8.1. Dysmorphologie: Anamnese, Untersuchung und Diagnose

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1 8.1. Dysmorphologie: Anamnese, Untersuchung und Diagnose Einleitung Die Dysmorphologie beschäftigt sich mit dem Studium kongenitaler Fehlbildungen (dysmorph= abnorme Form). Der Begriff wurde von D. W. Smith 1960 eingeführt. In die Fachrichtung fließen Konzepte, Methoden und Erkenntnisse aus klinischer Genetik, Embryologie, Pathologie und Pädiatrie ein. Als medizinisches Fach beschäftigt sich die Dysmorphologie vor allem mit der Diagnose von angeborenen Fehlbildungen und Syndromen. Anamnese Die Patienten werden überwiegend von Kinderärzten, seltener auch von den Eltern direkt vorgestellt. Das erste Gespräch sollte in ruhiger Atmosphäre ablaufen. Aktives Zuhören und Empathie sind wichtige Voraussetzungen für eine erfolgreiche Zusammenarbeit mit den Eltern. Zunächst sollte immer geklärt werden, warum die Eltern zur klinisch-genetischen Untersuchung/Beratung kommen (Indikation). Es gilt dann im Gespräch zu erfragen, was die Eltern über die Erkrankung ihres Kindes wissen und was andere Ärzte gesagt haben. Man erhält dadurch notwendige Informationen, kann den (allgemeinen) Wissensstand der Eltern beurteilen und kann, durch gezieltes Nachfragen und Ergänzen, bereits eine Vertrauensbasis schaffen. Die Eigenanamnese beginnt mit der Schwangerschaftsanamnese, die für die Ätiologie von Fehlbildungen eine entscheidende Rolle spielt. In der Embryogenese (Organogenese), d.h. in den ersten 8-10 Schwangerschaftswochen entstehen Fehlbildungen, danach, in der Fetogenese (Phänogenese) entstehen Anomalien und Deformationen. Auffälligkeiten in der Schwangerschaft können deshalb Hinweise auf ätiologische Faktoren, aber auch bereits eine Folge einer gestörten Entwicklung sein. Maternale Faktoren, die erfragt werden sollten sind (beispielhaft): Erkrankungen der Mutter, Medikamente, Teratogene, adäquate Gewichtszunahme, Fruchtwassermenge, Komplikationen wie Blutungen oder vorzeitige Wehen, US-Befunde, Ergebnisse einer praenatalen Diagnostik. Zu den fetalen Faktoren, die erfasst werden sollten, gehören z.b. adäquate Größenzunahme und Kindsbewegungen. Die Geburtsanamnese dient der Erfassung von somatischen Daten und perinatalen Komplikationen. Letztere können für die Differentialdiagnose neurologischer Erkrankungen wegweisend sein. In der Neugeborenenperiode können Fütterungsprobleme, Gedeihstörungen, mangelnde Reaktionen auf die Umgebung oder ein verminderter Muskeltonus bereits auf genetisch bedingte Erkrankungen hindeuten. Die Erfassung der Meilensteine der Entwicklung, Angaben über die aktuellen Symptome und eine Auflistung der bisherigen Untersuchungen schließen die Eigenanamnese ab. Bei der Familienanamnese gehört die Erstellung eines Stammbaums über 3 Generationen zum Standard jeder humangenetischen Beratung. Fotos von Familienangehörigen (besonders auch Kinderfotos) sind nützlich für die Abgrenzung zwischen für die Familie normal und fällt aus der Familie heraus = vermutlich pathologisch. Möglichst sollen die Eltern und die Geschwister des Indexpatienten mit angesehen werden Klinisch-genetische (dysmorphologische) Untersuchung Grundlage für jede Syndromdiagnostik ist die genaue Erfassung und Beschreibung des Patienten. Um kleine Fehlbildungen nicht zu übersehen, sollte der Patient komplett, d.h. von

2 Kopf bis Fuß untersucht werden. Hilfreich sind dabei Untersuchungsbögen, die eine systematische Erfassung gewährleisten. Dem Gesicht (Fazies) kommt dabei eine besondere Bedeutung zu, da viele Syndrome ganz charakteristische Gesichtsmerkmale aufweisen (folgend einige beispielhafte Befunde). Bei allen Patienten müssen Körperlänge, Gewicht und Kopfumfang erhoben werden. Je nach Fragestellung zusätzlich Spanne, Sitzhöhe, Augenabstand, Handlänge, usw. Familiäre Maße sind zu berücksichtigen, ebenso der ethnische Hintergrund. Kleinwuchs ist ein häufiges Symptom bei unterschiedlichsten Syndromen. Neben der Messung der Körperlänge ist immer mit zu entscheiden, ob es sich um einen proportionierten oder dysproportionierten Kleinwuchs handelt, der stammbetont (kurze Wirbelsäule) oder extremitätenbetont (kurze Extremitäten) sein kann. Die Dokumentation des dysproportionierten Wuchses erfolgt z.b. durch Messung Spanne, genauer durch die Sitzhöhe. Einen dysproportionierten Kleinwuchs findet man häufig bei Skelettdysplasien. Die Untersuchung beginnt mit der Beurteilung des Schädels, der als mikrocephal oder makrocephal oder als brachycephal (breiter Schädel) oder dolichocephal (länglicher Schädel) beschrieben werden und bereits erste Hinweise, z.b. auf Craniosynostose Syndrome, geben kann. Ein asymmetrischer Schädel mit Eindellung bzw. kontralateraler Ausbuchtung (Plagiocephalie) kann auch durch intrauterine Lageanomalien entstehen. Dünne, spärliche Haare oder ein hoher Haaransatz sind zu dokumentieren und werden z.b. bei Syndromen aus dem ektodermalen Formenkreis gefunden. Haarpigmentierungsstörungen werden z.b. beim Albinismus gesehen. Die Untersuchung des Gesichts sollte mit der Beschreibung des Gesamteindrucks beginnen. Wegen der ausgesprochenen Variabilität des Gesichts ist es wichtig, möglichst die gesamte Familie zu sehen. Nur so ist es möglich, familiäre Besonderheiten von syndromatischen Merkmalen zu trennen. Patienten mit Syndromen (denken Sie z.b. an das Down Syndrom) sehen sich untereinander viel ähnlicher als sie ihrer Famlie ähnlich sehen (Syndrome überdecken den familiären Hintergrund). Beispielhafte Ausdrücke sind: Volles, schmales, rundes, grobes, vorgealtertes, myopathisches Gesicht. Die Augen und die Augenregion sind für unsere Gesichsterkennung sehr wichtig. Bereits kleine Abweichungen werden von uns registriert. Beurteilt werden der Augenabstand, die Lidspaltenweite und die Lidachse. Unter Hypertelorismus (Hypotelorismus) versteht man einen vergrößerten (verringerten) Augenabstand, der zumeist als Pupillenabstand erfasst wird. Einen vergrößerten Abstand der inneren Lidwinkel bezeichnet man als Telecanthus. Manchmal gibt es auch eine Kombination von Hypertelorismus und Telecanthus. Für die Beurteilung liegen sowohl Absolutwerte vor als auch Relativwerte (bezogen auf Kopfumfang oder Stirnbreite). Die Lidachse wird als horizontal, (nach lateral) abfallend oder ansteigend bezeichnet. Der Begriff mongoloide Lidachse sollte nicht gebraucht werden. Die horizontale Lidspaltenweite wird mit groß oder klein angegeben. Der Begriff Blepharophimose bezeichnet eine verringerte vertikale und horizontale Lidspalte. Die Augen können tiefliegend oder vorgewölbt sein. Eine Beschreibung der Augenbrauen und Wimpern ergänzt die Dokumentation. Die Nase sitzt im Zentrum des Gesichts und bestimmt so wesentlich die Gesichtsgestalt. Die Größe der Nase, die Nasenwurzel, der Nasenrücken, die Nasenbodenebene, die Nasenlöcher und -flügel sowie das Nasenseptum werden beschrieben.

3 Distal der Augen bis etwa Mundhöhe reicht das Mittelgesicht, das flach oder vorgewölbt ausgebildet sein kann. Hier gehen wesentlich die Form der Jochbögen und des Oberkiefers mit ein. Fliehendes Kinn oder fliehende Stirn lassen das Mittelgesicht vorgewölbt erscheinen. Die Mundregion beginnt distal der Nase mit dem Philtrum, das breit, schmal, vorgewölbt oder verstrichen sein kann. Die Symmetrie der Lippen ist zu beachten, die Form der Lippen zu beschreiben. Über- oder Untergrößen des Mundes bezeichnet man als Makro-, bzw. Mikrosomie. Grundsätzlich ist der Oralraum mit Zähnen, Zahnkamm, Gaumen und Zunge zu untersuchen. Verdickte Alveolarbändchen (frenulae), Spalten, Fisteln, gelappte Zunge, konische Zähne, Schmelzdefekte, Hypodontie deuten auf spezifische Syndrome. Eine gespaltene Uvula bzw. ein hoher gotischer Gaumen können als Minorformen einer Gaumenspalte aufgefasst werden. Submuköse Gaumenspalten müssen ertastet werden. Offenes Näseln (Rhinolalia aperta) deutet auf eine velopharyngeale Insuffizienz. Das Kinn ist bei vielen Syndromen aber auch z.b. bei intrauteriner Enge unterentwickelt (Mikrogenie) und weicht im Profil zurück (Retrogenie). Bei Syndromen mit Gaumenspalte, Retro- und Mikrogenie, zurückfallender Zunge und respiratorischen Störungen spricht man von einer Pierre Robin Sequenz. Die Variabilität der Ohren ist außerordentlich groß und viele Syndrome zeigen zumeist unspezifische Ohranomalien. Die Position der Ohren (tiefstehend), die Rotation der Ohrlängsachse (nach hinten) und verschiedene Formbesonderheiten (abstehend, tief) müssen erfasst und beschrieben werden, wobei es nützlich ist, die wesentlichen anatomischen Merkmale des Ohres benennen zu können (vorgewölbte Anthelix). Am Hals ist nach Fisteln zu suchen. Ein kurzer Hals, ein Pterygium oder eine tiefe Nackenhaargrenze sind typisch für das Turner- und das Noonan-Syndrom. Die Beschreibung der weiblichen und männlichen Genitalien sollte Größe, Lage, Harnröhrenfehlbildungen (Epispadie/Hypospadie), Hodengröße (Orchidometer) und -position umfassen. Kleinere Fehlbildungen werden bei Mädchen leicht übersehen. Ein normaler Penis erscheint bei Adipositas oft als Mikropenis. Die Pubertätsstadien nach Tanner sollten erfasst werden. Für intersexuelle Genitalien ist die Stadieneinteilung (1-5) nach Prader maßgeblich. Die Extremitäten sind normalerweise symmetrisch. Asymmetrien kommen im Rahmen von partiellen Hypo-oder Hypertrophien vor, halbseitige Übergröße ohne vaskuläre Fehlbildungen bezeichnet man als idiopathische Hemihypertrophie. Die Armspanne entspricht in etwa der Körperlänge. Deutliche Abweichungen deuten auf eine Körperdysproportion hin (dysproportionierter Klein/Großwuchs). Die Verkürzung einzelner Arm- bzw. Beinabschnitte wird als rhizomeler (Oberarm/Oberschenkel), mesomeler (Unterarm/Unterschenkel) und acromeler (Hand/Fuß) Kleinwuchs bezeichnet. Die Einteilung erleichtert die Zuordnung zu verschiedenen Sklettdysplasien. Besonders lange Extremitäten mit nach distal zunehmender Dysproportion bezeichnet man als Dolichostenomelie; lange, sehr dünne Finger als Arachnodaktylie. Beides sind Symptome des Marfan Syndroms. Bei Extremitätenfehlbildungen ist zu unterscheiden, ob Längsdefekte (Strahldefekte) oder Querdefekte (Transversaldefekte) vorliegen. Längsdefekte werden in praeaxial (radiale Seite) und postaxial (ulnare Seite) eingeteilt. Extremitätenfehlbildungen zeigen eine sehr große Variabilität, überzählige Finger (Polydaktylien), kurze Finger (Brachydaktylien), häutige oder knöcherne Verschmelzungen (Syndaktylien) und Ektrodaktylien (Spaltbildungen) gehören zu den häufigeren Fehlbildungen. Kontrakturen mehrerer Gelenke (Arthrogryposis multiplex congenita) sind nach Position, Verteilung und assoziierten Fehlbildungen zu erfassen.

4 Neben einer neurologischen Untersuchung sind auch die mentale Entwicklung (Z.B. Denver Test) und das Verhalten (Hyperaktivität, Stereotypien, usw.)zu erfassen. Die Untersuchung wird abgeschlossen durch die Fotodokumentation. Diese sollte neben den auffälligen Befunden grundsätzlich auch Standardaufnahmen umfassen, um auch noch nach einer Untersuchung bestimmte Symptome nachsehen zu können. Auch erleichtern Standardaufnahmen den Vergleich von Patienten und ermöglichen Verlaufskontrollen. Der Untersuchung folgt die Analyse der Symptome. Hierbei ist zunächst einmal zu fragen, ob die Symptome noch im Rahmen des familiären Phänotyps liegen, um sog. nicht pathologische familiäre Extremvarianten von pathologischen Befunden zu trennen. Absolut notwendig ist dafür die Untersuchung und Beurteilung der Eltern bzw. der Geschwister. Nur so können richtungsweisende kleine Fehlbildungen/Anomalien von familiären Varianten unterschieden werden. Autosomal dominante Syndrome dürfen dabei nicht als familiäre Varianten fehlgedeutet werden! Je nach Erfahrung, kommt man zu einer schnellen Syndromdiagnose, wenn das Fehlbildungsmuster erkannt wird (Mustererkennung = pattern recognition). In vielen Fällen wird bei der ersten Vorstellung jedoch keine sofortige Diagnose möglich sein, sondern es werden weitere Schritte notwendig. Durch gezielte Suche in entsprechenden Büchern oder Datenbanken ( London Dysmorphology Database, POSSUM; Internet: Online mendelian inheritance in man (OMIM): werden Differentialdiagnosen abgewogen. Ergänzende technische Untersuchungen können zur Abklärung der Differentialdiagnosen, bzw. zu deren Bestätigung notwendig werden. Dazu gehören: Röntgenaufnahmen, CT, MR Hochauflösende Chromosomenanalyse Molekulare Cytogenetik: FISH, Subtelomer-Untersuchung, MLPA, Array-CGH DNA-Untersuchungen Stoffwechseluntersuchungen. Wo immer möglich, sollte man sich die Originalbefunde ansehen, bzw. mit den Fachkollegen spezifische Fragestellungen besprechen. Ist auch nach zusätzlichen technischen Untersuchungen keine Diagnose möglich, sollte eine Wiedervorstellung vereinbart werden. Viele Syndrome werden mit zunehmendem Alter charakteristischer bzw. sind in einem bestimmten Lebensalter leichter zu diagnostizieren. Möglicherweise spielt hierbei auch eine Rolle, daß wir alle die meisten Syndrome nur in einem bestimmten Alter abgespeichert haben. Auch sind einige Symptome (mentale Entwicklung, Hörstörungen) erst im Verlauf zu beurteilen. Es ist besser ein Syndrom nicht zu diagnostizieren, als voreilig zu einer falschen Diagnose zu kommen, die dann wieder revidiert werden muß. Ist eine definitive Diagnose gestellt worden, muß den Eltern vermittelt werden, daß sich ihr Kind dadurch nicht verändert, dass wir aber durch die Diagnose in der Lage sind, die Symptome besser einzuordnen, Komplikationen frühzeitig zu erkennen, Therapien besser auszuwählen und auch das Wiederholungsrisiko genauer anzugeben.

5 Je nach Ausbildung sollte der klinische Genetiker neben der genetischen Beratung auch das weitere Management steuern, zu dem z.b. Notwendigkeit weiterer Untersuchungen, Therapie, Vermittlung von Ärzten oder Therapiezentren, Literatur, Selbsthilfegruppen gehören. Weiterführende Literatur: JM Aaase. Diagnostic Dysmorphology. Plenum medical book, New York, 1980 SB Cassidy, JE Allanson. Management of genetic syndromes. Wiley-Liss, New York, 2010 RJ Gorlin, MM Cohen, RCM Hennekam. Syndromes of the head and neck. Academic Press, Oxford, 2010 JG Hall, UG Froster-Iskenius, JE Allanson. Handbook of normal physical measurements. Oxford University Press, Oxford, 2007 KLJ Jones. Smith s recognizable patterns of human malformations. Saunders, Philadelphia, 2006 J Kunze. Wiedemans Atlas klinischer Syndrome. Schattauer, Stuttgart, 2010 RE Stevenson, JG Hall. Human malformations and related anomalies. Oxford, 2006 Datenbanken: OMIM Orphanet GeneReviews