis 4 I INHALTSVERZEICHNIS I INHALTSVERZEICHNIS... 4 II ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS... 9 1 EINLEITUNG... 12 1.1. 5-Fluorouracil... 12 1.2. Kardiotoxizität von 5-Fluorouracil... 12 1.2.1. Ätiologie der 5-FU induzierten Kardiotoxizität; therapeutische Optionen... 13 1.3. Fragestellung und Durchführung der Arbeit... 14 2 5-FLUOROURACIL... 16 2.1. Entwicklung von 5-Fluorouracil... 16 2.2. Wirkungsmechanismus von 5-Fluorouracil... 16 2.3. Der physiologische und der stabile tertiäre Komplex... 18 2.4. Pharmakokinetik von 5-Fluorouracil... 21 2.5. Katabolismus von 5-Fluorouracil... 21 2.6. Untersuchte 5-Fluorouracil-haltige Chemotherapieregime... 23 2.6.1. 5-FU-Chemotherapie: Kolorektales Karzinom... 23 2.6.2. 5-FU-Chemotherapie: Pankreas-Karzinom... 24 2.6.3. 5-FU-Chemotherapie: Kopf-Hals-Tumor... 25 2.7. 5-Fluorouracil induzierte Nebenwirkungen... 25 2.7.1. Fallbeispiel: 5-Fluorouracil induzierte Kardiotoxizität... 25 3 CYCLOPHOSPHAMID... 29 3.1. Untersuchte Cyclophosphamid-haltige Chemotherapieregime... 31 3.1.1. Cyclophosphamid-Chemotherapie : Non-Hodgkin-Lymphom... 31 3.1.2. Cyclophosphamid-Chemotherapie: Kleinzelliges Bronchialkarzinom 31 4 DAS ENDOTHEL UND SEINE MEDIATOREN... 32 4.1. Endotheliale Dysfunktion... 32
I Inhaltsverzeichnis 5 4.2. Endotheline... 33 4.2.1. Big-Endothelin-1... 34 4.2.2. Endothelin-1... 34 4.2.3. Endothelin-2... 36 4.2.4. Endothelin-3... 36 4.3. Endothelin-Rezeptoren... 36 4.4. Endotheliale Adhäsionsmoleküle... 38 4.4.1. Selektine... 39 4.4.2. Untersuchte Adhäsionsmoleküle der Immunglobulin-Familie... 40 5 MATERIAL UND METHODEN... 41 5.1. Patientenkollektiv... 41 5.2. Koronare Risikofaktoren und relevante Medikation... 42 5.2.1. Relevante Begleitmedikation und koronare Risikofaktoren im 5- Fluorouracil-Patientenkollektiv... 42 5.2.2. Relevante Begleitmedikation und koronare Risikofaktoren im Cyclophosphamid-Patientenkollektiv... 44 5.2.3. Vergleich koronarer Risikofaktoren und relevanter Begleitmedikation... 44 5.3. Sonographie der Arteria brachialis... 46 5.3.1. Lagerung des Probanden... 47 5.3.2. Sonographische Messung der Arteria brachialis... 47 5.3.3. Untersuchungsablauf... 51 5.4. Immunologische Bestimmung der Plasmaspiegel von Big- Endothelin-1, VCAM-1 und E-Selektin... 52 5.4.1. Proben... 52 5.4.2. Testprinzip... 52 5.4.3. Sandwich-ELISA... 53 5.5. Statistische Verfahren... 54 6 ERGEBNISSE... 55 6.1. Ergebnisse der Plasmaspiegelbestimmungen... 55 6.1.1. Big-Endothelin-1-Plasmaspiegelbestimmungen... 55 6.1.1.1. Ergebnisse der Big-Endothelin-1-Plasmaspiegelbestimmungen im 5-
I Inhaltsverzeichnis 6 Fluorouracil-Patientenkollektiv... 55 6.1.1.2. Ergebnisse der Big-Endothelin-1-Plasmaspiegelbestimmungen im Cyclophosphamid-Patientenkollektiv... 58 6.1.1.3. Ergebnisse der Big-Endothelin-1-Plasmaspiegelbestimmungen im Vergleich 5-FU- versus Cyclophosphamid-Patientenkollektiv... 59 6.1.2. E-Selektin-Plasmaspiegelbestimmungen... 60 6.1.2.1. Ergebnisse der E-Selektin-Plasmaspiegelbestimmungen im 5-Fluorouracil-Patientenkollektiv... 60 6.1.2.2. Ergebnisse der E-Selektin-Plasmaspiegelbestimmungen im Cyclophosphamid-Patientenkollektiv... 62 6.1.2.3. Ergebnisse der E-Selektin-Plasmaspiegelbestimmungen im Vergleich 5-FU- versus Cyclophosphamid-Patientenkollektiv... 64 6.1.3. VCAM-1-Plasmaspiegelbestimmungen... 65 6.1.3.1. Ergebnisse der VCAM-1-Plasmaspiegelbestimmungen im 5-Fluorouracil-Patientenkollektiv... 65 6.1.3.2. Ergebnisse der VCAM-1-Plasmaspiegelbestimmungen im Cyclophosphamid-Patientenkollektiv... 67 6.1.3.3. Ergebnisse der VCAM-1-Plasmaspiegelbestimmungen im Vergleich 5-FU- versus Cyclophosphamid-Patientenkollektiv... 69 6.2. Ergebnisse der sonographischen Messungen der Arteria brachialis... 71 6.2.1. Diameteränderung der Arteria brachialis im 5-FU-Patientenkollektiv... 72 6.2.1.1. Sonographische Messungen vor und nach Applikation von 5-Fluorouracil und die daraus errechnete Diameteränderung... 72 6.2.1.2. Vergleich der Diameteränderung der Arteria brachialis mit der Veränderung des Big-Endothelin-1-Plasmaspiegels im 5-Fluorouracil-Patientenkollektiv... 74 6.2.1.3. Glyceryltrinitrat-induzierte Vasodilatation vor und nach 5-Fluorouracil-Applikation... 75 6.2.1.4. Flussinduzierte Vasodilatation vor und nach Gabe von 5-Fluorouracil... 78 6.2.2. Diameteränderung der Arteria brachialis im Cyclophosphamid- Patientenkollektiv... 79
I Inhaltsverzeichnis 7 6.2.2.1. Sonographische Messungen vor und nach Applikation von Cyclophosphamid und die daraus errechnete Diameteränderung... 79 6.2.2.2. Glyceryltrinitrat-induzierte Vasodilatation vor und nach Applikation von Cyclophosphamid... 80 6.2.2.3. Flussinduzierte Vasodilatation vor und nach Applikation von Cyclophosphamid... 82 6.2.3. Ergebnisse der einzelnen Messparameter der Arteria brachialis im Vergleich 5-FU- versus Cyclophosphamid-Patientenkollektiv... 84 6.2.3.1. Ergebnisse der Diameteränderung nach Chemotherapie-Applikation im Vergleich 5-FU- versus Cyclophosphamid-Patientenkollektiv... 84 6.2.3.2. Ergebnisse der Diameteränderung nach Glyceryltrinitratgabe im Vergleich 5-FU- versus Cyclophosphamid-Patientenkollektiv... 85 6.2.3.3. Ergebnisse der FMD-Messungen im Vergleich 5-FU- versus Cyclophosphamid-Patientenkollektiv... 87 6.3. Zusammenfassung der Ergebnisse... 88 7 DISKUSSION... 92 7.1. Kardiotoxizität von 5-Fluorouracil... 92 7.2. Patientenkollektiv... 94 7.3. Untersuchungsmethoden... 95 7.3.1. Diametermessung... 95 7.3.2. Glyceryltrinitrat induzierte Vasodilatation... 96 7.3.3. Flussinduzierte Vasodilatation... 97 7.4. Plasmaspiegelbestimmungen... 98 7.4.1. Big-Endothelin-1-Plasmaspiegel... 98 7.4.2. Plasmaspiegel der Adhäsionsmoleküle...100 7.4.2.1. E-Selektin-Plasmaspiegel...100 7.4.2.2. VCAM-1-Plasmaspiegel...101 7.5. Zusammenfassende Beurteilung der Studienergebnisse...102 8 ZUSAMMENFASSUNG...105 9 LITERATURVERZEICHNIS...107
I Inhaltsverzeichnis 8 10 PUBLIKATIONEN...131 11 DANKSAGUNG...132 12 LEBENSLAUF...133