Einführung in das Molecular Modelling

Transkript

1 Einführung in das Molecular Modelling Darstellung und Bearbeitung dreidimensionaler Molekülstrukturen Berechnung der physikochemischen Eigenschaften Ziel: Einsicht in die molekularen Mechanismen der Arzneistoffwirkung Rationale Arzneistoffentwicklung Strategie: Bau der Startmodelle Optimierung Analyse Arbeiten mit den Modellen

2 Methoden 1. Bau der Molekülstrukturen mir Hilfe von Fragment-Bibliotheken Zeichenprogrammen Kristall-Datenbanken 2. Optimierung der Molekülstrukturen mit Kraftfeld-Methoden oder quantenchemischen Verfahren 3. Suche nach erlaubten Konformationen 4. Berechnung der Ladungsverteilung mit quantenchemischen Methoden als Basis für die Berechnung der Molekularen Elektrostatischen Potentiale 5. Berechnung von molekularen Wechsel- wirkungsfeldern mit den entsprechenden Programmen (GRIN/GRID, MOLCAD) 6. Erstellung eines Pharmakophor-Modells

3 1. Bau der Molekülstrukturen Fragment-Bibliothek = elektronischer Molekülbaukasten Zeichenprogramm = Zeichnen einer Strukturformel, die vom Programm in ein dreidimensionales Molekül verwandelt wird Wichtig ist die Wahl der Atomtypen (Hybridisierung). Sie beeinflußt das Volumen der Atome, die Bindungen, die Zahl der Liganden, die Geometrie und die Konformation. Kristall-Datenbanken = experimentelle Daten

4 2. Optimierung der Molekülstrukturen mit Kraftfeld-Methoden (Molekülmechanik) Moleküle werden als Ensemble von Massepunkten betrachtet, die durch harmonische Kräfte auf einander einwirken. Modell: Gummibälle unterschiedlicher Größe (Atomtypen) sind durch Federn verschiedener Länge (Bindungstypen) miteinander verbunden. So läßt sich der Energieinhalt des Moleküls unter Anwendung eines mechanischen Gesetzes, des Hook schen Gesetzes berechnen.

5 Berechnung der Energie für die Bindungslängen

6 Berechnung der Energie für die Bindungswinkel

7 Berechnung der Energie für die Torsionswinkel

8 Gesamtenergie eines Moleküls Bindungslänge (bond stretching) Bindungswinkel (angle bending) Torsionswinkel (torsion angle) nichtbindende Wechselwirkungen: a. van der Waals Energie b. elektrostatische Energie c. Wasserstoffbrücken

9 Zur Berechnung der vdw Energie im Kraftfeld werden empirisch abgeleitete Lennard-Jones Potentiale benützt: Repulsion Attraktion Energie vdw = Abstand 12 Abstand 6 z. B. ist für C... C ein Abstand von 4.08 A am günstigsten

10 b. elektrostatische Energie Die Berechnung der elektrostatischen Energie erfolgt im Kraftfeld mit Hilfe des Coulomb-Gesetzes: 1 Ladung 1 Ladung 2 Energie ELE = Dielektrizitätsk. Abstand c. Wasserstoffbrücken Wasserstoffbrücken-Bindungen werden häufig in Kraftfeld- Programmen über ein modifiziertes elektrostatisches Potential beschrieben.

11 Zur Berechnung der besprochenen Energien benötigt das Computerprogramm Zahlenwerte. Die liefert das Kraftfeld. Kraftfelder sind Listen von Daten für Idealwerte von Bindungslängen Bindungswinkel Torsionswinkel und den Kraftkonstanten Jede Abweichung von einem Idealwert wird durch eine Erhöhung des Energieinhaltes bestraft Der Energieinhalt eines Moleküls ist daher ein Maß für die Abweichung von einem hypothetischen Ideal. Der Zahlenwert hat keinerlei physikalische Bedeutung.

12 Beispiel einer Energieberechnung mit der Kraftfeld- Methode: Ausgangsstruktur Bond Stretching Energy Angle Bending Energy Torsional Energy Out of Plane Bending Energy van der Waals Energy van der Waals Energy Total Energy kcals / mol Hat das Molekül hohe Energiewerte (=schlechte Geometrie) wird es mit Hilfe einer Minimierungsroutine optimiert: Optimierte Struktur Bond Stretching Energy Angle Bending Energy Torsional Energy Out of Plane Bending Energy van der Waals Energy van der Waals Energy Total Energy kcals / mol

13 Achtung: Minimierungsroutinen finden lokale Minima und nicht unbedingt das globale Minimum. Was Kraftfeldrechnungen nicht können Kraftfeldmethoden beschreiben die Moleküle mit Hilfe der klassischen Mechanik, ohne die Elektronen explizit zu berücksichtigen. Deshalb können sie nicht eingesetzt werden zur Berechnung von: Chemischen Reaktionen (Bindungsbruch und -bildung Ionisierungspotentialen Elektronenaffinitäten Polarisierbarkeiten Delokalisierungen induktiven und mesomeren Effekten Charge-Transfer-Komplexen chemischen Verschiebungen

14 3. Konformationsanalyse Moleküle sind keine starren Strukturen, sie sind ständig in Bewegung. Moleküle liegen (abhängig von der Temperatur) in verschiedenen Konformationen vor. Energetisch günstige Konformationen sind im Gemisch bevorzugt vertreten. Bedeutung für die biologische Aktivität Aber: die energetisch günstigste Konformation muß nicht die biologisch aktive Konformation sein Bedeutung für die physikalischen Eigenschaften

15 Durchführung einer Konformationsanalyse Ziel: Aussagen zum konformatorischen Verhalten Flexibilität Bevorzugte dreidimensionale Anordnungen Experimentelle Techniken geben Hinweise auf energetisch günstige Konformationen. Komplette Untersuchung des Konformationsraumes nur mit dem Computer möglich. Schritte: 1. Eingabe der Startstruktur 2. Generierung aller möglichen Rotamere und Ausschluß der nicht erlaubten Konformationen 3. Berechnung der Energie 4. Reduktion der Datenmenge Methoden: A. Systematische Konformationsanalyse B. Monte Carlo Methode C. Moleküldynamik

16 A. Systematische Konformationsanalyse Eine Art natürlicher Methode: Torsionswinkel werden systematisch verändert alle erlaubten Konformationen werden ermittelt vollständige Konformationsanalyse möglich Jedoch: große Datenmenge bei flexiblen Molekülen Datenfilter: Reduktion der zu drehenden Bindungen Energiefenster Konformationsfamilien

17 B. Monte Carlo Methode Statistische Methode Startstruktur willkürliche Torsionswinkel oder willkürliche Koordinaten Anschließend Optimierung der neuen Strukturen Vergleich Wichtig: genügend Rechenzyklen durchführen lassen Ergebnisse auf Vollständigkeit überprüfen Nachteil: Vorteil: Rechenzeit auch für große Moleküle auch für Ringsysteme

18 C. Moleküldynamik Simulation der zeitabhängigen Molekülbewegungen (z. B. intramolekulare Bewegungen oder Brownsche Molekularbewegungen) Atome (=Massepunkte) gehorchen den Kräften der Mechanik und der Bewegung Newtonsche Bewegungsgesetze F i (t) = m i a i (t) F i = Kraft auf dem Atom I t = Zeitpunkt m i = Masse a i = Beschleunigung Daraus lassen sich durch Extrapolation oder Integration Ort und Geschwindigkeit des Atoms i kurz nach dem Zeitpunkt t berechnen.

19 Detaillierte Beschreibung der Atombewegungen: Sind Lage und Geschwindigkeit (v) zur Zeit t 1 bekannt und läßt sich F t1 bestimmen, so kann mit der Newtonschen Bewegungsgleichung Lage und Geschwindigkeit der Atome zum Zeitpunkt t 2 berechnet werden. Vernünftige Lösungen der Gleichung sind nur möglich, wenn sich F wenig ändert, deshalb nimmt man kleine Zeitschritte: Sekunden = 1 Femtosekunde

20 4. Berechnung der Ladungsverteilung Ermittlung der dreidimensionalen molekularen Elektronendichten: (aus Wellenfunktionen abgeleitete räumliche Dichten) mit Hilfe von Punktladungen (Partialladungen) Achtung: Punktladungen sind stark vereinfachte Modelle, keine direkten Maßzahlen! Reduktion dreidimensionaler elektronischer Eigenschaften auf einzelne Punkte (=Atome) Punktladungszahlen sollten nicht für einen direkten Vergleich molekularer Eigenschaften benutzt werden. Punktladungen braucht man für die Berechnung von intermolekularen Wechselwirkungsenergien.

21 Berechnungsmethoden für Punktladungen A. Topologische Verfahren (Kraftfeld-Methode) B. Quantenchemische Verfahren Ab initio Semiempirisch

22 A. Topologische Verfahren Benützen Tabellenwerte für: Elektonegativitäten Bindungsstärken Bindungsordnungen Beeinflussung durch direkte Nachbar-Atome werden berücksichtigt, weiter entfernte Atome jedoch nicht. Deshalb keine Mesomerien keine induktiven Effekte keine konformatorischen Effekte Vorteil: sehr schnelle Methode geeignet für große Moleküle Aber niemals ohne sorgfältige Überprüfung benutzen!

23 Quantenchemische Rechenverfahren Berechnung der elektronischen Struktur mit Hilfe der Schrödinger-Gleichung: Bewegung und Energie von sehr kleinen schnellen Masseteilchen (Elektronen) sind durch Wellenfunktionen beschreibbar. Aber: Lösung nur für Ein-Elektron Systeme z. B. Wasserstoffionen (H 2 ) + Für Moleküle mit vielen Elektronen Näherungen Vielteilchenproblem wird auf ein Einteilchenproblem reduziert: e - e - Wechselwirkungen werden durch ein Feld beschrieben, in dem ein Elektron das Potential der Kerne und der anderen Elektronen sieht. Für jedes Elektron wird eine solche Einzelfunktion beschrieben Atomorbital Produkt der Einzelorbitale Wellenfunktion des Moleküls

24 Ab initio Methoden berücksichtigen Valenzelektronen und kernnahe Elektronen Semiempirische Methoden berücksichtigen nur die Valenzelektronen und benutzen experimentell ermittelte Parameter Wahl der Methode zur Punktladungsberechnung: Molekülgröße Rechenzeit Fragestellung Parametrisierung

25 Molekulare Elektrostatische Potentiale (MEPs) Berechnung: Es werden mit Hilfe des Coulombschen Gesetzes Wechselwirkungsenergien zwischen einer positiven Punktladung (Protonenmodell) und den Punktladungen auf dem Molekül berechnet. Darstellung: als dreidimensionale Isopotentiallinien Achtung: Aussagekraft der MEPs hängt von der Qualität der Punktladungen auf dem Molekül ab!

26 6. Der Pharmakophor Eine charakteristische dreidimensionale Anordnung struktureller Elemente, die für die Bindung an den Rezeptor und die Aktivierung essentiell sind. Verbindungen, die an den selben Rezeptor binden und die selben Effekte hervorrufen, müssen für den Rezeptor ein gleichartiges Gesicht haben. Frage: Was ist gleichartig?