ß Blocker in der Sepsis

ß Blocker in der Sepsis Gottfried Heinz Bereichsleiter Intensivstation 13H3 Univ.Klinik für Innere Medizin II Abteilung für Kardiologie Wien

Inhalt/Scope Berk JL, 1969 Morelli 2013, JAMA 310:1683-91 Island 1993, G.Heinz

Inhalt/Scope Nicht neu ß Blocker in der Sepsis 1969 JL Berk: im Hundemodell HD & Überleben besser unter Propranolol! 2006 Gore DC: klinisch bei 6 Patienten Esmolol HD gut toleriert & peripherer Fluß erhalten! 2008 Schmittinger CA: bei 40 Pt unter Metoprolol Nor+VP 2011 Aboab J: im LPS Schweinemodell Esmolol HD gut toleriert, SW erhalten und signifikant höher unter ß Blockade! 2012 Balik M: an 10 Patienten ß Blocker Esmolol & Noradrenalin kombiniert & nicht nachteilig 2013 Morelli A: Mikrozirkulation erhalten unter Esmolol 2013 Morelli: RCT Esmolol in der Sepsis Unkontrollierte Serie Morelli 2016 Guidelines

Inhalt/Scope Bereits 1969: JL Berk: im Hundemodell HD & Überleben besser unter Propranolol! 2006 Gore DC: klinisch bei 6 Patienten Esmolol HD gut toleriert & peripherer Fluß erhalten! 2011 Aboab J: im LPS Schweinemodell Esmolol HD gut toleriert, SW erhalten und signifikant höher unter ß Blockade! 2012 Balik M: an 10 Patienten ß Blocker Esmolol & Noradrenalin kombiniert & nicht nachteilig 2013 Morelli A: Mikrozirkulation erhalten unter Esmolol RCT Morelli 2013 Esmolol in der Sepsis Unkontrollierte Serie Morelli 2016 Guidelines

Inhalt/Scope Nicht neu ß Blocker in der Sepsis 1969 JL Berk: im Hundemodell HD & Überleben besser unter Propranolol! 2006 Gore DC: klinisch bei 6 Patienten Esmolol HD gut toleriert & peripherer Fluß erhalten! 2011 Aboab J: im LPS Schweinemodell Esmolol HD gut toleriert, SW erhalten und signifikant höher unter ß Blockade! 2012 Balik M: an 10 Patienten ß Blocker Esmolol & Noradrenalin kombiniert & nicht nachteilig 2013 Morelli A: Mikrozirkulation erhalten unter Esmolol 2013 Morelli: RCT Esmolol in der Sepsis Unkontrollierte Serie Morelli 2016 Guidelines

bereits 1969

Ann Surg 1969;169:74-81

90 Hunde, Endotoxin 3 Gruppen Propranolol (n=32) 2.5µg/kg über 120min oder 150-1500µg über 3min Fluid resuscitation (n=22) Untreated (n=36) Ann Surg 1969;169:74-81

Infusionsgruppe Bolusgruppe Ann Surg 1969;169:74-81

Propranolol unbehandelt 90 Hunde, Endotoxin 3 Gruppen Propranolol (n=32) 2.5µg/kg über 120min oder 150-1500µg über 3min Fluid resuscitation (n=22) Untreated (n=36) Survival (5h?) 25/32 Propranolol vs 7/36 untreated or 6/22 fluid resuscitation Ann Surg 1969;169:74-81

Ann Surg 1969;169:74-81

Propranolol unbehandelt 90 Hunde, Endotoxin 3 Gruppen Propranolol (n=32) 2.5µg/kg über 120min oder 150-1500µg über 3min Fluid resuscitation (n=22) Untreated (n=36) Survival (5h?) 25/32 Propranolol vs 7/36 untreated or 6/22 fluid resuscitation Ann Surg 1969;169:74-81

Propranolol unbehandelt 90 Hunde, Endotoxin 3 Gruppen Propranolol (n=32) po2 besser ph besser 2.5µg/kg über 120min oder 150-1500µg über 3min Fluid resuscitation (n=22) Untreated (n=36) Survival (5h?) 25/32 Propranolol vs 7/36 untreated or 6/22 fluid resuscitation Ann Surg 1969;169:74-81

6 pts moderat septisch Pneumonie mechanisch beatmet

präterminale Vasoconstriction SWI erhalten! präterminale Vasoconstriction

25 Septic Shock pts, unkontrolliert 24h Stabilisierung Esmolol bis <95/min Morelli, Crit Care Med 2013;41:2162-68

Mikrozirkulation nicht schlechter! 25 Septic Shock pts Sublinguale Messung MicroScan, MicroVision 3 Felder 15 sec DeBacker Score Flow index normal (3) sluggisch (2) intermittent (1) absent (0) Morelli, Crit Care Med 2013;41:2162-68

ß Blocker in der Sepsis/SS Zusammenfassung der Effekte MAP besser unter Propranolol, Überleben 25/32 Propranolol, 6/22 unbehandelt» Berk, JL, Ann Surg 1969;169:74-81 MAP Anstieg, Noradrenalin & Vasopressin Reduktion unter Milrinon und Propranolol» Schmittger, Dünser, Crit Care 2008;12(9):R99 Noradrenalinbedarf fallend unter Esmolol, MAP & SV konstant, Mikrozirkulation +-besser (sublingual MFI 2.8->3.0)» Morelli, Crit Care Med 2013; 41:2162-8 HR Rückgang, MAP und Noradrenalin unverändert» Balik Wie Kli Wo 2012;124:552-56 SWI Anstieg von 31->47ml/min/m2 unter Esmolol» Aboab, ICM 2011;37:1344-1351

Was brauchen wir um diese Arbeiten zu verstehen?

Hämodynamik des septischen Schocks

Patient mit Pseudomonas Sepsis Herzfrequenz HZV MAP Werdan & Werdan, Internist 2009;50:799-809

Patient mit Pseudomonas Sepsis HZV MAP SVR Werdan & Werdan, Internist 2009;50:799-809

Ein 52-jähriger herztransplantierter Patient mit Pankreatitis...

(Verlaufs)formen des septischen Schocks hyperdynam HZV hypodynam HZV MAP SVR SVR Werdan & Werdan, Internist 2009;50:799-809

Verlaufsformen des septischen Schocks hyperdynam HZV hypodynam HZV Spätstadium unzureichende Volumensubstitution (Frühstadium) Kinder HZV!! MAP SVR SVR

"Stadien" des septischen Schocks hyperdynam HZV hypodynam HZV Spätstadium unzureichende Volumensubstitution (Frühstadium) Kinder HZV!! MAP SVR SVR

Zwischenergebnis Typische Form der Sepsis: Tachykardie, hohes Herzzeitvolumen, niedriger Gefäßwiderstand

Ziele/Inhalt (1) eine vielleicht entstehende Indikation: ß Blocker in der Sepsis - Was müssen wir wissen um die Arbeiten zu verstehen» Typische septische Hämodynamik» CO vs SVR Beziehung» Goldstandard: Pressure Volume Loops» LVSWI/CPI als Näherung & im PV Diagramm» (Compliance & Elastance) Ergebnisse aus Morelli Arbeiten (2) TAA & Dissektion & Hypertonie NFA & ICU Cases, Guidelines, Rationale, Modelle, Literatur (3) Vorhofflimmern beim kritisch Kranken (postop) Cases, resistant (postop) AF, Rate Control Guidelines ACCP 2005, AHA/ACC/ESC 2006, ESC 2010, AHA/ACC/HRS 2014, ESC 2016 Arbeiten Esmolol, Diltiazem, Amio (4) andere Arrhythmien & elektrischer Sturm bei kritisch Kranken Bedeutung autonomes NS, Case, Guidelines

Hohes Output gute Funktion!

Schwere LVD "normales" HZV

Warum?

HZV = Herzfrequenz * SV

Warum noch?

"...meine Patienten haben doch ein exzellentes Output..." "Ich versteh' das auch nicht. Lass uns Eule fragen..." Winnie Pooh Intensivmediziner

...HZV ist von der Nachlast abhängig...

HZV abhängig von Vor- & Nachlast SVR= MAP ZVD HZV Werdan & Werdan, Internist 2009;50:799-809

A B ohne Änderung der Funktion SVR= MAP ZVD HZV B A Werdan & Werdan, Internist 2009;50:799-809

HZV Referenzwerte für SVR ~ 1100 dyn SVR= MAP ZVD HZV Werdan & Werdan, Internist 2009;50:799-809

Rückschluß von EF auf CO... EF<35% - CI 3l/min/m2 AJRCCM 2003;168:1270-76

Rückschluß von EF auf CO... 2.2l/min/m2 die Grenze zu Low output/kardiogenem Schock EF<35% - CI 3l/min/m2 AJRCCM 2003;168:1270-76

Rückschluß von EF auf CO... EF<35% - CI 3l/min/m2 AJRCCM 2003;168:1270-76

AJRCCM 2003;168:1270-76

Zwischenergebnis Herzzeitvolumen=Output spiegelt mehr peripheren Widerstand als kardiale Funktion!!

Zwischenergebnis Output imperfekt um auf Ventrikelfunktion zu schließen!

Goldstandard?

Kontraktilität streng wissenschaftlich Pressure Volume Loops Austreibung isovolumetrische Kontraktion isovol. Relax. Füllung Crit Care Med 2007;35:1376-1382

auch ein Maß der Kontraktilität: dp/dtmax Ann Cardiovasc Thorac Surg 2009;15:286-93

Klinische Näherung?

Afterload- insensitive Params of LV Cardiac Function LVSWI = SVI * MAP * 0.0144 Datenbuch Intensivmedizin p366 CPI = CI * MAP * 0.0022 Eur J Heart Fail 2003;5:443-451

HZV SVR Beziehung stratifiziert nach LVSWI LVSWI <10 g*m*m2 LVSWI 10-20 g*m*m2 LVSWI 20-30 g*m*m2 14,00 12,00 HZV 10,00 8,00 6,00 4,00 2,00 LVSWI 30-40 g*m*m2 Patienten mit CHF Patienten mit Sepsis n=752 12,00 10,00 HZV LVSWI >40 g*m*m2 14,00 8,00 6,00 4,00 2,00 3000 2000 SVR 1000 0 3000 2000 SVR 1000 0 G. Heinz, unpublished data

HZV SVR stratifiziert nach "gleicher Funktion" LVSWI <10 g*m*m2 LVSWI 10-20 g*m*m2 LVSWI 20-30 g*m*m2 14,00 12,00 HZV 10,00 8,00 6,00 4,00 2,00 LVSWI 30-40 g*m*m2 Patienten mit CHF Patienten mit Sepsis n=752 12,00 10,00 HZV LVSWI >40 g*m*m2 14,00 8,00 6,00 4,00 2,00 3000 2000 SVR 1000 0 3000 2000 SVR 1000 0 G. Heinz, unpublished data

HZV SVR Beziehung stratifiziert nach LVSWI LVSWI <10 g*m*m2 LVSWI 10-20 g*m*m2 LVSWI 20-30 g*m*m2 14,00 12,00 HZV 10,00 8,00 6,00 4,00 2,00 LVSWI >40 g*m*m2 12,00 10,00 8,00 6,00 4,00 Patienten mit Sepsis n=752 HZV auf "ISO-LVSWI Linien" ändert sich an der realen Herzfunktion nichts!! Patienten mit CHF LVSWI 30-40 g*m*m2 14,00 2,00 3000 2000 SVR 1000 0 3000 2000 SVR 1000 0 G. Heinz, unpublished data

defining the upper limits of "normal" CO Afterload-related Cardiac Performance Clin Res Cardiol 2011;100:661-68

Schlagvolumen Austreibung isovolumetrische Kontraktion isovol. Relax. SV Füllung Crit Care Med 2007;35:1376-1382

Die AUC entspricht der Schlagarbeit Austreibung isovolumetrische Kontraktion isovol. Relax. SW LVSW(I) Füllung Crit Care Med 2007;35:1376-1382

z.b. Vasodilatator, IABP SAP, MAP, DAP, SVR Austreibung isovolumetrische Kontraktion isovol. Relax. SW Füllung AUC=LVSW(I) gleich SV größer Crit Care Med 2007;35:1376-1382

Vasodilatator SAP, MAP, SVR Austreibung isovolumetrische Kontraktion isovol. Relax. SW Füllung AUC=LVSW(I) gleich SV größer Crit Care Med 2007;35:1376-1382

Inotropie Druck LV/arteriell Austreibung isovol. Relax. SW Füllung isovolumetrische Kontraktion AUC=LVSW(I) SV größer Crit Care Med 2007;35:1376-1382

Inotropie LVSWI ist ja SVI * MAP * 0.0144!! Druck LV/arteriell Austreibung isovol. Relax. SW Füllung isovolumetrische Kontraktion AUC=LVSW(I) SV größer Crit Care Med 2007;35:1376-1382

Erhöhte & verminderte Vorlast Inotropie konstant

Nachlasterhöhung & -senkung

Zwischenergebnis Pressure Volume Loops (LVSWI) spiegeln die ganze Beziehung und etwaige LVF Besserung wider!!

Compliance & Elastance

Compliance (Dehnbarkeit) C = delta V delta p Wert hoch = gut dehnbar Wert niedrig = schlecht dehnbar = steif l/kpa ml/cmh2o L/mmHg

Elastance (Steifigkeit) Ea = 1 = delta p C delta V N Dehnungssteife mmhg/l Ea = MAP SV

SV MAP Gefäßtonus Ea = MAP SV

JAMA 2013;310:1683-91

übliches Sepsis Bündel JAMA 2013;310:1683-91

Ausschlußkriterien CI <2.2l/min/m2 PCPW >18mmHg Herzklappenerkrankung ß Blockertherapie <18 Jahre Gravidität JAMA 2013;310:1683-91

Endpunkte primär HR Reduktion unter 95 Schläge/min sekundär 28d Mortalität Hämodynamik, Oxygenation, Organfunktion NE 24/48/72/96hr JAMA 2013;310:1683-91

Esmololtitration Start 25mg/h 50mg/h Steigerungsschritte in 20min Abständen Max Dosis 2000mg/h Ziel HR <95/min 96h JAMA 2013;310:1683-91

... CI und MAP nicht schlechter unter Esmolol P<0.001 JAMA 2013;310:1683-91

... CI und MAP nicht schlechter unter Esmolol Signifikante Noradrenalin Reduktion! Signifikant besserer SVR Esmolol Gr! P<0.001 P<0.003 JAMA 2013;310:1683-91

... CI und MAP nicht schlechter unter Esmolol P<0.001 P<0.02 P=??? JAMA 2013;310:1683-91

signifikant bessere aber immer noch schwer reduzierte Schlagarbeit unter Esmolol! aber klinisch bedeutend? JAMA 2013;310:1683-91

Afterload- insensitive Params of LV Cardiac Function LVSWI = SVI * MAP * 0.0144 Datenbuch Intensivmedizin p366 CPI = CI * MAP * 0.0022 Eur J Heart Fail 2003;5:443-451

LVSWI 56 ± 6 g*m/m2 Datenbuch Intensivmedizin, Gustav Fischer, 3. Auflage 1992, S366

HZV SVR stratifiziert nach "gleicher Funktion" LVSWI <10 g*m*m2 LVSWI 10-20 g*m*m2 LVSWI 20-30 g*m*m2 14,00 12,00 HZV 10,00 8,00 6,00 4,00 2,00 LVSWI 30-40 g*m*m2 Patienten mit CHF Patienten mit Sepsis n=752 12,00 10,00 HZV LVSWI >40 g*m*m2 14,00 8,00 6,00 4,00 2,00 3000 2000 SVR 1000 0 3000 2000 SVR 1000 0 G. Heinz, unpublished data

HZV SVR Beziehung stratifiziert nach LVSWI LVSWI <10 g*m*m2 LVSWI 10-20 g*m*m2 LVSWI 20-30 g*m*m2 14,00 12,00 HZV 10,00 8,00 6,00 4,00 2,00 LVSWI >40 g*m*m2 12,00 10,00 8,00 6,00 4,00 Patienten mit Sepsis n=752 HZV auf "ISO-LVSWI Linien" ändert sich an der realen Herzfunktion nichts!! Patienten mit CHF LVSWI 30-40 g*m*m2 14,00 2,00 3000 2000 SVR 1000 0 3000 2000 SVR 1000 0 G. Heinz, unpublished data

signifikant bessere und immer noch schwer reduzierte Schlagarbeit unter Esmolol! aber klinisch bedeutend? JAMA 2013;310:1683-91

...klinische Konsequenz JAMA 2013;310:1683-91

...klinische Konsequenz Ungewöhnlich hohe Mortalität!!! contemporär ~30% JAMA 2013;310:1683-91

Zunehmend mehr Sepsis Überlebende.. 2300/12512=18.4% JAMA 2014;311:1308--16

Limitationen/Kritik Unüblich hohe, nicht mehr zeitgemäße Mortalität in der Kontroll wie Behandlungsgruppe!!! Hohe Inzidenz an multiresistenten Organismen (Klebsiella, Acinetobakter)!! Langlieger??!! AB Therapie Empfindlichkeiten, adäquat? Hoher Prozentsatz excludiert da sie <95 HR hatten gilt also nur für eine Subgruppe?? SAPS II Score unterschiedlich in Gruppen: 52 (Esmolol) vs 57 (Kontrollgruppe) Bias: nicht geblindet, Conflict of Interest Autoren!!!

ß Blocker bei AF in der Sepsis Mortalität Chest, 2016;149:74-83

HR hat abgenommen CO= SV muss

~ LWSWI

CPI & LVSWI im kardiogenen Schock univariat mit Überleben assoziiert univariat, kardiogener Schock JACC 2004;44:340-8

CPI im kardiogenen Schock multivariat bester Prediktor der Spitals-Mortalität multivariat, kardiogener Schock JACC 2004;44:340-8

LVSWI??

Anstiegssteilheit Klassisch ß Blocker Eff

Steifigkeit = Compliance

Ea = MAP SV Steifigkeit = Compliance

Mechanismen? ß Blocker relatives Übergewicht des endogenen -Tonus, Katecholamine trotz ß Blocker reduzierbar Geringere HR, längere Diastole=längere und vermehrte LV Füllung, höheres SV Zeitabhängigkeit der Dehnbarkeit, geringere Frequenz, geringere Shearrate (weniger oft dehn/recoil ), bessere Dehnbarkeit.????..????

Ausblick

ß Blocker keine Empfehlung/kein Treffer Esmolol keine Empfehlung/kein Treffer

Wrap it up ß Blocker und Vasopressoren kombinierbar und gut toleriert MAP Anstieg/Noradrenalin Reduktion CO Abfall aber Schlagvolumenanstieg LVSWI erhalten bis gering signifikant steigend, CPI steigend Weitere Sepsis Studien mit ß Blockern unterwegs Sepsis noch keine guideline-etablierte Indikation für ß Blocker Iceland 1993, G.Heinz

...still a way to go Litchfield, NT, Australien 1994, G.Heinz

Danke für die Aufmerksamkeit!

Landiolol

Landiolol (RapiblocR) 20mg/2ml Konzentrat 0.1-0.3mg/kg 300mg Lyophilisat, linksdrehendes Racemat 10-40µg/kg/min (loading downgegraded!!, evtl. 100µg/kg/min), 1-10µg/kg/min bei kardialer Dysfunktion, Sepsis!! Keine Wirkung auf Na+ & Ca2+ Kanäle ( Esmolol) Geringere Blutdruckwirkung vs Esmolol t/2 4min, Wirkdauer 15min 8-fach höhere ß1 Selektivität als Esmolol Keine Tachyphylaxie

Kurzwirksame ß Blocker Onset t/2 Dauer Dosis µg/kg/min Landiolol 1-2 min 4 min 15min Esmolol 2 min 5-40 9 min 10-20min 50-300 Selektivität HR/BP Elimination ß1>>>ß2 HR RBC RR +- Esterasen ß1>>ß2 HR RR RBC Esterasen

Landiolol (RapiblocR) Escape/Tachyphylaxie

Landiolol vs Esmolol Heart Rate Raschere HR Senkung

Landiolol vs Esmolol MAP Geringe Blutdruckwirkung nur in der höheren Dosis

RR Unterschied Landiolol vs Esmolol 0.1mg/kg 0.2mg/kg 0.3mg/kg

Weniger SAP Senkung bei CHF

Case: 73a, male pt