Akute trauma-assoziierte Gerinnungsstörung beim Schwerverletzten Inzidenz, Risikostratifizierung und aktuelle Therapieansätze

Transkript

1 ÜBERSICHTSARBEIT Akute trauma-assoziierte Gerinnungsstörung beim Schwerverletzten Inzidenz, Risikostratifizierung und aktuelle Therapieansätze Marc Maegele, Thomas Paffrath, Bertil Bouillon ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Klinische Beobachtungen und aktuelle Forschungsergebnisse unterstreichen die Schlüsselrolle der akuten trauma-assoziierten Gerinnungsstörung bei der Schwerverletztenversorgung. In dieser Synopse werden Inzidenz, Ursachen/Trigger sowie Möglichkeiten der frühen Risikostratifizierung und daraus resultierende Empfehlungen für eine differenzierte Gerinnungs - therapie diskutiert. Methode: Selektive Literaturanalyse, ergänzt durch eigene retrospektive Untersuchungen anhand von Datensätzen aus dem TraumaRegister der Deutschen Gesellschaft für Unfallchirurgie (TR-DGU) zu Inzidenz, Triggern und Outcome von Patienten mit akuter trauma-assoziierter Gerinnungsstörung. Zu einer Übersicht von aktuellen Therapiempfehlungen werden Analysen zum Transfusionsverhältnis zwischen Erythrozytenkonzentraten (EKs) und gefrorenen Frischplasmakonzentraten (FFPs) sowie zur Faktoren-basierten Gerinnungstherapie in der Akutphase nach Trauma vorgestellt. Ergebnisse und Schlussfolgerung: Jeder vierte Schwerverletzte zeigt zum Zeitpunkt der Schockraumaufnahme eine akute trauma-assoziierte Gerinnungs - störung, die mit einer signifikant erhöhten Morbidität und Letalität einher geht. Hauptinitiatoren dieser Störung sind Gewebeschädigung, Hypoperfusion, Hämo dilution, Hypothermie, Azidose und Inflammation. Rasch verfügbare Scoring systeme (McLaughlin-Score, TASH, ABC) können neben gängigen Laborparametern und Bildgebung (FAST und CT) zur frühen Identifizierung von Risikopatienten beitragen. Eckpfeiler der Akuttherapie sind Blutungskontrolle und die leitliniengerechte Unterstützung der Gerinnungsfunktion. Hochrisikopatienten können von einem ausgewogenen Transfusionsverhältnis von EKs/FFPs im Sinne eines Überlebensvorteils profitieren. Innovative Strategien wie beispielsweise point-of-care -gesteuerte und Faktorenkonzentrat-basierte Therapien werden derzeit geprüft. Zitierweise Maegele M, Paffrath T, Bouillon B: Acute traumatic coagulopathy in severe injury incidence, risk stratification, and treatment options. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(49): DOI: /arztebl Klinik für Unfallchirurgie, Orthopädie und Sporttraumatologie, Kliniken der Stadt Köln ggmbh; Krankenhaus Köln-Merheim, Universitätsklinikum Witten/Herdecke mit Sitz in Köln: Prof. Dr. med. Maegele, Dr. med. Paffrath, Prof. Dr. med. Bouillon Institut für Forschung in der Operativen Medizin (IFOM), Universität Witten/Herdecke, Fakultät für Gesundheit: Prof. Dr. med. Maegele Weltweit werden zehn Prozent aller Todesfälle durch Traumen verursacht (1). Allein in Europa sterben jährlich fast eine Million Menschen an den Folgen eines Traumas (1). Die häufigste Todesursache in der Akutphase nach Trauma ist, neben dem Schädel-Hirn-Trauma, die nicht-kontrollierte Blutung, 30 bis 40 % aller Patienten, die in der Akutphase nach Trauma versterben, verbluten (2). Klinische Beobachtungen und aktuelle Forschungsergebnisse unterstreichen die Schlüsselrolle der akuten trauma-assoziierten Gerinnungsstörung im Rahmen der Schwerverletztenversorgung. In - zwischen wird diese Störung als eigenständige Entität und als Problem der ersten Stunde ver - standen (3). Ihre Genese ist multifaktoriell. Der - zeitig werden sechs Initiatoren diskutiert: Gewebeschädigung/-trauma, Hypoperfusion, Hämodilution, Hypothermie, Azidose und Inflammation (3, 4) (Grafik 1). Vor allem die Kombination aus Hypotension, Azidose und Hypothermie resultiert in einem Circulus vitiosus, der zu einer Exazerbation der Gerinnungsstörung führt (5). Durch Früherkennung und aggressives Management kann die Letalität gesenkt werden (6, 7). Die Grundlage hierfür sind eine frühe Risikoeinschätzung und einheitliche Therapieprotokolle. Methode Die vorliegende Übersicht basiert auf einer selektiven Durchsicht der aktuellen Literatur, ergänzt durch eigene retrospektive Untersuchungen anhand von Datensätzen schwerverletzter Patienten aus dem TraumaRegister der Deutschen Gesellschaft für Unfallchirurgie (TR-DGU). Zur selektiven Literaturdurchsicht dienten Recherchen in den Datenbanken Medline (PubMed) und Cochrane mit verschiedenen Kombinationen der einschlägigen Stichwörter (unter anderem bleed ing/hemorrhage, coagulopathy, management, mortality, outcome, transfusion, trauma ). Auf Grund der Aktualität des Themas wurden ausschließlich Veröffentlichungen der letzten zehn Jahre berücksichtigt. Zusätzlich wurden die aktuellen und jüngst überarbeitet publizierten europäischen Leitlinien einbezogen. Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft Dezember

2 GRAFIK 1 GRAFIK 2 Mögliche Mechanismen der akuten trauma-assoziierten Gerinnungsstörung. Neben der Verdünnungskoagulopathie induziert die Blutung Schock, gefolgt von Azidose und Hypothermie, die in ihrer Kombination als sogenannte Letale Triade die Gerinnungsstörung weiter verstärken. Der traumatische Schock induziert ferner Hypoperfusion und Hypoxie und triggert die Gerinnungsstörung weiter via Verbrauch und Hyperfibrinolyse. Die Rolle der Inflammation bei der Entwicklung der akuten traumatischen Gerinnungsstörung ist noch nicht vollständig geklärt (modifiziert nach [3]). In den zusammengefassten Daten aus dem TR-DGU war die akute trauma-assoziierte Gerinnungsstörung mit dem Ausmaß der Verletzungsschwere (ISS), der prä-hospital verabreichten Volumentherapie, der Körpertemperatur 35 C und dem Schockzustand unabhängig vergesellschaftet (4). Inzidenzraten für die akute trauma-assoziierte Gerinnungsstörung in mehreren Großstudien (8 10, 12). Im Mittel weist jeder vierte Schwerverletzte bereits zum Zeitpunkt der Schockraumaufnahme eine akute trauma-assoziierte Störung der Gerinnungsfunktion auf. Klinische Häufigkeit Im Mittel weist jeder vierte Schwerverletzte bereits zum Zeitpunkt der Schockraumaufnahme eine akute trauma-assoziierte Störung der Gerinnungsfunktion auf (8 10, 12) (Grafik 2). Definitionsabhängig werden Häufigkeiten bis zu 60 % beschrieben (11). In einer eigenen retrospektiven Untersuchung anhand von TR-DGU-Datensätzen lag die Häufigkeit bei 34,2 % (12). Definiert wurde die Gerinnungsstörung hier über klinische Zeichen der aktiven Blutung (sichtbare Blutung, Puls oder/und Blutdruck ; siehe ACS-ATLS classification of blood loss based on initial patient presentation [13]) sowie Quickwert < 70 % und/oder Thrombozytenzahl < /µL. Die Störung der Gerinnung beginnt bereits mit Eintritt der Verletzung (11) und nimmt mit steigender Verletzungsschwere zu (8, 12). In der Analyse der Autoren hatten 84 % der Patienten mit Gerinnungsstörung zum Zeitpunkt der Aufnahme einen ISS (Injury Severity Score) 16 (12). Der ISS ist ein Bewertungssystem zur Abschätzung der Gesamtschwere der erlittenen Verletzungen auf Grundlage der Überlebenswahrscheinlichkeiten der Einzelverletzungen. Steigende Inzidenz mit erhöhter prähospitaler Volumengabe Laut TR-DGU Daten sind Ausmaß und Häufigkeit der akuten trauma-assoziierten Gerinnungsstörung mit steigender Volumenzufuhr während der prähospitalen Versorgungsphase vergesellschaftet. Bei einer Flüssigkeitsgabe von zwei Litern wurde bei über 40 % der Schwerverletzten eine Gerinnungsstörung beobachtet, bei einer Applikation von drei Litern bei über 50 %, bei vier Litern bei über 70 % (12). Wafaisade et al. (4) identifizierten jüngst prähospitale Flüssigkeitsgaben ml und ein Kolloid- Kristalloid-Verhältniss 1 : 2 im Rahmen der frühen Volumenzufuhr als unabhängige Risikofaktoren für die frühe Gerinnungsstörung nach Trauma. Gerinnungsstörung in Kombination mit Schock Der Hypotension und der daraus resultierenden Gewebehypoperfusion werden inzwischen eine zentrale Rolle bei der Entstehung der akuten trauma-assoziierten Gerinnungsstörung zugeschrieben (3, 14). Die Basenabweichung ( base excess ; BE) und das Serumlaktat werden als Parameter für eine Hypoperfusion im Rahmen eines Schockgeschehens und für das Ausmaß einer Blutung bei Schwerverletzten herangezogen (Evidenzgrad 1B [13]). So hatten in einer Untersuchung 2 % der Schwerverletzten bei einem BE > 6 mmol/l eine Gerinnungsstörung, bei einem BE < 6 meq/l insgesamt 20 % (14). Niles et al. (15) berichteten über einen Anstieg der Gerinnungsstörung bei zunehmender Verletzungsschwere nur bei deutlich erniedrigter Basenabweichung. Anhand der TR-DGU-Datensätze konnte mit einer Abnahme der Basenabweichung eine prozentuale Zunahme der 828 Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft Dezember 2011

3 akuten Gerinnungsstörung bestätigt werden. Bei erhöhten Laktatwerten (> 2,2 mmol/l) wiesen 41 % der Patienten eine Gerinnungsstörung auf versus 25 % mit normwertigen Laktatwerten. Letalität und Morbidität MacLeod et al. (9) beschrieben die akute Gerinnungsstörung als einen unabhängigen Risikofaktor für die Sterblichkeit nach schwerem Trauma. Die Arbeitsgruppe der Autoren hat bereits frühzeitig auf die prognostische Wertigkeit des Quickwerts für das Überleben nach Trauma hingewiesen. Insbesondere in der Frühphase (< 48 h) versterben, neben den Folgen eines Schädel-Hirn-Traumas, die meisten Patienten an einer nicht-beherrschbaren Blutungssituation (2). Die Grafik 3 fasst die Sterblichkeitsraten von Traumapatienten mit und ohne Gerinnungsstörung bei Schockraumaufnahme aus vier Beobachtungsstudien zusammen. Im Gegensatz zu Patienten ohne Gerinnungsstörung erhöht sich das relative Risiko (RR), zu versterben bei Schwerverletzten mit akuter Gerinnungsstörung um den Faktor 4,6, das absolute Risiko dieser Patienten, zu versterben liegt bei 37,7 %. Überlebende Patienten mit früher Gerinnungsstörung entwickelten im weiteren Verlauf fast dreimal häufiger ein Multiorganversagen als Patienten ohne Gerinnungsstörung (30 % versus 12 % ) (12). Früherkennung Die Grundvoraussetzung für ein adäquates Gerinnungsmanagement in der Akutphase nach Trauma ist die frühe Erkennung einer Blutungs- und Gerinnungsproblematik (13). Dazu werden derzeit die gängigen Laborparameter (Quick/PT/INR, aptt, Fibrinogen und Thrombozyten) herangezogen, ergänzt durch die Thrombelastometrie zur Charakterisierung der Gerinnungsstörung und zur Therapiesteuerung (Evidenzgrad 2C) (13). Nachteilig ist jedoch, dass die gängigen Globalparameter der Gerinnung häufig nicht vor 30 bis 40 Minuten nach Schockraumaufnahme verfügbar sind und zum Teil schwer zu interpretieren sind. Das Blutungsausmaß wird über die Zusammenschau von Verletzungsmechanismus, aktueller Physiologie, anatomischer Verletzung und dem Ansprechen auf initiale Volumengaben eingeschätzt (1C) (13). Bei Torsoverletzung erfolgt der Nachweis von freier intraabdominaler Flüssigkeit zügig über bildgebende Verfahren (FAST und/oder CT) in Abhängigkeit der hämodynamischen Stabilität (1B) (13). GRAFIK 3 Das relative Risiko (RR) zu versterben erhöht sich bei Vorliegen einer akuten trauma-assoziierten Störung der Gerinnungsfunktion zum Zeitpunkt der Schockraum aufnahme um den Faktor 4,6 (8 10, 12). Prädiktive Scoringsysteme zur Früherkennung und Risikostratifizierung Eine wertvolle Unterstützung zur frühen Identifizierung von Risikopatienten mit trauma-assoziierter Blutungs- und Gerinnungsproblematik bieten prädiktive Scoringsysteme (16 18). Diese Modelle wurden anhand militärischer (16) oder ziviler Datensätze (17, 18) entwickelt. Auf Grundlage von > Datensätzen aus dem TR-DGU wurde von der Arbeitsgruppe der Autoren der Trauma Associated Severe Haemorrhage-(TASH)-Score vorgestellt (17). Hier wird die Wahrscheinlichkeit für eine Massentransfusion als Surrogat für eine anhaltende Blutungsproblematik genutzt (Grafik 4). Die einzuschließenden Variablen beziehen sich auf Verletzungsmuster und Physiologie und wurden mit Hilfe uni- und multivariater Regressionsanalysen aus dem TR-DGU extrahiert. Die frühe und individuelle Risikostratifizierung anhand ansteigender Scorewerte kann dazu beitragen, frühzeitig die akute Gerinnungsstörung in den Mittelpunkt der Therapie zu setzen, ein aggressives Gerinnungsmanagement nach den unten genannten Empfehlungen zu initiieren, rechtzeitig Blutbankressourcen zu aktivieren und, sofern die Behandlung im eigenen Hause nicht möglich ist, den Transfer in ein Traumazentrum zu bahnen. Nunez et al. (18) haben jüngst die drei bekanntesten Prädiktionsmodelle (McLaughlin-Score [16], TASH [17] und ABC-Score [18]) anhand ihres lokalen Traumadatensatzes verglichen und allen Dreien eine vergleichbar gute Voraussagekraft hinsichtlich einer Massentransfusion bescheinigt (McLaughlin: Fläche unter der ROC-Kurve [AUROC] als Maß für die Testqualität = 0,846; TASH: AUROC = 0,842; ABC: AUROC = 0,842). Durch diese Untersuchung wurde der TASH-Score, der bislang ausschließlich intern validiert war (AUROC = 0,905), auch extern validiert. Einschränkend gilt, dass der TASH-Score Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft Dezember

4 TASH-Score: Trauma Associated Severe Haemor - rhage-score (nach [17]). Alle zur Kalkulation benötigten Werte können innerhalb von 15 Minuten nach Schockraumaufnahme erhoben werden. GRAFIK 4 an Patienten mit stumpfem Trauma (> 90 %) entwickelt wurde und lediglich ein Surrogat für eine anhaltende Blutung ist und kein direkter Nachweis. Darüber hinaus ist der TASH-Score retrospektiv entwickelt worden, so dass unklar ist, ob die vermerkten Transfusionen eine proaktive oder eine reaktive Intervention waren. Aktuelle Empfehlungen In der jüngeren Vergangenheit wurden verschiedene Empfehlungen zur Kontrolle der akuten trauma-assoziierten Blutung publiziert. Die europäischen Konsensusempfehlungen wurden gerade überarbeitet (13). Chirurgisch-operative Maßnahmen zur akuten Blutungskontrolle schließen ein: Beckenringstabilisierung/-verschluss (in der Akutphase u.a. auch mit Tuchzwingen/ pelvic binder oder Beckenzwingen zur temporären Versorgung) (1B), intraabdominelle chirurgische Blutstillung mit Abdomenpacking und Gefäßembolisation (1B/C), damage control -Verfahren (u. a. zur frühzeitigen Reposition und Frakturstabilisierung von langen Röhrenknochen sowie Kontrolle innerer Organverletzungen/-blutungen) (1C) und lokale Hämostase kombiniert mit anderen chirurgischen Verfahren oder Packing bei venösen oder moderaten arteriellen Blutungen mit Parenchymverletzung (1B). Dabei sollte das Zeitfenster zwischen Unfaller - eignis/verletzung und notwendiger Operation kurz gehalten werden (1A). Patienten mit signifikantem intraabdominellem Flüssigkeitsnachweis und hämodynamischer Instabilität sollten sofort der Notfallintervention zugeführt werden (1A). Zur Kontrolle offener und stark blutender Extremitätenverletzungen können bis zur operativen Versorgung Tourniquets benutzt werden (1C). Die aktuellen Empfehlungen zur akuten Unterstützung der Gerinnungsfunktion sind in Grafik 5 zusammengefasst. Die Maßnahmen zur Gerinnungsstützung sollten so frühzeitig wie möglich eingeleitet und überwacht werden (1C). Ergebnisse von CONTROL und CRASH-2 Im Jahre 2010 wurden die Ergebnisse der beiden bislang größten randomisierten Therapiestudien zur trauma-assoziierten Blutung publiziert. Während die CONTROL-Studie zum Einsatz von rekombinantem Faktor VIIa (rfviia) als Ergänzung zur Standardtherapie bei refraktären Traumapatienten mit aktiver Blutung ohne Überlebensvorteil für den Verumarm nach einer Zwischenanalyse abgebrochen wurde (19), konnte die CRASH-2-Studie ( Clinical Randomisation of an Antifibrinolytic in Significant Haemorrhage 2 ) einen Vorteil zugunsten des frühzeitigen Einsatzes des Antifibrinolytikums Tranexamsäure aufzeigen (20). Insgesamt wurden Patienten an 274 Krankenhäusern in 40 Ländern (ohne deutsche Betei- 830 Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft Dezember 2011

5 GRAFIK 5 Aktuelle Empfehlungen nach (13) zur Unterstützung der Gerinnungsfunktion in der Frühphase nach Trauma. Zusätzliche Maßnahmen schließen ein: Normothermie (Evidenzgrad 1C), Überwachung des ionisierten Ca 2+ -Spiegels bei Massentransfusion (1C) und ggf. Substitution bei erniedrigten Werten und/oder EKG-Veränderungen (2C). * 1 Zielblutdruck mmhg bis zum Sistieren der Blutung in der Initialphase nach Trauma ohne Schädel-Hirn-Verletzung (1C)/Kristalloide zur Initialtherapie beim blutenden Patienten (1B)/hypertone Lösungen können ebenfalls in der Initialtherapie erwogen werden (2B); * 2 Gabe innerhalb der empfohlenen Limitierung für jede Einzelsubstanz bei hämodynamischer Instabilität (2C); * 3 Gabe von Erythrozytenkonzentraten mit Ziel-Hb 7 9 g/dl (1C); * 4 frühzeitige Gabe von gefrorenen Frischplasmakonzentraten bei Patienten mit massiver Blutung in der initialen Dosierung von ml/kg, dann nach Bedarf (1C); * 5 Gabe von Fibrinogen bei schwerer Blutung und gleichzeitigen Zeichen eines funktionellen Fibrinogendefizits in der Thrombelastometrie (ROTEM) oder Fibrinogenspiegeln 1,5 g/l, initiale Fibrinogendosis 3 4 g, danach Monitoring via Thrombelastometrie und Fibrinogenspiegel (2C); * 6 Gabe von Thrombozytenkonzentraten zur Aufrechterhaltung von Thrombozytenspiegeln > /L (1C) und > 100 x 10 9 /L bei schwer blutender Mehrfachverletzung und SHT (2C), initiale Gabe von 4 8 Thrombozytenkonzentraten oder 1 Apharesepack (2C); * 7 Gabe von Antifibrinolytika kann bei blutenden Traumapatienten erwogen werden (2C; siehe auch CRASH-2-Studie [20]), Monitoring der Fibrinolyse via Thrombelastometrie bei allen Patienten empfohlen, bei Hyperfibrinolyse Gabe von Antifibrinolytika (1B), initial Tranexamsäure mg/kg gefolgt von Infusion 1 5 mg/kg/h oder e-aminocapronsäure mg/kg gefolgt von 15 mg/kg/h bis Blutung kontrolliert (2C); * 8 rfviia kann bei persistierender Blutung trotz aller Versuche der Blutungskontrolle und optimalem Einsatz von Blut-/Gerinnungs - komponenten erwogen werden (2C), vor Gabe von rfviia: Thrombozyten > , Fibrinogen > 1 g/l, Hämatokrit > 24 und ph > 7,2. Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft Dezember

6 GRAFIK 6 Krankenhausletalität in Abhängigkeit des Transfusionsverhältnisses von FFPs:EKs > 1:2 ( high ratio ) und FFPs:EKs 1:2 ( low ratio ) innerhalb verschiedener TASH-Risikogruppen. Im Rahmen dieser retrospektiven Beobachtung zeigte sich eine absolute Reduktion der Krankenhaussterblichkeit um 17 % zugunsten der FFPs:EKs > 1:2 ( high ratio )-Gruppe. ligung) mit schwerem Blutverlust (RR sytol < 90 mmhg oder Frequenz > 110/min oder beides) oder Risiko für eine schwere Blutung randomisiert und erhielten eine frühe Infusion (innerhalb 8 Stunden nach Trauma) mit Tranexamsäure (Bolus 1 g über 10 Minuten, danach eine Infusion von 1 g über 8 Stunden) oder Placebo. Im Ergebnis reduzierte Tranexamsäure die Gesamtsterblichkeit signifikant; im Placebovergleich konnte das relative Risiko, zu sterben um 10 % reduziert werden. Das relative Risiko, zu verbluten wurde um 15 % verringert. Beide Gruppen wurden vergleichbar häufig transfundiert und operiert. Unerwünschte/schwere Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet, die Frequenz nicht-tödlicher Gefäßverschlüsse war in beiden Gruppen vergleichbar. Obgleich CRASH-2 für viele Kritiker methodologische Schwächen aufweist, konnte hier in einem breiten Ansatz für ein nachweislich risikoarmes und vor allem preiswertes Medikament ein therapeutischer Vorteil beschrieben werden. Gabe von Blutprodukten Erfahrungen der US-Streitkräfte zufolge ist ein mehr ausgewogenes Transfusionsverhältnis zwischen Erythrozytenkonzentraten (EKs) und der frühen Gabe von gefrorenen Frischplasmakonzentraten (FFPs) mit einer Letalitätsreduktion bei Schwerverletzten mit Massentransfusion assoziiert (6). Während einige Untersuchungen inzwischen einen Überlebensvorteil für die direkte Transfusion von FFP:EK im Verhältnis 1:1 aufzeigen, deuten andere Studien auf ein kritisches Verhältnis zwischen 1:2 und 1:3 hin (21). Die Ergebnisse einer großen Multicenterstudie haben nochmals die Relevanz der frühen Gabe von FFP und Thrombozytenkonzentraten in hohen Verhältnissen hinsichtlich Überleben und EK-Gesamtverbrauch im Rahmen der Massentransfusion unterstrichen (22). Eine der wenigen prospektiven Untersuchungen zu diesem Konzept konnte hingegen keinen Vorteil zugunsten der frühen und aggressiven FFP-Gabe aufzeigen (23), so dass die Studienlage insgesamt noch unbefriedigend ist. Die Kritik an den bislang publizierten Studien bezieht sich einerseits auf ihren, in der Regel, retrospektiven Ansatz, andererseits auf die Zeitfenster, in denen die Blutprodukte verabreicht worden waren. Spekuliert wird hier insbesondere darüber, ob der unter FFP:EK = 1:1-Gabe beobachtete Überlebensvorteil nicht einfach die Tatsache reflektiert, dass die 1:1-Patienten länger oder lang genug überlebt haben um dieses Verhältnis zu erhalten ( survival bias ). In einer retrospektiven Untersuchung der Autoren anhand von 713 TR-DGU-Datensätzen wurde überprüft, ob eine frühe, aggressive Transfusionsstrategie mit Gabe von EKs:FFPs im Verhältnis 1:1 zwischen Schockraum und Intensivstation mit einem Überlebensvorteil assoziiert war (7). Die Patienten wurden in drei Gruppen aufgeteilt: Gruppe 1: EKs:FFPs > 1,1, Gruppe 2: EKs:FFPs = 0,9 1,1, Gruppe 3: EKs:FFPs < 0,9. Es gab keine Gruppenunterschiede bezüglich Verletzungsschwere, Physiologie, Laborbefunden, Art und Umfang von Interventionen im Schockraum und Volumengaben. Das mittlere Zeitfenster zwischen Schockraum und Aufnahme auf die Intensivstation betrug über alle Gruppen 4,5 Stunden. Die Akutletalität (< 24 h) und die 30-Tageletalität war niedriger bei Patienten mit EKs:FFPs = 0,9 1,1 (1:1) als bei Patienten mit EKs:FFPs > 1,1 und am niedrigsten unter EKs:FFPs < 0,9. Die beiden Mortaliätsraten in dieser Gruppe betrugen 11,3 % und 24,3 %. Die Sterblichkeit innerhalb der ersten sechs Stunden nach Aufnahme wurde für die drei Gruppen mit 24,6 %, 9,6 % und 3,5 % (p < 0,0001) berechnet. Die Häufigkeit von septischen Komplikationen und Organversagen war unter EKs:FFPs von 0,9 1,1 (1:1) höher als unter EKs:FFPs < 0,9. Die Beatmungsdauer war bei Patienten mit einem Transfusionsverhältnis von EKs:FFPs < 0,9 am längsten, ebenso wie die Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation und im Krankenhaus insgesamt. Die Ergebnisse der Studie der Autoren legen nahe, dass möglicherweise nicht alle Schwerstverletzten in gleichem Maße von diesem Transfusionsregime profitieren. Andererseits könnte hier diskutiert werden, dass bei abnehmender Sterblichkeit im Vergleich zur Kontrollgruppe möglicherweise Patienten zusätzlich überleben, deren initiales Trauma prognostisch ungünstiger ist, als das der Kontrollgruppe überlebender Patienten. Prospektive Untersuchungen sind nach wie vor notwendig um die Frage nach dem optimalen Blutprodukteverhältnis und dem idealen Zeit- 832 Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft Dezember 2011

7 GRAFIK 7 Beispiel für ein point-of-care - gesteuertes und Faktorenkonzentrat-basiertes Gerinnungsmanagement bei einem blutenden polytraumatisierten Patienten. Thrombelastometrie/ROTEM-Analyse (EXTEM [a und c] und FIBTEM [c und d]) vor (a und b) und nach Gabe von 10 g Fibrinogenkonzentrat, 1800 Einheiten Prothrombinkonzentrat (Faktoren II, VII, IX, X, Protein C und S) und 2 g Tranexamsäure. Nach dieser Therapie zeigte sich rasch eine deutlich beschleunigte Gerinnungszeit (EXTEM CT [Clotting time] 117 Sekunden versus 174 Sekunden; FIBTEM CT 120 Sekunden versus initial nicht messbar) sowie eine deutlich verbesserte Gerinnselfestigkeit (EXTEM MCF [Maximum Clot Firmness] 54 mm versus 33 mm; FIBTEM MCF 15 mm versus initial nicht messbar). EXTEM erfasst die Aktivierung der Gerinnung durch Thromboplastin (Tissue Factor) mit den Faktoren VII, X, V, II, I, Thrombozyten und die Fibrinolyse. FIBTEM erfasst die Aktivierung wie im EXTEM unter Zusatz des Thrombozytenblockers Cytochalasin. Das entstehende Gerinnsel ist dabei ausschließlich von der Fibrinbildung und Fibrinpolymerisation abhängig; es können somit Fibrinogenspiegel und Fibrinpolymerisation beurteilt werden (mit freundlicher Genehmigung von H. Schoechl, Salzburg). punkt ihrer Gabe zu beantworten (zur Zeit zum Beispiel PROPPR-Studie/Prospective Randomized Optimum Platelet and Plasma Ratios zur Untersuchung unterschiedlicher Blutprodukte-Ratios bei Trauma - patienten mit Risiko einer Massentransfusion). Überlebensvorteil für 1:1-Transfusionen ab TASH 15 Die vermehrte Gabe von FFPs kann zu Volumenüberladung, Infektionskrankheiten, allergischen Reaktionen und transfusionsbedingtem, akutem Lungenversagen (TRALI; transfusion related acute lung injury ) führen. In einem nächsten Schritt wurde der Versuch unternommen, spezifische Patientenpopulationen mit Hilfe des TASH-Scores zu identifizieren, die von einem aggressiven Gerinnungsmanagement mit 1:1-Transfusion profitieren können, und diese abzugrenzen von solchen, denen eine 1:1-Transfusion eher schadet. Die Schwerverletzten wurden retrospektiv unterteilt in Massentransfusion mit FFPs:EKs > 1:2 (Median FFPs:EKs liegt bei 1:1) und FFPs:EKs 1:2. Der TASH-Score wurde für die einzelnen Patienten berechnet und gegen die Letalität aufgetragen. Ab einem TASH-Score 15 wurde ein signifikanter Überlebensvorteil zugunsten von FFPs:EKs > 1:2 beobachtet (Grafik 6). Der TASH-Scorewert = 15 wurde als Cut-Off-Wert verwendet und die Patienten mit TASH 15 wurden als Hochrisikopatienten definiert. Die Gesamtletalität im Krankenhaus für FFPs:EKs > 1:2 betrug 34,8% versus 47,7% für Patienten mit FFPs:EKs 1:2. Betrachtete man die Niedrigrisikopatienten (TASH-Score < 15), so war die Letalitätsrate in beiden Transfusionsgruppen vergleichbar. Die Morbidität unter FFPs:EKs > 1:2 war jedoch erhöht; die Gesamtliegedauer für Krankenhaus und Intensivstation und die Inzidenz von Multiorganversagen waren erhöht und mehr Beatmungstage wurden dokumentiert als unter FFPs:EKs 1:2. Auf Grund der Risikostratifizierung via TASH-Score zeigte sich, dass vor allem Hochrisikopatienten mit einem TASH-Score 15 von FFPs:EKs > 1:2 profitieren können. Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft Dezember

8 KERNAUSSAGEN Faktorenkonzentrat-basiertes Gerinnungsmanagement Ein alternatives Konzept basiert auf der Substitution von Gerinnungsfaktorenkonzentraten zielgesteuert über point-of-care -Systeme (24). Mit Hilfe der Thrombelastometrie/ROTEM können Faktorenmängel detektiert und behandelt werden, so dass in manchen Fällen auf die Gabe von Frischplasma verzichtet werden kann (Grafik 7). Gegenüber FFP sind Gerinnungsfaktorenkonzentrate sofort verfügbar. Im Rahmen einer Verdünnungskoagulopathie erreicht Fibrinogen vor allen anderen Gerinnungsfaktoren und Thrombozyten kritische Werte, die substitutionspflichtig erscheinen. Retrospektiv konnten Schöchl et al. (24) gegenüber der prognostizierten Letalität mit ROTEM-gesteuerter Gerinnungstherapie und Faktorensubstitution via Fibrinogenkonzentrat als first line, ergänzt durch Prothrombinkonzentrat (Faktoren II, VII, IX, X, Protein C und S), einen Überlebensvorteil aufzeigen. Hier wurde jedoch nicht hinsichtlich konfundierender Variablen korrigiert. Eine jüngst an Datensätzen des TR-DGU retrospektiv durchgeführte Matched-Pairs-Analyse unter strengem Einschluss von schwersttraumatisierten und blutenden Patienten, die einerseits nach 1:1-Konzept, andererseits ROTEM-unterstützt Faktorenkonzentrat-basiert therapiert worden waren, zeigte auf Grund der niedrigen Fallzahl keinen Überlebensvorteil für das eine oder andere Konzept, jedoch einen deutlich niedrigeren Verbrauch allogener Blutprodukte einhergehend mit einer niedrigeren Rate an Komplikationen und kürzere Intensivaufenthalte zugunsten des Faktorenkonzentrat-basierten Konzepts (25). Diese Ergebnisse müssen durch kontrollierte prospektive Untersuchungen bestätigt werden. Bei jedem vierten Schwerverletzten liegt bereits zum Zeitpunkt der Schockraumaufnahme eine akute trauma-assoziierte Störung des Gerinnungssystems vor, die mit erhöhter Morbidität und Letalität einhergeht. Als Initiatoren der akuten trauma-assoziierten Gerinnungsstörung werden Gewebeschädigung, Hypoperfusion, Hämodilution, Hypothermie, Azidose und Inflammation diskutiert. Neben den gängigen Laborparametern, der Thrombelastometrie zur Charakterisierung der Gerinnungsstörung und zur Therapiesteuerung sowie bildgebenden Verfahren (FAST und CT) können Scoringsysteme die Früherkennung und Risikostratifizierung unterstützen. Die wesentlichen Therapieprinzipien sind in den jüngst überarbeiteten europäischen Leitlinien zusammengefasst. Hochrisikopatienten können von einem aggressiven Gerinnungsmanagement mit ausgewogener Transfusion in einem Verhältnis von FFPs:EKs 1:1 profitieren. Ein neues Konzept zur Kontrolle der akuten traumaassoziierten Gerinnungsstörung sieht die zurzeit in Evaluation begriffene point-of-care -gesteuerte und somit mehr zielgerichtete Substitution mit Gerinnungsfaktorenkonzentraten vor. Interessenkonflikt Prof. Maegele erhielt Erstattungen von Pfizer, CSL Behring, Novo Nordisk und Vortragshonorare von Roche Pharma, Honorarae für klinische Auftragsstudien von Novo Nordisk und Pfizer sowie Gelder von Novo Nordisk, Siemens und Pentapharm. Prof. Bouillon erhielt Beraterhonorare von Novo Nordisk, De Puy Trauma, Biomet und Behring. Dr. Paffrath erhielt Beraterhonorare von EKK eg und Vortragshonorare von De Puy Trauma, J&J Ethicon und ATLS. Manuskriptdaten eingereicht: , revidierte Fassung angenommen: LITERATUR 1. Peden M, McGee K, Sharma G: The injury chart book: A graphical overview of the global burden of injuries. Geneva: World Health Organization; Evans JA, van Wessem KJ, McDougall D, et al.: Epidemiology of traumatic deaths: comprehensive population-based assessment. World J Surg 2010; 34: Hess J, Brohi K, Dutton R, et al.: The coagulopathy of trauma: a review of mechanisms. J Trauma 2008; 65: Wafaisade A, Wutzler S, Lefering R, et al.: Drivers of acute coagulopathy after severe trauma: a multivariate analysis of patients. Emerg Med J 2010; 27: Spahn D, Rossaint R: Coagulopathy and blood component transfusion in trauma. Br J Anaesth 2005: 95: Borgman M, Spinella P, Perkins J, et al.: The ratio of blood products transfused affects mortality in patients receiving massive transfusions at a combat support hospital. J Trauma 2007; 63: Maegele M, Lefering R, Paffrath T, et al.: Red-blood-cell to plasma ratios transfused during massive transfusion are associated with mortality in severe multiple injury: a retrospective analysis from the Trauma Registry of the Deutsche Gesellschaft fur Unfallchirurgie. Vox Sang 2008; 95: Brohi K, Singh J, Heron M, et al.: Acute traumatic coagulopathy. J Trauma 2003; 54: MacLeod J, Lynn M, McKenney M, et al.: Early coagulopathy predicts mortality in trauma. J Trauma 2003; 55: Rugeri L, Levrat A, David J, et al.: Diagnosis of early coagulation abnormalities in trauma patients by rotation thrombelastography. J Thromb Haemost 2007; 5: Floccard B, Rugerib L, Faurea A, et al.: Early coagulopathy in trauma patients: an on-scene and hospital admission study. Injury 2010 doi: /j.injury (in press). 12. Maegele M, Lefering R, Yucel N, et al.: Early coagulopathy in multiple injury: an analysis from the German Trauma Registry on 8724 patients. Injury 2007; 38: Rossaint R, Bouillon B, Cerny V, et al.: Management of bleeding following major trauma: an updated European guideline. Crit Care 2010; 14: R Brohi K, Cohen M, Davenport R: Acute coagulopathy of trauma: mechanism, identification and effect. Curr Opin Crit Care 2007; 13: Niles S, McLaughlin D, Perkins J, et al.: Increased mortality associated with the early coagulopathy of trauma in combat casualties. J Trauma 2008; 64: McLaughlin DF, Niles S, Salinas J, et al.: A predictive model for massive transfusion in combat casualty patients. J Trauma 2008; 64(Suppl 2): Maegele M, Lefering R, Wafaisade A, et al.: Revalidation and update of the TASH-Score: a scoring system to predict the probability for massive transfusion as a surrogate for life-threatening haemorrhage after severe injury. Vox Sang 2010; 100(2): Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft Dezember 2011

9 18. Nunez TC, Voskresensky IV, Dossett LA, et al.: Early prediction of massive transfusion in trauma: Simple as ABC (Assessment of blood consumption)? J Trauma 2009; 66: Hauser C, Boffard K, Dutton R, et al.: Results of the CONTROL trial: efficacy and safety of recombinant activated Factor VII in the management of refractory traumatic hemorrhage. J Trauma 2010; 69: CRASH-2 trial collaborators, Shakur H, Roberts I, Bautista R, et al.: Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2010; 376: Spinella P, Holcomb J: Resuscitation and transfusion principles for traumatic hemorrhagic shock. Blood Rev 2009; 23: Zink KA, Sambasivan CN, Holcomb JB, et al.: A high ratio of plasma and platelets to packed red blood cells in the first 6 hours of massive transfusion improves outcomes in a large multicenter study. Am J Surg 2009; 197: Scalea T, Bochicchio K, Lumpkins K, et al.: Early aggressive use of fresh frozen plasma does not improve outcome in critically injured trauma patients. Ann Surg 2008; 248: Schoechl H, Nienaber U, Hofer G, et al.: Goal-directed coagulation management of major trauma patients using rotation thromboelastometry (ROTEM)-guided administration of fibrinogen and prothrombin complex concentrate. Crit Care 2010; 14: R Nienaber U, Innerhofer P, Westernmann I, et al.: The impact of fresh frozen plasma versus coagulation factor concentrates on morbidity and mortality in trauma-associated hemorrhage and massive transfusion. Injury 2011; 42: Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Marc Maegele Klinik für Unfallchirugie, Orthopädie und Sporttraumatologie Kliniken der Stadt Köln ggmbh Krankenhaus Köln-Merheim Universität Witten/Herdecke Universitätsklinikum Witten/Herdecke mit Sitz in Köln Ostmerheimer Straße Köln Marc.Maegele@t-online.de SUMMARY Acute Traumatic Coagulopathy in Severe Injury Incidence, Risk Stratification, and Treatment Options Background: Clinical observation and research findings show that acute traumatic coagulopathy (ATC) is a major factor that must be addressed in the care of severely injured patients. In this review article, we discuss the incidence and causes of ATC, the potential means of early risk stratification for it, and recommendations for its treatment. Methods: We selectively reviewed the pertinent literature and retrospectively analyzed data from the Trauma Registry of the German Trauma Society (Traumaregister der Deutschen Gesellschaft für Unfallchirurgie, TR-DGU) relating to the incidence, causes, and out - come of ATC. We provide an overview of current treatment recommendations, supplemented by our own findings regarding the ratio of erythrocyte concentrate (EC) to fresh-frozen plasma (FFP) transfusion and regarding coagulation-factor-based treatments for coagulopathy in the acute phase after trauma. Results and conclusion: ATC, a condition associated with increased morbidity and mortality, is seen on admission in one out of four patients with major trauma. The main causes of ATC are tissue damage, hypoperfusion, hemodilution, hypothermia, acidosis, and inflam - mation. It may be possible to identify patients at risk for ATC early on through the use of rapidly calculable, predictive numerical scales (McLaughlinScore, TASH, and ABC), laboratory tests, and imaging studies (FAST and CT). Acute treatment is focused on the control of bleeding and support of the coagulation system according to the current guidelines. Patients at high risk may benefit from a balanced transfusion strategy. Innovative strategies currently under study include point-of-care-guided treatment and coagulation-factor-concentrate-based treatment. Zitierweise Maegele M, Paffrath T, Bouillon B: Acute traumatic coagulopathy in severe injury incidence, risk stratification, and treatment options. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(49): DOI: The English version of this article is available online: Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft Dezember