Neuronuklearmedizin. Axel Rominger

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1 Neuronuklearmedizin Axel Rominger

2 Klinische NEURONUKLEARMEDIZIN im Überblick Demenzerkrankungen FDG-PET Amyloid-PET Tau-PET DaTSCAN TM -SPECT Bewegungsstörungen DaTSCAN TM -SPECT IBZM-SPECT / DMFP-PET FDG-PET Tau-PET Hirntumoren Epilepsie ECD/HMPAO-SPECT FDG-PET Hirntoddiagnostik FET-PET FDG-PET DOTA-PET ECD/HMPAO-SPECT

3 Klinische NEURONUKLEARMEDIZIN im Überblick Demenzerkrankungen FDG-PET Amyloid-PET Tau-PET DaTSCAN TM -SPECT Epilepsie ECD/HMPAO-SPECT FDG-PET Bewegungsstörungen DaTSCAN TM -SPECT IBZM-SPECT / DMFP-PET FDG-PET Tau-PET Hirntumoren FET-PET FDG-PET DOTA-PET Hirntoddiagnostik ECD/HMPAO-SPECT

4 ICD-10-Definition Demenz (ICD-10-Code: F00-F03) ist ein Syndrom als Folge einer meist chronischen oder fortschreitenden Krankheit des Gehirns mit Störung vieler höherer kortikaler Funktionen, einschließlich Gedächtnis, Denken, Orientierung, Auffassung, Rechnen, Lernfähigkeit, Sprache, Sprechen und Urteilsvermögen im Sinne der Fähigkeit zur Entscheidung. Das Bewusstsein ist nicht getrübt. Für die Diagnose einer Demenz müssen die Symptome nach ICD über mindestens 6 Monate bestanden haben. Die Sinne (Sinnesorgane, Wahrnehmung) funktionieren im für die Person üblichen Rahmen. Gewöhnlich begleiten Veränderungen der emotionalen Kontrolle, des Sozialverhaltens oder der Motivation die kognitiven Beeinträchtigungen; gelegentlich treten diese Syndrome auch eher auf. Sie kommen bei Alzheimer-Krankheit, Gefäßerkrankungen des Gehirns und anderen Zustandsbildern vor, die primär oder sekundär das Gehirn und die Neuronen betreffen.

5 Übersicht der Demenzformen Lewy-Körperchen Demenz Gemischte Demenz Frontotemporale Demenzen, Parkinson, Normaldruck- Hydrocephalus, HIV-Enzephalopathie ~15% ~ 10% 5% ~ 55% Alzheimer Demenz Vaskuläre Demenz ~ 15% häufigste psychiatrische Erkrankung > 65 Jahre FTD: Behaviorale Variante PPA-Varianten: nicht-flüssige, agrammatische PPA, semantische PPA, logopenische PPA

6 Derzeitige Situation von Alzheimer-Patienten in Deutschland - Jährliche Inzidenz: ca Prävalenz: ca.1,5 Mio - Altersabhängige Prävalenz - Erhöhte Lebenserwartung - Derzeit keine kausale Behandlungsmöglichkeit Aber nur: 30% werden diagnostiziert 70% werden von Hausärzten betreut ohne adäquate Diagnostik und Behandlung Ein relevanter Prozentsatz der Patienten mit Initialdiagnose AD hat eine behandelbare Ursache für die Demenz (z.b. vaskulär; Depression, Vit. B12 Mangel) Daten: Deutsche Alzheimergesellschaft

7 Alzheimer-Demenz Ein Kontinuum der Erkrankung Proteinablagerungen Amyloid-Plaques Hyperphosphorylierte Tau-Bündel

8 Proteinablagerungen ein pathologisches Merkmal aller neurodegenerativer Erkrankungen Alzheimer AD Creutzfeldt-Jakob Parkinson Frontotemporale FTLD Erkrankungen

9 Klinische Neuropsychologie Erfassung der geistigen Leistungsfähigkeit mit Hilfe von eigens dafür entwickelten Aufgaben z.b.: Gedächtnistest, Test zur Aufmerksamkeitsprüfung An gesunden Menschen entwickelt und erprobt Leistung des Einzelnen wird mit Leistung gleichaltriger Gesunder verglichen Mini-Mental Status Test (Folstein, 1975) Uhrentest (Shulman, 1993) Nachteile: Große Überlappung bei unterschiedlichen Demenzformen selbst die renommiertesten Demenzexperten liegen in ca. 25% der Fälle daneben

10 Untersuchung des Nervenwassers Nachteile Invasiv Nicht bei jedem Patienten durchführbar Wenig standardisiert

11 Zeit (Jahre) Proteinablagerungen Amyloid-Plaques Tau-Bündel? Entzündliche Prozesse Fehlfunktion der Gehirnzellen bis hin zum Funktionsverlust (synaptische Dysfunktion) Schrumpfung des Gehirns (Atrophie) Keine Beschwerden Leichte kognitive Störung Manifeste Demenz Amyloid-PET Zucker-PET (FDG-PET) MRT/(CT)

12 MRT Beurteilung von Veränderungen der weißen Substanz Hippocampus-Atrophie Erweiterung der hippokampalen Fissur Ausschluss behandelbarer Ursachen (Tumor, gefäßbedingte Veränderung, Entzündung, Hydrocephalus)

13 FDG-PET Glukosestoffwechsel des Gehirns Surrogat für die synaptische Funktion oder den neuronalen Schaden Verwendung von radioaktiv markiertem Zucker (nüchtern!) Regionale Muster erlauben den Rückschluss auf bestimmte Erkrankungen

14 FDG-PET - Ablauf Überweisung geeigneter Patienten durch Psychiater / Neurologe Patient muss nüchtern sein BZ<150mg/dl Patient liegt mit Augenklappe entspannt in Ruheraum Injektion von MBq FDG i.v. Akquisition 30 min p.i.

15 FDG-PET des Gehirns zur Messung der Local Metabolic Rate of Glucose Ann Neurol 1979; 6:

16 FDG-PET Raw data Rotation correction Stereotactic normalization Stereotactic normalized PET 3D stereotactic surface projection (3D-SSP)

17 FDG PET - Artefakte / unerwünschte Aktivierungen

18 FDG-PET GESUND ALZHEIMER-DEMENZ schlechte Funktion gute Funktion

19 FDG-PET GESUND FRONTOTEMPORALE DEMENZ schlechte Funktion gute Funktion

20 TRUE POSITIVE FRACTION FDG-PET TRANSAXIAL SLICE 3D-SSP Expert1 Expert2 Beginner1 Beginner2 FALSE POSITIVE FRACTION 1 Burdette et al., Radiology 1996

21 Unauffälliges FDG PET

22 Alzheimer-Erkrankung Hypometabolismus: parietotemporal post. Gyrus cinguli fortgeschrittenes Stadium: frontal Erhaltener Metabolismus: Zentralregion okzipital cerebellär subcortikal

23 Frontotemporale Demenz Surface Projection right lateral top left lateral Vergleich mit Normkollektiv Hypometabolismus: orbitofrontal dorsolateral frontal anterior temporal fortgeschrittenes Stadium: posterior temporal parietal

24 FDG-PET Sensitivität und Spezifität von FDG-PET 86% AD versus gesunde Kontrollen (Metaanalyse)

25 FDG-PET AD versus andere Demenztypen niedrigere Spezifität

26 FDG-PET: Hypometabolismusmuster Neurodegenerativer Erkrankungen Alzheimer Demenz Fronto-Temporale Demenz Progressive supranukläre BP Primär Progressive Aphasie Cortikobasale Degeneration Demenz mit Lewy-Körperchen R LAT L LAT SUP INF ANT POST R MED L MED

27 Limitationen der FDG-PET unspezifisch bzgl. der Kausalpathologie relativ spät in der Krankheitskaskade auffällig

28 Amyloid-PET Jahre Nicht-invasive Erfassung von Amyloid-Ablagerungen Früh in der Krankheitskaskade positiv Differentialdiagnostik (Alzheimer versus frontotemporal versus Depression) Patientenselektion für anti-amyloid Therapiestudien

29 Amyloid-PET Tracer Alzheimer- Erkrankung Keine Alzheimer- Erkrankung [ 18 F]Florbetapir Amyvid [ 18 F]Florbetaben Neuraceq [ 18 F]Flutemetamol Vizamyl - zugelassen - - zugelassen - - zugelassen -

30 Amyloid-PET Tracer [ 18 F] Vizamyl Amyvid Neuraceq

31 Amyloid-PET Diagnostik [ 18 F]-Florbetapir Phase III Prospektiver Trial N=35, 80 (55-103J), MMSE 19.9 ± 10 Autopsie innerhalb 99d (1-377d) 51.7% histopath. AD Diagnose 96% Agreement visuelles Rating pos/neg vs Immunhisto Quantitative Korrelation R=0.78 [CI95%: ] Clark et al 2011 JAMA

32 Amyloid-PET - Ablauf Auswahl geeigneter Patienten durch Psychiater / Neurologe Patient muss nicht nüchtern sein i.v. Injektion von MBq Amyloid Tracer min Wartezeit, Patient kann lesen, gehen, etc. Akquisition über 20 min

33 Akquisition und Rekonstruktion - examplarisch i.v. Injektion von 185 MBq [ 18 F]flutemetamol low-dose CT zur Schwächungskorrektur (20 ma, 120 kv, rotation time 0.8 sec axial scan) min p.i. Akquisition in list-mode, 1 bed-position, Reconstruction parameters for GE Discovery 690: VUE Point HD 5 iterations 36 subsets Filter cutoff 4.5mm z-axis filter light DFOV 30cm Matrix 256 Measured attenuation correction MAC

34 Amyloid-PET und andere Demenzformen HC, healthy controla; PD, Parkinson s Disease; DLB, Dementia with Lewy Bodies; MCI, mild cognitive impairment; AD, Alzheimer s Disease, FTLD, frontotemporal lobe dementia; VaD, vascular dementia. Villemagne et al., (2011) J Nucl Med

35 Relevanz der klinischen Information Positive [ 18 F]-Amyloid-PET Scans? HC AD MCI AD MCI MCI AD HC

36 Fallbeispiel 67J, f MMSE 29 MRT Keine relevanten Auffälligkeiten Amyloid-PET FDG-PET Zukunft? Patient + überweisender Arzt beunruhigt Patient + überweisender Arzt entspannt, Demenz vom Alzheimer-Typ ist in den kommenden Jahren unwahrscheinlich

37 Därr et al., Neuroimage Clin 2016 Tiepolt et al., EJNMMI 2016 Meyer et al., JNM 2011 Rostomian et al., JNM 2011 Hsiao et al.,ejnmmi 2012 Early-Phase Amyloid-PET Akquisition 71J, klinisch V.a. AD Earlyphase Amyloid 0-5 min [ 18 F]FDG Z J, klinisch V.a. FTD Earlyphase Amyloid 0-5 min [ 18 F]FDG

38 Therapiestudien Derzeit >100 klinische Multicenter Trials weltweit Source: CBS News Amyloid PET als Einschlusskriterium für Therapiestudien

39 Therapiestudien Mangialasche et al, 2010 Lancet Neurol

40 Gescheiterte Therapiestudien Beispiel: Bapineuzumab-Studie: AK-Therapiestudie, Einschluss von > 2000 Patienten mit klinischer Alzheimer-Demenz. Problem: 36% Amyloid-negative Patienten Salloway S, et al, NEJM 2014, 370(4):

41 Neue Ansätze - A4 Studie Anti-Amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer s study 60 Studienzentren in USA, Canada und Australien Einschlusskriterien: 65 bis 85 Jahre MMSE weitgehend unauffällig Positiver Amyloid-PET Scan N=1150 Wahrscheinlich >4000 PETs notwendig weltweit 6 Befunder Prophylaktische Behandlung mit Antikörper (Solanezumab) vs. Placebo Unterschiede in der Kognition nach 5 Jahren in den beiden Gruppen? Source: Clinical Trial of Solanezumab for Older Individuals Who May be at Risk for Memory Loss (A4)

42 Klinische NEURONUKLEARMEDIZIN im Überblick Demenzerkrankungen FDG-PET Amyloid-PET Tau-PET DaTSCAN TM -SPECT Epilepsie ECD/HMPAO-SPECT FDG-PET Bewegungsstörungen DaTSCAN TM -SPECT IBZM-SPECT / DMFP-PET FDG-PET Tau-PET Hirntumoren FET-PET FDG-PET DOTA-PET Hirntoddiagnostik ECD/HMPAO-SPECT

43 Parkinson-Syndrom 3 Kardinalsymptome Rigor Ruhetremor Posturale Instabilität Fakultative Begleitsymptome sensorische Symptome (Dysästhesien, Schmerzen, Hyposmie) vegetative Symptome (Störungen von Blutdruck und/oder Temperaturregulation, Blasen- und Darmfunktion sowie sexuellen Funktionen) psychische Symptome (vor allem Depression), Schlafstörungen kognitive Symptome (frontale Störungen, in fortgeschrittenen Stadien Demenz)

44 Parkinson-Syndrom Klassifikation Idiopathisches Parkinson-Syndrom (IPS, Parkinson- Krankheit, ca. 75% aller PS), Genetische Formen des Parkinson-Syndroms Monogenetische Formen (PARK 1-16) Parkinson-Syndrome im Rahmen anderer neurodegenerativer Erkrankungen (atypische Parkinson Syndrome) Multisystematrophie (MSA): Parkinson-Typ (MSA-P) oder zerebellärer Typ (MSA-C) Demenz vom Lewy-Körper-Typ (DLK) progressive supranukleäre Blickparese (PSP) kortikobasale Degeneration (CBD) Symptomatische (sekundäre) PS: medikamenteninduziert, posttraumatisch, metabolisch,

45 Einordnung nach pathologischen Kriterien Amyloid-PET Tau-PET 1 Moussaud et al., Molecular Neurodegeneration 2014

46 DaTSCAN - Allgemeines PD Patienten haben ein dopaminerges nigrostriatales Defizit PD ist eine klinische Diagnose, DaTSCAN diagnostiziert nicht PD, assistiert jedoch in der Diagnose Viele PD Patienten benötigen keinen DaTSCAN DaTSCAN kann sensitiv und spezifisch dopaminerges Defizit nachweisen (ab 30% Neuronenuntergang; klinisch apparent bei ca. 60% Neuronenuntergang) Cummings et al., Brain (2011) Djang et al., JNM (2012)

47 Imaging der dopaminergen Neurotransmission PET SPECT [ 123 I]FPCIT [ 123 I]ß-CIT [ 123 I]IPT [ 123 I]PE2I [ 99m Tc]TRODAT [ 123 I]IBZM [ 123 I]IBF [ 123 I]Epidepride [ 123 I]Iodospiperone [ 123 I]Iodolisuride

48 DaTSCAN Indikationen Bestätigung bzw. Ausschluss eines neurodegenerativen Parkinson-Syndroms bei CUPS (clinically uncertain Parkinsonian syndromes ) Differenzialdiagnostik der Lewy-Body-Demenz Frühzeitige Diagnosestellung Beurteilung des Ausmaßes der Neurodegeneration Verlaufsbeobachtung DAT SPECT - Pitfalls and Borderline Cases

49 DaTSCAN nicht sinnvoll Klinische Symptome ermöglichen eine klare Diagnose Bei Response auf dopaminerge Therapie Zur Differenzialdiagnose idiopathisches Parkinsonsyndrom vs. Atypisches Parkinsonsyndrom (PSP, MSA, DLB, CBD)

50 DaTSCAN - Ablauf Schilddrüsenblockade (z.b. Perchlorat 1000mg mind. 30 min vor Injektion) Aktivität: 185 MBq [ 123 I]FP-CIT Effektive Dosis: 0,024 msv/mbq (4,4 msv/185mbq) Akquisition: 3-6h p.i. (LMU 4h p.i.) SPECT-Kamera: Mehrkopfkamera (Drei- oder Zweikopf) Gesamtcounts: >3 Mio. Kollimator: LEHR oder LEUHR, Fanbeam besser als Parallellochkolli Gesamtscanzeit: bei Dreikopfkamera 40 min (z.b. 120 Projektionen; 40 Projektionen pro Kopf, sec/projektion) Filter: Low-pass Filter (z.b. Butterworth) Schwächungskorrektur: nach Chang oder basierend auf CT (bei SPECT/CT)

51 Frühdiagnostik PS vs essentieller Tremor PS vs unspezifische Gangstörung/Bradykinesie bei Älteren PS vs Depression/Angststörung PS vs Demenz Visuelle Beurteilung ausreichend Semiquantitativ fakultativ unterstützend Kein Hinweis auf neurodegeneratives Parkinsonsyndrom

52 DaT IMAGING: Frühdiagnostik 8 Binding Ratio Striatum Controls Hemi-Parkinsonism Controls PD 6 No overlap 4 Reduced on both sides 2 Marek et al. Neurology 1996 [ 123 I]β-CIT 0 N = 102 contralateral 106 ipsilateral Tissingh et al. J Nucl Med 1998 [ 123 I]FP-CIT Schwarz et al. Arch Neurol 2000 [ 123 I]IPT Huang et al. J Nucl Med 2001 [ 99m Tc] TRODAT-1 DAT SPECT - Pitfalls and Borderline Cases

53 Hemiparkinson: Vorliegen einer Parkinson-Erkrankung? A Clinical symptoms on the right side B Clinical symptoms on the left side DAT SPECT - Pitfalls and Borderline Cases

54 Hemiparkinson: Vorliegen einer Parkinson-Erkrankung? A Clinical symptoms on the right hemisphere B Clinical symptoms on the left hemisphere YES NO R 3.2 L 2.5 R 5.2 L 5.6 Cut-off normal: 3.4 DAT SPECT - Pitfalls and Borderline Cases

55 EANM PROCEDURE GUIDELINES PITFALLS AND SOURCES OF ERROR Altersabhängigkeit Technische Probleme Medikamenteninteraktion

56 PHYSIOLOGY: ALTERSABHÄNGIGKEIT [ 123 I] -CIT binding ratio in thalamus / hypothalamus 6,0 5,0 y = x r = p < [ 123 I]FP-CIT 4,0 3,0 2,0 1,0 0, Age [y] - 4-7% DAT Reduction pro Dekade DAT SPECT - Pitfalls and Borderline Cases Varrone et al. EJNMMI 2013 (ENC DAT)

57 TECHNICAL: REORIENTATION (LATERAL TILT) DAT SPECT - Pitfalls and Borderline Cases

58 Cave: Medikamenteninterferenz Gängige Anti-Parkinson-Medikamente (L-Dopa und Dopaminagonisten in Standarddosierungen) beeinflussen die DAT-Bindung nicht wesentlich und müssen nicht abgesetzt werden. Darcourt J, et al. EANM procedure guidelines for brain neurotransmission SPECT using 123 I-labelled dopamine transporter ligands, version 2.Eur J Nucl Med Mol Imaging DAT SPECT - Pitfalls and Borderline Cases Booij J & Kemp P.Dopamine transporter imaging with [ 123 I]FP- CIT SPECT: potential effects of drugs. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2008

59 FDG-PET des Gehirns bei Morbus Parkinson Ann Neurol 1984; 15(suppl): S119-S125

60 FDG-PET des Gehirns bei Parkinson: wissenschaftliche Literatur Parkinson & FDG Eckert et al., Neuroimage 2005 (162 Zitierungen)

61 FDG-PET des Gehirns bei Parkinson: Mustererkennung Neuroimage 2005; 6: IPS (idiopathisch) MSA Multisystematrophie PSP progressive supranukleäre Blickparese CBD corticobasale Degeneration

62 FDG-PET: Hypometabolismusmuster Neurodegenerativer Erkrankungen Alzheimer Demenz Fronto-Temporale Demenz Progressive supranukläre BP Primär Progressive Aphasie Cortikobasale Degeneration Demenz mit Lewy-Körperchen R LAT L LAT SUP INF ANT POST R MED L MED

63 Aktuelle Forschung und Ausblick Image of the Year 2014 at SNM Okamura et al 2014 Rominger et al 2016 Zimmer et al J Neuroinflammation Brendel,,Rominger 2016 J Nucl Med Toxic Pas de trois?

64 Aktuelle Tau-Tracer Second-Generation Tau-Tracer

65 18 F-AV-1451

66 Neuroinflammation - TSPO PET Liganden

67 [ 18 F]-DPA714 in AD Hamelin et al., 2016 Brain

68 ZUSAMMENFASSUNG STATUS DER TRACERENTWICKLUNG IM DEMENZBEREICH Präklinisch FDA/EMA Zulassung Erstattung FDG Amyloid Tau Inflammation α-synuclein

69 TAKE-HOME MESSAGE Große Fortschritte in der Diagnostik in den letzten Jahren K(l)eine Fortschritte in der Therapie in den letzten Jahren PET ist die Methode der Wahl bei der Abklärung von neurodegenerativen Erkrankungen Sobald prophylaktische nebenwirkungsarme/-freie Medikamente verfügbar sein werden wird der Markt explodieren MORGEN UND ÜBERMORGEN Tau-PET Entzündungs-(Inflammation)-PET Alpha-Synuclein PET

70 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

71

72 Preclinical Challenges Human Maus image resolution? 5 cm perfect mouse models?

73 SWEDD Scans without evidence of dopaminergic deficit % von Patienten, welche in klinische Studien eingeschlossen werden, haben einen unauffälligen Scan (SWEDD) In Follow-up Untersuchungen bleiben diese Patienten in der Regel stabil Felicio et al., J Neurol Sci (2010) Zubal et al., J Nucl Med (2007) Marek et alk., Neurology (2005)

74 Wesentliche NM Befunde Dopaminerge Tracer (Striatum) Kardiale Bildgebung Funktionelle Tracer Entität Präsynaptisch Postsynaptisch MIBG; HED FDG; ECD M. Parkinson (bes. Putamen) normal ; Normal (ohne kogn. Beeinträcht.) MSA normal Striatum, Zerebellum PSP normal Frontal, Striatum, Hirnstamm CBD Asymmetrie normal ; Kortex, Striatum; Asymmetrie DLB? temporoparietal, okzipital M. Huntington ( ) Striatum, Frontal Hereditäre Ataxien ( ) ( ) (SCA Typen) Neurol M. Wilson ( ) Striatum, auch kortikal Dystonie normal ( ) DYT1: - (DYT-Typen, DRD) Berti et al, Ann N Y Acad Sci 2013