Lange Nacht der Wissenschaft Molekülsimulationen zur Risikobewertung von Spurenstoffen im Wasserkreislauf

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Evagret Bader
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1 Lange Nacht der Wissenschaft Molekülsimulationen zur Risikobewertung von Spurenstoffen im Wasserkreislauf Vedat Durmaz Zuse-Institut Berlin Computational Molecular Design

Affinitäten, Dichte, Druck, ) sowie strukturellen (Distanzen,

2 Klassische Moleküldynamik (MD) Virtuelle Dynamik eines molekularen Systems zur Vorhersage von thermodynamischen (Energien, Entropien, Affinitäten, Dichte, Druck, ) sowie strukturellen (Distanzen, Winkel, Konformationen, ) Observablenmittelwerten Simulationsbox Wassermoleküle

Röntgenkristallographie & Spektrometrie, Proteindesign

3 Wofür benötigt man denn MD-Simulationen? Medikamentendesign und virtuelles Screening Röntgenkristallographie & Spektrometrie, Proteindesign Konformationsanalyse und zeitliches Verhalten Strukturvorhersage von (Bio)Molekülen 3

4 Rechenaufwand für MD-Simulationen & Systemgröße Dank verbesserter Algorithmen und Modelle sowie massiver Programmparallelisierung in Verbindung mit zunehmender Prozessorleistung. 4

5 Norddeutscher Hochleistungsrechner HLRN Glasfaservernetzte Rechenanlage Hannover (RRZN) Berlin (ZIB) Identische Infrastruktur je Standort: Prozessorkerne 147 TFLOP/s (Rechenoperationen/s) 6.5 TB RAM 45 TB Festplatten TB Backup 5

6 Und wozu soll das gut sein? Risiken & Nebenwirkungen 6

7 Und wozu soll das gut sein? Risiken & Nebenwirkungen 7

8 Und wozu soll das gut sein? In-vivo Experiment 10

9 Und wozu soll das gut sein? In-vivo Experiment In-silico Experiment 11

10 Wie erklär' ich's meinem Computer? 1

11 Kraftfeldparameter für Atombindungen Bindung zwischen den Atomen i und j mit Gleichgewichtslänge rij & Federkonstante Kij Urspung der Parameter: Röntgenstrukturanalyse Spektroskopieverfahren quantenchemische Berechnungen 14

12 f ( x ) =a ( x b ) Kraftfeld: Harmonisches Potential V bond ( r ij ) = Bindungen: V ( r ij r eq ) K angle ( θ ijk ) = ( cos θ ijk cos θ eq ) Potenzielle Energie [kcal/mol] Bindungswinkel: angle K bond Bindungslänge [Å] 15

13 Kraftfeld: Torsionspotential Drehbare Bindungen (Dihedrale): V torsion ( φijkl ) = K torsion (1+ cos ( n φ ijkl γ ) ) 16

Dihedrals K Dihedral 1+cos ( n φijkl γ ) ) + ( Potenzielle Energie Kraftfeld V(q)

14 Kraftfeld: Potenzielle Energie V q Bindungen V ( q)= Bonds K Bond rij r eq ) + ( Bindungswinkel Angles K Angle cos θ ijk cos θ eq ) + ( Konformation q Torsionswinkel Dihedrals K Dihedral 1+cos ( n φijkl γ ) ) + ( Potenzielle Energie Kraftfeld V(q) Nichtbindende WW i< j [( ) ( ) ] Aij r ij 1 B ij 6 z i z j + r ij ε ε0 r ij Kraft Ortsableitung F Numerik 18

15 Numerische Integration von MD Bewegungsgleichungen Neue Atomkoordinaten: Neue Impulskoordinaten: q1 V1 p1 τ 1 q ( t+τ ) = q ( t ) + τm p ( t ) M q V ( q ( t ) ) τ p ( t+τ ) = p ( t ) ( q V ( q ( t ) ) + q V ( q ( t+τ ) ) ) 1 q V p pn-1 qn N Konformationen VN N Potenzielle Energien 19

16 1 fs 1 ps ge n un m fa lt or Pr ot ei n 1 ms q g un el ix Lo op -V er f 1 s 1 ns q1 H pp en kl a U m Bi n Bi n du du ng ss ch ng sr ot a w ti o in n gu n g Das Zeitskalenproblem bei MD-Simulationen 1s Periode/Dauer (= 1 fs = s) qn 0

17 1 fs 1 ps ge n Lo o Pr ot ei n pv er f fa lt or m un g un el ix H pp en kl a U m Bi n Bi n du du ng ng ss ch sr ot a w ti o in n gu ng Das Zeitskalenproblem bei MD-Simulationen 1 s 1 ns 1 ms 1s Periode/Dauer Rechenzeit 1 Sek 1 Std 1 Tag q1 1 Monat q 100 Jahre Jahre (= 1 fs = s) qn 1

18 Kanonisches Ensemble & Konvergenz Energiehyperfläche/Energielandschaft Häufigkeitsverteilung von Molekülgeometrien

19 Periodische Randbedingungen & Minimum Image Convention 3

20 Das TransRisk-Projekt 4

21 Antibiotikum Sulfamethoxazol SMZ In der Natur Im Organismus Sulfamethoxazol Kleine Auswahl der 30 bekannten Transformationsprodukte von SMZ 5

22 Projektstruktur Transrisk 6

23 Dihydropteroat-Synthase DHPS 7

24 Thermodynamik: Bindungsaffinität G Chemische Reaktion im Gleichgewicht G + G bla bla 8

25 MD-Simulation der Bindungsaffinität Enthalpie H K Angle ( cos θ ijk cos θeq ) + Angles K Dihedral Aij 1 B ij 6 z i z j 1 +cos ( n φijkl γ ) ) + + ( r ij r ij ε ε 0 r ij i< j V ( q )= Dihedrals K Bond ( r ij r eq ) + Bonds Entropie S [( ) ( ) ] bla bla 9

26 10 H N H 3O 13 N 5S 3O 5S C C 10 H 13 N 3O 4S C Z ZSM '-g lu Zc N 4 -gl uro n uc -C hl ur id or on osm i d Z yl -S M SM N1 -A ce t N4 -A ce t SM Z yl -S M Z Qualitative Vorhersage der Affinität 30

10 H 1 10 3 N H 3O 13 N 5S 3O 5S C C 10 H 13 N 3O 4S C Z ZSM '-g lu Zc N 4 -gl uro n uc -C hl ur id

27 10 H N H 3O 13 N 5S 3O 5S C C 10 H 13 N 3O 4S C Z ZSM '-g lu Zc N 4 -gl uro n uc -C hl ur id or on osm i d Z yl -S M SM N1 -A ce t N4 -A ce t SM Z yl -S M Z Qualitative Vorhersage der Affinität 31

28 Quantitative Vorhersage der Affinität 3

29 Vielen Dank für die Aufmerksamkeit! 33

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