3.1 Molekülmechanik (MM) 3.2 Quantenmechanik/Molekülmechanik (QM/MM) KAPITEL 3: KRAFTFELDMETHODEN

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1 3.1 Molekülmechanik (MM) 3.2 Quantenmechanik/Molekülmechanik (QM/MM) KAPITEL 3: KRAFTFELDMETHODEN

2 3.1 Kraffeldmethoden Keine quantenmechanischen Methoden! Kein Hamilton-Operator, keine Wellenfunktionen, keine Elektronendichte. Molecular Mechanics Stattdessen: Atome werden durch Bindungen mechanisch zusammengehalten. Bindungen werden beschrieben über Potentiale für Dehnung, Torsion, Anschließend: Minimierung der potentiellen Energie Aussagen von Kraftfeldmethoden: Gleichgewichtsgeometrien und relative Energien Anwendung: Systeme mit Atomen und mehr V r F

3 3.1 Kraftfeldmethoden: Prinzip Überlegung: Atome verhalten sich oft sehr ähnlich (z.b. C-H Schwingungen cm -1, Å). Weitere Diversifizierung: noch ähnlicher (Bsp: C(sp 3 )-H,...) Einteilung in Atom- Typen

4 3.1 Kraftfelder

5 3.1 Kraftfeld: Streckung

6 3.1 Kraftfeld: Streckung Für gute Ergebnisse bei der Berechnung von Schwingungsfrequenzen kann der Beitrag einer x 4 Funktion sinnvoll sein.

7 3.1 Kraftfeld: Biegeschwingung

8 3.1 Kraftfeld: Biegeschwingung

9 3.1 Kraftfeld: Veranschaulichung d. Parameter

10 3.1 Kraftfeld: Torsion

11 3.1 Kraftfeld: Torsion

12 3.1 Nicht-bindende Wechselwirkung

13 3.1 Nicht-bindende Wechselwirkung van der Waals

14 3.1 Einfluss der Parameter

15 3.1 Häufig verwendete Methoden

16 3.1 Häufig verwendete Methoden

17 3.1 Implementierug

18 3.1 Implementierung

19 3.1 Praktische Überlegungen

20 3.1 Praktische Überlegungen

21 3.1 Zusammenfassung MM Welche Informationen von Kraftfeldrechnungen? Gleichgewichtsgeometrie eines Konfomers Keine absoluten Energien, aber relative Energien (z.b. zwischen verschiedenen Konformeren, Stereoisomeren, ) Bildungsenthalpien (sehr gut) Dipolmomente Entropie Schwingungsfrequenzen

22 3.1 Anwendungsbeispiele: Kraftfeld Viele Beispiele in der Bioinformatik: Proteine: Faltung von Proteinen Enzyme: Was passiert während der Enzymkatalyse (v.a. QM/MM) Membrane: Transport

23 3.1 Anwendungsbeispiele: Kraftfeld

24

25 3.1 Anwendungsbeispiele: Kraftfeld

26 3.1 Kraftfeldmethoden Für viele Systeme sind nicht-gleichgewicht Informationen wichtig. Beispiel: Transportphänomene, wie wandert ein Substrat zum Reaktionszentrum? Was passiert, wenn das Reaktionszentrum erreicht ist? Ändert sich die Form/Geometrie des Proteins / Enzyms? Des weiteren reicht es oft nicht zu wissen, was ein Molekül alleine macht, sondern was ein MOL an Molekülen macht ( statistische Thermodynamik). Es müssen die Bewegungen vieler Moleküle, die sich evtl. gegenseitig beeinflussen, simuliert werden. Hierzu muss die Bewegung der Moleküle simuliert werden ( Molecular Dynamics MD). Für statistische Informationen wird ein Mittelwert gebildet. Mehr über Molekulardynamik in der Stunde vom 27. Juni bei Herrn Dr. Bender

27 3.2 QM/MM: Idee Für viele große Systeme ist eine genaue Beschreibung eines Teils des Gesamtsystem besonders wichtig. Beispiel: Enzyme. Die Beschreibung des sog. aktiven Zentrums des Enzyms (Reaktionszentrum) ist sehr wichtig; Rest ist nur eine Art Gerüst. Moleküle in Lösung. Die Beschreibung (chemische Reaktivität, Geometrie, angeregte Zustände) des Moleküls ist wichtig, Lösungsmittel ist nur Umgebung. Idee: Unterteilung des großen Systems in einen kleinen Teil, der quantenmechanisch beschrieben wird (DFT, HF, MP2, semiempirische Methoden, ), QM, und einen großen Rest, der mit Kraftfeldmethoden beschrieben wird, MM (molecular mechanics). Die beiden Rechnungen müssen dann noch irgendwie über einen Wechselwirkungsterm gekoppelt werden: QM/MM?

28 3.2 QM/MM Prinzip QM/MM: Verwendung von quantenmechanischen Methoden (QM) für den wichtigen / interessanten Teil des Systems Kraftfeld / Molecular Mechanics (MM) für den Rest des Systems MM Enzym Substrat QM Lösungsmittel/ Wasser MM

29 3.2 Anwendungsbeispiele: QM/MM

30 Halorhodopsin Chlorid-Pumpe Bild: J. Smith, Heidelberg 3.2 Anwendungsbeispiele: QM/MM

31 3.2 Anwendungsbeispiele: QM/MM Diels-Alder Reaktion katalysiert durch Enzym 1E9 (Antikörper-Katalysator)

32 3.2 QM/MM: MM Teil

33 3.2 QM/MM Hamiltonian Effektiver Hamilton-Operator für ein QM/MM System: ˆ ˆ H eff HQM H MM HQM / MM ˆ ˆ QM: Hamilton-Operator des quantenmechanischen Systems (Vakuum), für MM wird die potentielle Energie genommen und QM/MM ist der Wechselwirkungsteil. Gesamtenergie des Systems: E ˆ QM HQM HQM / MM ˆ QM V MM Form des Wechselwirkungsteils?

34 3.2 QM/MM Wechselwirkung Mechanisches Einbetten: E tot = E QM + E MM + E QM/MM E QM berechnet für das isolierte QM System. Wechselwirkung nur in der Energie Elektrostatisches Einbetten E tot = E QM + E MM + E QM/MM E QM berechnet für das eingebettete QM System. Polarisierbares Einbetten E tot = E QM + E MM + E QM/MM MM Ladungen werden durch das QM-System polarisiert

35 3.2 QM/MM Hamiltonian Effektiver Hamilton-Operator für ein QM/MM System: ˆ H eff HQM H MM HQM / MM Form des Wechselwirkungsteils? ˆ (Einfachster) Ansatz: Mechanische Einbettung. Nur van-der-waals Wechselwirkung: Gibt hauptsächlich sterische Effekte (Vorteil): Effekte können auseinander gehalten werden ˆ vdw H V r, r QM / MM imm jqm ij ˆ i j

36 3.2 QM/MM Hamiltonian Effektiver Hamilton-Operator für ein QM/MM System: ˆ H eff HQM H MM HQM / MM Form des Wechselwirkungsteils? ˆ ˆ Ansatz: Elektrostatische Einbettung, zusätzlich zu van-der-waals Wechselwirkung: H QM / MM i j MM QM V vdw ij r, r i j Es gibt viele verschiedene Einbettungsformen. Gut funktioniert es, Integrale über die QM Ladungsdichte und die diskreten MM Ladungen zu berechnen. ˆ imm q i QM r r r i

37 3.2 QM/MM Hamiltonian Effektiver Hamilton-Operator für ein QM/MM System: ˆ H eff HQM H MM HQM / MM Form des Wechselwirkungsteils? ˆ ˆ Ansatz: Elektrostatische Einbettung, zusätzlich zu van-der-waals Wechselwirkung: H QM / MM i j MM QM V vdw ij r, r i j Es gibt viele verschiedene Einbettungsformen. Gut funktioniert es, Integrale über die QM Ladungsdichte und die diskreten MM Ladungen zu berechnen. ˆ imm q i QM r r r i

38 3.2 QM/MM Hamiltonian Form des Wechselwirkungsteils? H QM / MM Q r M ZQ R iqm MMM i, M QM MMM, M i = Summe über die QM Elektronen M = Summe über die MM Partialladungen = Summe über die QM Kerne 1. Term: 1-Elektronen-Wechselwirkung zwischen QM Elektronendichte und MM Partialladungen 2. Term: Coulomb-WW zwischen QM Kernen und MM Ladungen M V vdw (Nebenbemerkung: Woher bekommt man die Information über Atomladungen in QM? Populationsanalyse? ESP?

39 3.2 QM/MM Hamiltonian Was macht man, wenn (kovalente) Bindungen zwischen dem QM und dem MM Subsystem vorhanden sind? Information für Valenzelektronensituation in QM muss richtig sein Im MM System muss ein Partner-Atom vorhanden sein, damit die Geometrie kein loses Ende ist. Verknüpfungs-Atome: ein H-Atom (manchmal auch andere) wird ans lose Ende platziert. MM O HN QM NH 3 + MM O HN H C QM NH 3 + Schema nach Singh und Kollman (1986)

40 3.2 QM/MM Hamiltonian Verknüpfungs-Atome: ein H-Atom (manchmal auch andere) wird ans lose Ende platziert. Verbesserter Ansatz (Thiel): die Elektronegativität (und die Größe) des Verknüpfungsatoms sollte der des echten Zielatoms gleichen. Bessere Ergebnisse; dennoch: für angeregte Zustände nicht so gut. Ansatz: Einfrieren von Orbitalen (Hybridorbitale) Schema nach Warshel & Lewitt bzw. Gao et al.

41 3.2 QM/MM Forschungsbeispiele Batista-Gruppe, Yale

42 3.2 QM/MM Forschungsbeispiele Enzym PHBH, das im Metabolismus von Aromaten beteiligt ist Enzym Fluorinase, das F - -Ionen in Organofluorverbindungen umwandelt Kästner-Gruppe, Stuttgart

43 3.2 QM/MM Forschungsbeispiele Bruch in Kohlenstoff-Nanoröhrchen Schatz-Gruppe, Northwestern

44 3.2 QM/MM Forschungsbeispiele Computersimulationen sagen vorher, dass sich Formaldehyd an der Wasser/Luft Grenzfläche aufält und dort schneller (mit z.b. Radikalen) reagiert als in der Flüssigkeit Ruiz-Lopez, Nancy

45 3.2 QM/MM Forschungsbeispiele In der Schubert-Gruppe werden selbst-heilende Polymere, die durch Metalle verlinkt sind, hergestellt. Wir versuchen, den Mechanismus, weswegen die Polymere wieder heilen, mit Hilfe von QM/MM (Fe-Umgebung ist QM) Rechnungen aufzuklären. Schubert-Group, Jena