Good Clinical Practice (GCP)

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1 Good Clinical Practice (GCP) 1

2 Good Clinical Practice (GCP) Modul 2 Inhalt GCP und klinische Studien Arzneimittelentwicklung Rechtliche Grundlagen, Ethikkommissionen und Behörden Beteiligte an klinischen Prüfungen (Prüfer/ Sponsor / ICF) Studiendokumentation, Qualitätssicherung Prüfmedikation Unerwünschte Ereignisse Finanzierung und Verträge 2

3 GCP und klinische Studien Was ist eine klinische Studie? In einer klinischen Studie wird der Einfluss einer medizinischen Behandlung auf eine Krankheit in einem kontrollierten experimentellen Umfeld am Menschen erforscht. Die gängigste Form der klinischen Studie, die Klinische Prüfung von Arzneimitteln, ist eine am Menschen durchgeführte Untersuchung, die dazu bestimmt ist, klinische oder pharmakologische Wirkungen von Arzneimitteln zu erforschen oder nachzuweisen oder Nebenwirkungen festzustellen ( 1, Absatz 23 AMG). 3

4 Eine frühe klinische Studie Im 18 Jahrhundert war der schwedische König Gustav der III von der Schädlichkeit des Kaffees überzeugt! Das wollte er beweisen Mit einer kontrollierten Studie 4

5 Das Design 2 verurteilte Mörder 1. Mörder musste täglich Kaffee trinken 2. Mörder musste täglich Tee trinken Überwachung / Datenmonitoring 2 Leibärzte des Königs 5

6 Das Ergebnis Der König starb zuerst - Er wurde 1792 ermordet Dann starben die beiden Ärzte Der Teetrinker starb mit 83 Jahren Der Kaffeetrinker überlebte alle und starb in unbekanntem Alter Konsequenz: trotzdem wurde Kaffeetrinken in Schweden 1794 verboten! 6

7 Studie Ein gelungenes frühes Experiment: James Lind, 1753 Marinearzt an Bord der H.M.S. Salisbury Pathophysiologie und Therapie von Skorbut Systematische Review der Literatur Therapievergleichsstudie unter klinischen Bedingungen Kontrolle von Zeit und Umwelteinflüssen Einschlusskriterien: Matrosen der H.M.S. Salisbury mit regulärem Speiseplan und klinischen Zeichen von Skorbut nach 10 Wochen auf See: 80 der 350 Mann Besatzung erkrankten, 12 wurden in die Studie eingeschlossen Lind J (1753). A treatise of the scurvy. In three parts. Edinburgh: A Kincaid and A Donaldson. 7

8 Studie Ein gelungenes frühes Experiment: James Lind 1753 Therapiegruppen (je n=2) für 6 Tage ab dem 20. Mai 1747 Ergebnis: Gruppe 1: Cider 1 Quartel/d Gruppe 2: Schwefelsäure 25 Tropfen x 3/d Gruppe 3: Essig 2 Löffel x 3/d Gruppe 4: Seewasser ½ Pint/d Gruppe 5: Frisches Obst 2 Orangen und 1 Zitrone/d Gruppe 6: Electuarium Lind J (1753). A treatise of the scurvy. In three parts. Edinburgh: A Kincaid and A Donaldson. x 3/d (nach genauer Rezeptur eines hospital-surgeons ) Matrosen der Zitrusfrucht-Gruppe erholten sich innerhalb von 6 Tagen; 42 Jahre später fanden Lind s Erkenntnisse Eingang in die Protokolle der Seefahrt. 8

9 Begriffsbestimmungen Was ist Was? 9

10 Wir sprechen eine andere Sprache Sponsor Investigator Protocol Site oder Zentrum CRF (Case Report Form) Subject Monitor, CRA Adverse Event (AE) Investigator s Brochure Essential Documents Pharmafirma Arzt in klinischen Studien Prüfplan Klinik, Praxis, Prüfstelle Erhebungsbogen für die Daten Studienteilnehmer (Patient) Qualitätskontrolle Nebenwirkung Information über das Medikament Relevante Studiendokumente 10

11 Abkürzungen GCP ICH BfArM PEI IRB IEC CRF BOB SUSAR Good Clinical Practice International Conference on Harmonization Bundesinstitut f. Arzneimittel u. Medizinprodukte Paul Ehrlich Institut Institutional Review Board Independent Ethic Committee Case Report Form Bundesoberbehörde Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction GMV 11

12 GCP und klinische Studien Good Clinical Practice Standard für Planung, Durchführung, Monitoring, Auditing, Dokumentation, Auswertung und Berichterstattung von klinischen Prüfungen, um sicherzustellen, daß die Daten und die berichteten Ergebnisse glaubwürdig und korrekt sind und daß die Rechte und die Integrität sowie die Vertraulichkeit der Identität der Prüfungsteilnehmer geschützt werden. 12

13 GCP und klinische Studien Good Clinical Practice Ethische Qualtätsanforderungen Patientensicherheit Wissenschaftliche Qualtätsanforderungen Datenintegrität 13

14 DIE 13 ICH-GCP GRUNDSÄTZE 1. Klinische Prüfungen sollten gemäß den ethischen Grundsätze durchgeführt werden, die ihren Ursprung in der Deklaration von Helsinki haben und mit der Guten Klinischen Praxis sowie mit den geltenden gesetzlichen Bestimmungen vereinbar sind. 2. Vor Beginn einer klinischen Prüfung sollten die vorhersehbaren Risiken und Unannehmlichkeiten gegen den zu erwartenden Nutzen für den einzelnen Prüfungsteilnehmer und die Gesellschaft abgewogen werden. Eine klinische Prüfung sollte nur begonnen und fortgesetzt werden, wenn die zu erwartenden Vorteile die Risiken rechtfertigen. 3. Die Rechte, die Sicherheit und das Wohl der Prüfungsteilnehmer genießen oberste Priorität und haben Vorrang vor den Interessen von Wissenschaft und Gesellschaft. 14

15 DIE 13 ICH-GCP GRUNDSÄTZE 4. Die vorliegenden präklinischen und klinischen Informationen zu einem Prüfpräparat sollten die vorgeschlagene klinische Prüfung hinreichend stützen. 5. Klinische Prüfungen sollten wissenschaftlich fundiert sein und in einem klar formulierten, detaillierten Prüfplan beschrieben werden. 6. Eine klinische Prüfung sollte in Übereinstimmung mit dem Prüfplan durchgeführt werden, der zuvor durch eine unabhängige Ethik-Kommission (IEC) genehmigt / zustimmend bewertet wurde. 15

16 DIE 13 ICH-GCP GRUNDSÄTZE 7. Die medizinische Versorgung der Prüfungsteilnehmer sowie die in ihrem Namen getroffenen medizinischen Entscheidungen sollten immer von einem qualifizierten Arzt oder gegebenenfalls einem qualifizierten Zahnarzt verantwortet werden. 8. Jede an der Durchführung einer klinischen Prüfung beteiligte Person sollte durch Aus- und Weiterbildung sowie berufliche Erfahrung für die Ausführung ihrer jeweiligen Aufgabe(n) qualifiziert sein. 9. Vor der Teilnahme an einer klinischen Prüfung sollte von jedem Prüfungsteilnehmer eine freiwillig abgegebene Einwilligungserklärung nach vorheriger Aufklärung eingeholt werden. 16

17 DIE 13 ICH-GCP GRUNDSÄTZE 10. Alle klinischen Prüfungsdaten sollten so aufgezeichnet, behandelt und aufbewahrt werden, daß eine korrekte Berichterstattung, Interpretation und Überprüfung möglich ist. 11. Die vertrauliche Behandlung der Aufzeichnungen, anhand derer die Identifizierung der Prüfungsteilnehmer möglich wäre, sollte gewährleistet sein, wobei die Regelungen zum Schutz der Privatsphäre und zur Wahrung der Vertraulichkeit gemäß den geltenden gesetzlichen Bestimmungen eingehalten werden sollten. 12. Herstellung, Handhabung und Lagerung der Prüfpräparate sollten gemäß der geltenden Guten Herstellungspraxis (GMP, Good Manufacturing Practice) erfolgen. Sie sollten gemäß dem genehmigten Prüfplan angewendet werden. 13. Es sollten Systeme mit Maßnahmen eingeführt werden, die die Qualität jedes Aspektes der klinischen Prüfung gewährleisten. 17

18 Arzneimittelentwicklung 18

19 Phasen der klinischen Entwicklung Phase I Probanden Kleine Populationen (meist <30) Verträglichkeit Pharmakokinetik Pharmakodynamik Bioverfügbarkeit 19

20 Phasen der klinischen Entwicklung Phase II kleinere Population an Patienten mit zu prüfendem Krankheitsbild Wirksamkeitsnachweis Verträglichkeit Dosisfindung Festlegung der Wirkdosis für weitere klinische Studien (go /no go-entscheidungen) 20

21 Phasen der klinischen Entwicklung Phase III a/b Wirksamkeitsnachweis an größeren Patientenkollektiven Verträglichkeitsnachweis Langzeitstudien Studien in besonderen Patientengruppen Interaktionsstudien (z.b. mit anderen Medikamenten) Vergleichsstudien mit Standardtherapie 21

22 Phasen der klinischen Entwicklung Phase IV Nach Zulassung Vergleichsstudien mit Mitbewerbern Große Patientenzahlen zur Überprüfung des Sicherheitsprofils Sozio-ökonomische Studien Endpunktstudien 22

23 IIT Investigator Initiated Trial Nicht-kommerzielle klinische Prüfungen bzw. nichtkommerzielle klinische Studien werden oft auch Prüfer-initiierte Studien (IIT, investigator initiated trials) genannt. Ein Teil von ihnen wird auch als Therapieoptimierungsstudien (TOS) bezeichnet, nämlich dann, wenn zugelassene Arzneimittel, z.b. in neuen Kombinationen oder Dosierungen, im Rahmen einer klinischen Prüfung mit einander verglichen werden. Siehe: Bekanntmachung des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte, des Paul-Ehrlich Instituts und des Bundesministeriums für Gesundheit; Vom 21. Oktober

24 Rechtliche Grundlagen, Ethikkommissionen und Behörden Ethikkommissionen: IRB= Institutional Review Board IEC= Independent Ethic Committee Behörden: Bundesoberbehörden BfArM: Feststoffliche Arzneimittel und Medizinprodukte PEI: Sera, Blutprodukte, Impfstoffe Landesbehörden (z.b. Regierungspräsidum) 24

25 Rechtliche Grundlagen im Überblick GMP Dienstrecht Strafgesetzbuch Röntgenverordnung AMG Heilmittelwerbegesetz Antikorruptionsgesetze Krankenhausfinanzierungsrecht Klinische Forschung Grundgesetz EU Verordnungen Bundesdatenschutzgesetz ICH-GCP MPG Berufsordnung Deklaration von Helsinki Betäubungsmittelgesetz 25

26 EU-/ Bundesrecht Verordnung (EU) Nr. 536/2014 des europäischen Parlaments und des Rates vom 16. April 2014 über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln und zur Aufhebung der Richtlinie 2001/20/EG Richtlinie 2005/28/EG (Ergänzung zur 2001/20/EG) der Kommission vom 8. April 2005, zur Festlegung von Grundsätzen und ausführlichen Leitlinien der guten klinischen Praxis, für zur Anwendung beim Menschen bestimmte Prüfpräparate, sowie von Anforderungen für die Erteilung einer Genehmigung zur Herstellung oder Einfuhr solcher Produkte. 26

27 EU-/ Bundesrecht Richtlinie 2001/83/EG (Gemeinschaftskodex für Humanarzneimittel) ist eine Richtlinie der Europäischen Union, in der die seit 1965 verabschiedeten Richtlinien, die Humanarzneimittel betreffen, zu einem Gemeinschaftskodex zusammengefasst wurden. Sie wirkt mittelbar, indem sie die Mitgliedstaaten der Europäischen Union verpflichtet, die Richtlinie in nationale Gesetze umzusetzen. Note for Guidance on Good Clinical Practice E6(CPMP/ICH/135/95). Diese Leitlinie der International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) beschreibt Details der methodisch-fachlichen Anforderungen an klinische Prüfungen. 27

28 EU-/ Bundesrecht Verordnung über die Anwendung der Guten Klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln zur Anwendung am Menschen (GCP- Verordnung GCP-V) vom 9. August Grundlage war die Richtlinie 2001/20/EG. Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz AMG). Aktuell ist die 16. Novelle des AMG in Kraft. Mit der Novellierung durch das Zwölfte Gesetz zur Änderung des AMG vom 30. Juli 2004 wurde u. a. die Richtlinie 2001/20/EG umgesetzt ( 40 42a AMG). 28

29 EU-/ Bundesrecht Bundesdatenschutzgesetz (BDSG) Berufsordnung der Ärzte 29

30 Beteiligte an klinischen Prüfungen Patient = Datenquelle Therapie Prüfgruppe = Datenlieferant Sponsor = Datenverarbeitung CRO = Dienstleister 30

31 Beteiligte an klinischen Prüfungen Sponsor: Planung, Organisation, Durchführung, Finanzierung Kommerzieller Sponsor (Pharmazeutisches Unternehmen) Nichtkommerzieller Sponsor DGHO Universitätsklinik Studiengruppe (ALL, CLL, STIL) Prüfer: Leitet die Prüfgruppe, Anleitung und Überwachung Studienteam/ Prüfgruppe: Prüfer /Stellvertreter Prüfer Koordinationsstelle (Studiensekretariat) CO/ SUB Prüfer (beteilige Ärzte in der Prüfgruppe) Study Nurses Supportive Abteilungen (Radiologie, Apotheke) 31

32 Beteiligte an klinischen Prüfungen CRO: Clinical Research Organisation Projekt Management Monitoring Daten Management Safety Management macht auch Verträge mit den Prüfzentren 32

33 Beteiligte an klinischen Prüfungen Welche Dokumente muss der Onko Coach kennen? ICF= Informed Consent Form= Aufklärung des Patienten Patienten Tagebücher Fragebögen (QoL) Drug Accountability 33

34 Beteiligte an klinischen Prüfungen Was muss man zur Patientenaufklärung wissen? ICF= Informed Consent Form= Aufklärung des Patienten Der Patient wird zuerst mündlich über die Studie und eine etwaige Teilnahme informiert Der Patient muss ausreichend Bedenkzeit haben Patient muss Gelegenheit haben Fragen zu stellen Dem Patient sollten Bedeutung und Tragweite seiner Teilnahme klar sein. Patient hat auch Pflichten (Termintreue, Einhaltung der Anweisungen) Muss sowohl vom Patienten aus auch vom Arzt eigenhändig datiert und unterschrieben sein. Patienten in Studien sind speziell versichert. 34

35 Studiendokumentation What s not documented is not done!!!! 35

36 Studiendokumentation Überblick Studiendokumente: Essential Documents Prüfplan /Protocol Investigator s Brochure Versicherungspolice Einverständniserklärung (ICF) Verträge Genehmigung von IEC und Behörde Lebensläufe der Prüfgruppenmitglieder Labornormwerte, Laborzertifikate, Akkreditierungsurkunde Prüfmedikation (Lieferscheine, Drug accountability) Entblindungsumschläge ggf. Randomisierungslisten CRFs Krankenakten (Source Dokuments) 36

37 Studiendokumentation Prüfplan beschreibt das Prüfvorhaben genau z.b. Ziel der Studie Ablauf Ein und Ausschlusskriterien Definitionen von Nebenwirkungen definiert Rahmenbedingungen gibt Hintergrundinformation zum bisherigen Entwicklungsstand des Prüfpräparates Essential Document ICH-GCP Punkt 6 beschreibt Muss-Inhalte eines Studienprotokolls!!! 37

38 Wichtig zu wissen! Der Prüfer MUSS sich an das Protokoll halten und darf nicht davon abweichen. (ICH-GCP und 4.5.2) Nur wenn Gefahr in Verzug ist für die Gesundheit der Studienteilnehmer (Patienten) darf er vom Protokoll abweichen ( ICH-GCP 4.5.4) Der Monitor stellt sicher, dass der Prüfer sich an das Protokoll hält. ( ICH-GCP c, d) Er dokumentiert jede Abweichung in seinem Monitoringbericht (ICH-GCP , q) Er unterrichtet den Prüfer über die Prüfplanabweichung und erinnert ihn an seine Pflicht der Einhaltung. ( ICH-GCP q) Er muss Maßnahmen ergreifen um eine Wiederholung der Abweichung zu verhindern ( ICH-GCP q) 38

39 Studiendokumentation CRF (Case Report Form) = Prüfbogen Wird vom Protokoll abgeleitet und dient der Datenerhebung Anamnese (z.b. Alter, Geschlecht, Vorerkrankungen) Gesundheitsstatus (Physical Examination) Begleitmedikamente Ein- und Ausschlusskriterien Erhebung von Nebenwirkungen,SAEs Gibt es in Papierversion oder elektronisch Original gehört dem Sponsor Muss ca. 15 Jahre beim Prüfarzt aufbewahrt werden Muss mit der Krankenakte übereinstimmen Essential Document

40 Wichtig zu wissen! Der Prüfer garantiert die Genauigkeit, Vollständigkeit, Lesbarkeit und den zeitnahen Eintrag der Daten im CRF. (ICH-GCP ) Daten im CRF die aus den Quelldaten (z.b.) Krankenakten erhoben werden, müssen mit den Quelldaten übereinstimmen und Abweichungen müssen erklärt werden. ( ICH-GCP 4.9.2) (ICH-GCP , k,l,m ) Der Monitor stellt sicher, dass die Daten im CRF vollständig sind Der Monitor stellt sicher, dass die Daten im CRF lesbar sind Der Monitor stellt sicher, dass die Daten im CRF plausibel sind Der Monitor markiert Fehler und Unklarheiten und bespricht diese mit dem Prüfer. Der Monitor sorgt dafür dass Korrekturen ordnungsgemäß durchgeführt werden Der Monitor hilft später bei der Abarbeitung der Queries 40

41 Studiendokumentation IB (Investigator s Brochure) = Prüferinformation Essential Document Gibt Informationen über die Prüfsubstanz (ICH-GCP 1.36) Wird im Laufe der klinischen Entwicklung eines Arzneimittels mehrfach aktualisiert. (ICH-GCP 5.12) Nach jeder Studie fließen die Erfahrungen und Nebenwirkungen in diese Informationen mit ein. ICH-GCP Punkt 7 beschreibt Muss-Inhalte einer Investigator s Brochure!!! 41

42 Wichtig zu wissen! Der Arzt ist verpflichtet diese Informationen zu lesen und sich mit dem Prüfpräparat vertraut zu machen (ICH- GCP 4.1.2) Der Sponsor muss dem Arzt diese Informationen immer aktuell zur Verfügung stellen (ICH-GCP 5.12) Der Monitor stellt sicher dass der Arzt eine aktuelle Version der Prüferinformation erhält (ICH-GCP f) Der Monitor sorgt während der Studie dafür, dass der Prüfer immer wieder neue Informationen erhält und diese ordnungsgemäß bei den essentiellen Dokumenten ablegt. 42

43 Essential Documents ICH-GCP 8.0 Unter essentiellen Dokumenten sind die Unterlagen zu verstehen, die einzeln und zusammen eine Bewertung der Durchführung der klinischen Prüfung, sowie der Qualität der erhobenen Daten ermöglichen. Anhand dieser Unterlagen lässt sich die Einhaltung von GCP und allen geltenden gesetzlichen Bestimmungen durch Prüfer, Sponsor und Monitor belegen. 43

44 Essential Documents ICH-GCP 8.0 TMF = Trial Master File Ablage beim Sponsor ISF = Investigative Site File Ablage beim Prüfarzt Monitor p Ein Monitor sollte feststellen, ob der Prüfer die essentiellen Dokumente aktuell hält, fortlaufend ablegt und aufbewahrt 44

45 Qualitätssicherung Monitoring = Qualitätskontrolle Audit = Qualitätsicherung Inspektion = Überwachung der Qualitätssicherung 45

46 Definitionen Monitoring 1.38 Monitoring Die Überwachung des Fortgangs der klinischen Prüfung sowie die Sicherstellung, daß diese gemäß Prüfplan, Standardarbeitsanweisungen (SOPs), Guter Klinischer Praxis (GCP) sowie geltenden gesetzlichen Bestimmungen durchgeführt, dokumentiert und berichtet wird. 46

47 Verantwortlichkeiten des Monitors Bindeglied zwischen Prüfer und Sponsor Überprüfen aller Einverständniserklärungen Überprüfen der Aktualität des Investigative Site Files Kontrolle der Prüfplan Compliance Kontrolle der Ein/Ausschlusskriterien Source Daten Vergleich Kontrolle der Medikamente (Lagerbedingungen, Drug Accountability) Kontrolle des Archivs 47

48 Definitionen Audit 1.6 Audit Eine systematische und unabhängige Überprüfung der mit der klinischen Prüfung in Zusammenhang stehenden Aktivitäten und Dokumente zur Feststellung, ob die überprüften studienbezogenen Aktivitäten gemäß Prüfplan, den Standardarbeitsanweisungen (SOPs, Standard Operating Procedures) des Sponsors, der Guten Klinischen Praxis (GCP) sowie den geltenden gesetzlichen Bestimmungen durchgeführt wurden und ob die Daten gemäß diesen Anforderungen dokumentiert, ausgewertet und korrekt berichtet wurden. 48

49 Definitionen Inspektion 1.29 Inspection Die Durchführung einer offiziellen, behördlichen Überprüfung der Dokumente, Einrichtungen, Aufzeichnungen und aller anderen Ressourcen, die die zuständigen Behörden als mit der klinischen Prüfung in Zusammenhang stehend erachten und die sich im Prüfzentrum, in den Einrichtungen des Sponsors und / oder des Auftragsforschungsinstituts (CRO) oder in anderen Einrichtungen befinden, die von den zuständigen Behörden als beteiligt angesehen werden. 49

50 Prüfmedikation 50

51 5 GCP-V Kennzeichnung von Prüfpräparaten Bei Prüfpräparaten muss die Kennzeichnung: den Schutz der betroffenen Personen und die Rückverfolgbarkeit sicherstellen, Identifizierung des Arzneimittels/ Prüfung ermöglichen ordnungsgemäße Verwendung des Arzneimittels gewährleisten. 51

52 4.6 Prüfpräparat ICH ICH Für das/ die Prüfpräparat (e) in der Prüfstelle ist der Prüfer/ die Institution verantwortlich. Drug Accountability Informieren Sie Ihre Patienten, dass sie alle leeren Blister, Vials, etc. zu Ihnen zurück bringen. 52

53 4.6 Prüfpräparat ICH ICH Übertragen der Verantwortlichkeit für Prüfpräparate auf die Apotheke oder geeignete andere Personen Der Prüfarzt kann die Verantwortung über die Ausgabe und Rücknahme der Studienmedikation an einen Pharmazeuten oder eine Person die dafür qualifiziert ist delegieren. Hier ist auf das Delegation Log zu achten. Lebenslauf der Person bitte im ISF ablegen! 53

54 4.6 Prüfpräparat ICH ICH Lieferscheine! Es müssen Aufzeichnungen / Dokumentation aufbewahrt werden über: Lieferschein vom Sponsor an das Zentrum (Shipment receipt) Inventarliste der Medikation am Zentrum (Site Inventory log) die Verwendung der Medikation von jedem einzelnen Patienten (accountability per patient) die Rücknahme unverbrauchter Medikation und Rückversand an den Sponsor oder Vernichtungsdokumente Nachweis, dass der Studienteilnehmer, die per Protokoll bestimmte Dosis bekam Die Aufzeichnungen müssen Datum, Mengen, Batch / Seriennummern, Verfalldatum und ggf. Patientennummern beinhalten. 54

55 4.6 Prüfpräparat ICH ICH Wareneingangskontrolle! Wenn Sie eine Lieferung von Studienmedikation entgegennehmen, achten Sie bitte unbedingt darauf, dass die Lieferung vollständig und unversehrt ist. Dies sollten Sie auf dem Lieferschein dokumentieren und falls die Lieferung nicht korrekt ist, unverzüglich reklamieren. Bei Lieferungen, bei denen die Kühlkette zu beachten ist, Bitte seht genau darauf achten, ob ein Temperaturmessgerät der Lieferung beigelegt ist. Die Temperatur bei Ankunft bitte dokumentieren 55

56 4.6 Prüfpräparat ICH Lagerung der /des Prüfpräparat (e) Temperatur LOGs = Dokumentation der Temperatur wichtig zu dokumentieren, wie die Medikation gelagert wird. Temperaturaufzeichnungen auch für Raumtemperaturbedingungen Kühlschränke sollten über ein Alarmsystem verfügen Bei Raumtemperaturvorgaben sollte eine Klimaanlage im Sommer zur Verfügung stehen. Achten Sie darauf, falls Sie mehrere Kühlgeräte im Einsatz haben, diese zu nummerieren, damit man sie den LOGs auch zuordnen kann. 56

57 4.6 Prüfpräparat ICH Der Prüfer sollte sicherstellen, dass das/ die Prüfpräparat (e) nur gemäß dem genehmigten Prüfplan verwendet wird/ werden. Deshalb werden die Drug Accountability Logs so genau geführt und ständig kontrolliert. Dieser Punkt wird von Behörden sehr streng bewertet. Es kommt heute leider noch vor, dass Studienmedikamente, die übrig bleiben, als Ärztemuster gesehen werden - oder noch schlimmer - verkauft werden. Denken Sie immer daran Sie stehen dafür gerade! 57

58 4.6 Prüfpräparat ICH Korrekte Verwendung des/ der Prüfpräparate(s) erläutern und überprüfen Aufklärung Wenn Patiententagebücher zu führen sind, sollten diese regelmäßig kontrolliert werden. Nicht vergessen dies in der Akte zu dokumentieren! In der Patientenakte sollte auch stehen, dass dem Patienten der Umgang mit der Medikation erklärt wurde und wie er sie zu lagern hat (falls gekühlt z.b.) 58

59 Unerwünschte Ereignisse 59

60 Definitionen Unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) 1.1 Adverse Drug Reaction (ADR) Im Rahmen der vor der Zulassung gesammelten klinischen Erfahrungen mit einem neuen Arzneimittel bzw. dessen neuen Anwendungsgebieten, besonders wenn die therapeutische Dosierung noch nicht festgelegt ist: alle schädlichen und unbeabsichtigten Reaktionen auf ein Arzneimittel sollten unabhängig von der Dosis als unerwünschte Arzneimittelwirkungen gelten. Arzneimittelwirkung bedeutet, daß ein ursächlicher Zusammenhang zwischen einem Arzneimittel und einem unerwünschten Ereignis zumindest möglich ist, d. h. ein Zusammenhang nicht ausgeschlossen werden kann. In Bezug auf in den Verkehr gebrachte Arzneimittel gilt: eine Arzneimittelwirkung, die schädlich und unbeabsichtigt ist und bei Dosierungen auftritt, die üblicherweise beim Menschen zur Prophylaxe, Diagnose oder Therapie von Krankheiten oder zur Veränderung physiologischer Funktionen angewendet werden. 60

61 AMG 4 Begriffsbestimmungen (13) Nebenwirkung Nebenwirkungen sind bei Arzneimitteln, die zur Anwendung bei Menschen bestimmt sind, schädliche und unbeabsichtigte Reaktionen auf das Arzneimittel. RiLi 2010/84EU.auch solche bei Medikationsfehlern und Anwendungen des Arzneimittels, die über die Bestimmungen der Genehmigung für das Inverkehrbringen hinausgehen, einschließlich Fehlgebrauch und Missbrauch des Arzneimittels. 61

62 Begriffsbestimmungen Nach Artikel 2 Richtlinie 2001/20EG Nebenwirkung Jede schädliche und unbeabsichtigte Reaktion auf ein Prüfpräparat in jeglicher Dosierung. 62

63 Definitionen Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis oder schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkung 1.50 Serious Adverse Event (SAE) or Serious Adverse Drug Reaction (Serious ADR) Jedes unerwünschte medizinische Ereignis, das unabhängig von der Dosis - zum Tode führt, - lebensbedrohlich ist, - eine stationäre Behandlung des Prüfungsteilnehmers oder eine Verlängerung des stationären Aufenthaltes erforderlich macht, - zu bleibenden oder signifikanten Schäden / Behinderungen führt, oder - eine angeborene Mißbildung bzw. einen Geburtsfehler darstellt. 63

64 Exkurs SAE reporting Für SAEs muss ein SAE-Formular ausgefüllt werden (wird vom Sponsor bereitgestellt inkl. Bearbeitungshinweisen) Ein SAE muss an den Sponsor innerhalb von 24 Stunden nach bekannt werden berichtet werden (Inital and Follow-up reports). Achten Sie auf Pseudonymisierung (GCP-V 12, Abs. (4) Ein SAE ist kein SAE wenn z. B. eine OP vor Studienstart bereits geplant war (muss im Protokoll geregelt sein und in den Source Data beim Screening Visit eingetragen sein) 64

65 CPMP /ICH /135/ Meldung von unerwünschten Ereignissen ICH ICH & Alle SAEs müssen sofort an den Sponsor berichtet werden, außer solchen, die explizit im Protokoll oder an anderer Stelle als nicht zu berichten beschrieben sind. Die Berichte sollten ausführlich und schriftlich sein und den Studienteilnehmer durch eine einmalige Codenummer identifizieren. 65

66 AMG 4 Begriffsbestimmungen (13) (Nebenwirkungen) Unerwartete Nebenwirkungen sind Nebenwirkungen, deren Art, Ausmaß oder Ausgang von der Packungsbeilage des Arzneimittels abweichen. Oder auch als Folge von Wechselwirkungen auftretende Nebenwirkungen. 66

67 Definitionen Auch nach Artikel 2 Richtlinie 2001/20EG Unerwartete unerwünschte Arzneimittelwirkung ICH-GCP 1.60 Unexpected Adverse Drug Reaction Eine unerwünschte Wirkung, die nach Art und Schweregrad aufgrund der vorliegenden Produktinformation nicht zu erwarten ist (z. B. Prüferinformation für ein nicht zugelassenes Prüfpräparat oder Gebrauchs- und Fachinformation / Zusammenfassung der Produkteigenschaften für ein zugelassenes Produkt). 67

68 Definitionen Unerwünschtes Ereignis (UE) 1.2 Adverse Event (AE) Jedes unerwünschte medizinische Ereignis, das bei einem Patienten oder bei einem Teilnehmer an einer klinischen Prüfung nach Verabreichung eines Arzneimittels auftritt und das nicht unbedingt in ursächlichem Zusammenhang mit dieser Behandlung steht. Ein unerwünschtes Ereignis (UE) kann daher jede ungünstige und unbeabsichtigte Reaktion (einschließlich eines anomalen Laborbefundes), jedes Symptom oder jede vorübergehend mit der Verabreichung eines Arzneimittels (hier: eines Prüfpräparates) einhergehende Erkrankung sein, ob diese nun mit dem Prüfpräparat in Zusammenhang stehen oder nicht. 68

69 Exkurs AE reporting Ein AE kann sein: Einen neue Erkrankung/Diagnose/Symptom Verschlechterung einer bestehenden Diagnose/Symptom Ein Effekt der Studienmedikation Ein Effekt des Vergleichspräparates der Studie Ein Effekt der auf eine Prozedur/Aktivität in der Studie zurückzuführen ist 69

70 4.11 Meldung von unerwünschten Ereignissen ICH ICH AEs und Labornormwertabweichungen, die im Protokoll als kritisch für die Sicherheitsdatenauswertung beschrieben sind, müssen an den Sponsor, in dem im Protokoll definierten Zeitraum, berichtet werden. 70

71 Pharmacovigilance Meldungen von AEs /SAEs SUSARS 71

72 Pharmakovigilanz Pharmakovigilanz bedeutet die laufende und systematische Überwachung der Sicherheit eines Arzneimittels mit dem Ziel, dessen unerwünschte Wirkungen zu entdecken, zu beurteilen und zu verstehen, um entsprechende Maßnahmen zur Risikominimierung ergreifen zu können. 72

73 Pharmakovigilanz Seltene oder sehr seltene unerwünschte Wirkungen sowie Wechselwirkungen im Zusammenhang mit der Arzneimittelanwendung können in klinische Studien üblicherweise nicht erkannt werden. Sie sind für die Gesamtbewertung eines neuen Arzneimittels aber von großer Bedeutung. Neue Erkenntnisse über die Sicherheit von Arzneimitteln können sich noch lange Zeit nach ihrer Zulassung ergeben, nicht zuletzt auch durch die ständige Weiterentwicklung in der medizinischen Wissenschaft (Phase IV Studien, Nichtinterventionelle Studien). 73

74 SUSAR Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction = Verdachtsfall einer Unerwarteten Schwerwiegenden Nebenwirkung Das ist ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE), das unerwartet ist, sowie zugleich vermutlich in einem ursächlichen (kausalen) Zusammenhang mit einem Prüfpräparat steht und demnach eine Nebenwirkung darstellen könnte. 74

75 GCP-V: SAE /SUSAR Reporting Prüfer Meldet Ereignisse (SAE) binnen 24 h SUSARs 7/15 Tage Sponsor Meldet SUSARs SUSARs 7/15 Tage Federführende EK Bundesoberbehörde BfArM der PEI Andere EU/EWR Länder Prüfer EMA Eudravigilance Clinical Trial Module) 75

76 SUSAR Der Prüfarzt muss SUSARs zur Kenntnis nehmen (Risikobewertung). Alle ärztlichen Mitglieder im Team informieren Ggf. Patienten informieren 76

77 Finanzierung und Verträge Finanzielle Aspekte müssen in einem Vertrag geregelt sein (= Prüfervertrag) BoÄ: Die Vergütung muss der Leitung entsprechen 77

78 Finanzierung und Verträge 1. Leistung kennen 2. Aufwand der Leistung einschätzen 3. Stundensatz multipliziert mit Zeitaufwand 4. Dokumentation der Zeit 78