Leitsymptom: Husten. Peter Kardos. 1 Definition. 2 Physiologie

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1 Leitsymptom: Husten Peter Kardos 1 Definition Husten ist ein lebenswichtiger Schutzreflex der Atemwege, der die Lunge das Organ mit dem intensivsten Kontakt mit der Außenwelt vor Überflutung mit Fremdsubstanzen schützt. Allerdings handelt es sich um einen sekundären Schutzmechanismus, der dann zum Tragen kommt, wenn der primäre mukoziliäre Clearencemechanismus durch schädigende Einflüsse (Rauchen!) oder massive Überflutung (Aspiration) versagt. Die Bedeutung der Schutzfunktion des Hustens ist am besten zu ermessen, wenn der Reflex, z. B. bei einer Bulbärparalyse, geschädigt ist oder ausfällt: Die Folge sind Aspirationspneumonien. Husten ist das Symptom praktisch aller pneumologischen und einiger nichtpneumologischen (chronische Sinusitis, gastroösophagealer Reflux) Erkrankungen. Schließlich ist Husten in den USA die häufigste Beschwerde, weshalb Patienten einen Arzt aufsuchen (Schappert und Burt 2006). Husten trägt auch zur Verbreitung kontagiöser Erkrankungen (Pertussis, Tbc) bei. 2 Physiologie Der Reflexbogen besteht aus 5 Abschnitten: 1. Hustenrezeptoren (am dichtesten in den zentralen oberen und unteren Atemwegen) 2. Afferenter Schenkel des Reflexbogens im Vagus zum Ganglion nodosum (A-Delta-Fasern, Mechanorezeptoren) und Ganglion jugulare (C-Faser-Endungen für chemische und entzündliche Reize) und weiter zum 3. Hustenzentrum im Hirnstamm (N. tractus solitarius) mit Verbindungen zum Cortex 4. Efferenter Schenkel des Reflexbogens 5. Effektororgane: Kehlkopf-, Brust-, Bauch- und Rückenmuskulatur Die Plastizität des Hustenreflexes bedeutet enge Querverbindungen zwischen den verschiedenen Rezeptortypen und eine willkürliche Beeinflussung des Hustens (Initiierung oder Unterdrückung) durch Cortexverbindungen des Hustenzentrums (Bonham et al. 2004, 2006). P. Kardos (*) Klinik Maingau vom Roten Kreuz, Gemeinschaftspraxis & Zentrum Pneumologie Allergologie Schlafmedizin, Frankfurt a. M., Deutschland Kardos@Lungenpraxis-Maingau.de # Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 H. Lehnert et al. (Hrsg.), DGIM Innere Medizin, Springer Reference Medizin, DOI / _

2 2 P. Kardos 3 Klinik 3.1 Husten allgemein Der Husten wird klinisch in produktiven und in trockenen (Reiz-)Husten unterteilt, obwohl die Grenzen zwischen den beiden Kategorien fließend sind. Beim produktiven Husten besteht eine Sekretproduktion von 30 ml (entsprechend 2 Esslöffeln) in 24 Stunden. Charakteristika des Auswurfs: Mukös: schleimig, entsprechend dem typischen Sekret bei einer chronischen Bronchitis, häufig viskös Serös-schaumig: bei hohem Flüssigkeitsgehalt des Sekrets, z. B. bei Lungenödem Purulent oder putrid (gelb und grün): bei Infektionen, aber auch bei Asthma oder eosinophiler Bronchitis, Bronchiektasen (evtl. als Ausguss ) Blutig (Hämoptoe, Hämoptyse): bei Infektionen, Nekrosen, Tumor, Bronchiektasen, Lungenembolie, Gerinnungsstörung Je nach Ursache kann Husten vorwiegend nachts (Asthma), morgens nach dem Aufstehen (COPD), beim Hinlegen (Sinusitis, Reflux), auf thermische Reize oder durch körperliche Belastung induziert auftreten. Husten ist das gemeinsame und manchmal das einzige Symptom eines breiten Spektrums von Erkrankungen. Unter diagnostischen und therapeutischen Gesichtspunkten erscheint es zweckmäßig den Husten als akut (bis zu 8 Wochen anhaltend) oder chronisch (über 8 Wochen Dauer) zu klassifizieren (Kardos et al. 2010). Diese Unterteilung ist willkürlich, wird jedoch den diagnostischen Anforderungen gerecht: Wenn der Husten länger als 8 Wochen anhält, ist sofort mit der Abklärung der Ursache zu beginnen. Es könnte sich um schwerwiegende Erkrankungen (Lungentumoren, Tuberkulose) handeln, die unverzüglich weitere Diagnostik und Therapie erfordern. Manche Klassifikationen unterscheiden auch einen subakuten Husten von 3 bis 8 Wochen Dauer (Chung und Pavord 2008). 3.2 Akuter Husten Tab. 1 zeigt die wichtigsten Ursachen für den akuten Husten. Am häufigsten handelt es sich um einen viralen (Erkältungs-)Infekt der oberen und/oder unteren Atemwege, der durchschnittlich nach 2 Wochen spontan abklingt, aber mit einer hohen Symptomlast für den Betroffenen einhergeht. Diese kann durch eine symptomatische Selbstmedikation erleichtert werden. Oft suchen die Betroffenen den Arzt gar nicht erst auf, viele Patienten lassen sich in der Apotheke beraten. Je nach Erreger kann der durch einen Erkältungsinfekt ausgelöste akute Husten bis zu acht Wochen persistieren (in Ausnahmefällen z. B. bei Keuchhusten auch länger). Im Rahmen von Erkältungsinfekten kann eine vorübergehende postinfektiöse bronchiale Hyperreagibilität entstehen, die die Dauer des Hustens ebenfalls verlängert. Auch hier klingt der Husten zwar spontan ab, die Beschwerdedauer kann aber durch eine inhalative Kortisontherapie in mittelhoher Dosierung abgekürzt werden. Tab. 1 Wichtigste Ursachen des akuten Hustens. (Kardos et al. 2010) Akut (<8 Wochen) Erkrankungen der Atemwege Erkrankungen der Lungen/ Pleura Extrapulmonale Ursachen Infektionskrankheiten der oberen Atemwege: meist virale Infektion oder allergische Erkrankungen Asthma Aspiration: oft Kinder 1 3 Jahre Inhalative Intoxikation: Unfälle, Brände Postinfektiöser Husten Pneumonie Pleuritis Lungenembolie Pneumothorax Kardiale Erkrankungen mit akuter Lungenstauung

3 Leitsymptom: Husten 3 Tab. 2 Wichtigste Ursachen des chronischen Hustens. (Kardos et al. 2010) Chronisch (>8 Wochen) Erkrankungen der Atemwege/ der Lungen Chronischer idiopathischer Husten Medikamentös ausgelöster Husten Kardiale Erkrankungen Chronische nichtobstruktive Bronchitis (z. B. Raucher) Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) Asthma Erkrankungen der oberen Atemwege (z. B. chronische Rhinosinusitis, Laryngitis) Lungentumoren Infektionskrankheiten (z. B. Tuberkulose) Diffuse Lungenparenchymerkrankungen Systemerkrankungen mit Lungenbeteiligung (z. B. Kollagenosen, Vaskulitiden) Inhalative Ereignisse (Aspiration, reactive airway s dysfunction syndrome RADS) Bronchiektasen, Bronchomalazie Eosinophile Bronchitis Seltene lokalisierte Erkrankungen des Tracheobronchialsystems (Tracheo- Bronchomegalie, rezidivierende Polychondritis, Amyloidose, tracheobronchiale Papillomatose, Tracheobronchopathia osteochrondroplastica) Mukoviszidose Triggerfaktoren z. B. physikalische, chemische Reize, längeres Sprechen, ganstroösophagealer Reflux ACE-Hemmer Andere Alle mit Lungenstauung Endokarditis Wenn Patienten mit akutem Husten den Arzt aufsuchen, reicht in der Regel die Erhebung der Anamnese und eine körperliche Untersuchung zur Diagnose aus, falls nicht besondere Warnzeichen ( red flags, s. Aufzählung) die sofortige Einleitung weiterer diagnostischer Maßnahmen erfordern. Warnzeichen bei akutem Husten Hämoptoe Atemnot Hohes Fieber Thoraxschmerz Immundefizienz, HIV-Infektion, immunsuppressive Therapie Tbc-Kontaktpersonen Obdachlose Längerer Aufenthalt in Ländern mit hoher Tbc- Prävalenz Anamnestisch bekannte Malignome Extrem starke Raucher Weiter zu beachten ist, dass kleinere Lungenembolien oligosymptomatisch mit akutem Husten auftreten können und schwer zu diagnostizieren sind ( daran denken ). Sie erfordern sofortiges ärztliches Handeln. 3.3 Chronischer Husten Der chronische Husten (>8 Wochen Dauer) erfordert nach Erhebung der Anamnese und Durchführung der körperlichen Untersuchung die sofortige Veranlassung einer Röntgenuntersuchung der Thoraxorgane sowie einer Lungenfunktionsprüfung (Standarddiagnostik). Die meisten auslösenden Ursachen (Tab. 2) können so diagnostiziert werden. Wenn die Standarddiagnostik (Tab. 3, Stufen 1 3) keine Ursache für den chronischen Husten erkennen lässt, könnten Bronchiektasen oder eine beginnende, noch wenig ausgeprägte diffuse Lungenparenchymerkrankung vorliegen, die auf der Röntgen-Übersichtsaufnahme leicht übersehen werden können. Hier hilft die Computertomographie weiter; für die beiden genannten Diagnosen ist eine hochauflösende Technik ohne Kontrastmittelgabe am besten geeignet.

4 4 P. Kardos Tab. 3 Stufendiagnostik bei Husten Diagnostische Maßnahme Anwendung zur Diagnose Anmerkung 1 Anamnese Husten bei Influenza-Epidemie Ohne körperliche Untersuchung 2 Körperliche Akuter Husten, z. B. banaler Warnzeichen (Abschn. 3.2) beachten Untersuchung Erkältungsinfekt 3 Röntgen- Thoraxaufnahme Lungenfunktionsprüfung Immer bei chronischem Husten (>8 Wochen Dauer) COPD, Asthma Ausnahme: ACE-Hemmer, Einnahme: hier reicht Absetzen/Ersetzen des Medikaments 4 Unspezifische inhalative Provokation HNO-Untersuchung 5 24-h-pH-Metrie (Impedanz) a Pharyngeale ph-metrie c Husten als Asthmaäquivalent Chronische Rhinosinusitis Gastroösophagealer Reflux Laryngopharyngealer Reflux 6 HR-CT des Thorax Bronchiektasen Anfangsstadium diffuser Lungenparenchymerkrankung Okkulte intrabronchiale Tumoren 7 Bronchoskopie Tracheobronchiale Erkrankungen Intrabronchiale Tumoren Bronchomalazie Ggf. CT der Nebenhöhlen Falls nicht verfügbar: PPI-Test über 2 Monate b Bei begründetem klinischem Verdacht: CT kann vorgezogen werden Selten diagnostisch Bei unklar gebliebenen Fällen immer als letzte diagnostische Stufe a Zur Diagnostik des Reflux-bedingten Hustens: Die Ösophago-Gastroskopie ist nicht geeignet zum Ausschluss eines Reflux-bedingten Hustens, da bei zwei Drittel der Patienten mit Reflux-assoziierten Symptomen NERD ( non erosive reflux disease ) vorliegt (Malfertheiner et al. 2010). Endoskopisch ist hingegen nur die erosive Ösophagitis (ERD) feststellbar. Der Goldstandard der Diagnostik ist daher die 24-h-pH-Metrie. Auch die klassische 24-h-pH-Metrie (ggf. mit ph-messpunkten im Magen, 5 cm oberhalb des unteren Ösophagus- Sphinkters und proximal im Ösophagus, unterhalb des oberen Ösophagus-Sphinkters) gibt nur Auskunft über die Säure- Expositionszeit, Frequenz und Dauer saurer Refluxepisoden. Schwach saurer und alkalischer Reflux wird nicht erfasst, hierfür ist die Kombination mit der Impedanzmessung erforderlich. Auch der Reflux von gering saurem Mageninhalt wird mit extraösophagealen Symptomen, wie chronischer Husten, in Verbindung gebracht. Die zeitliche Assoziation von Husten und Reflux ist ebenfalls zu erfassen ( symptom association probability SAP) (Bajbouj et al. 2007; Blondeau et al. 2007; Sifrim et al. 2005). b PPI-Test Abschn c Pharyngeale ph-metrie: Eine neue Technik erlaubt die Messung von aerosolisierter Säure in der Pharynx (mittels einer kl. Sonde). Es gibt keine gute Korrelation zwischen Ergebnissen der klassischen und der pharyngealen ph-metrie. Es wird jedoch angenommen, dass die laryngo-pharyngeale Symptomatik (neben Husten Heiserkeit, Globusgefühl) mit den ph-werten in der Pharynx besser korreliert (Postma und Amin 2012; Kawamura et al. 2011). Die eosinophile Bronchitis lässt sich nur durch die aufwendige sputumzytologische Untersuchung diagnostizieren, da hier auch keine bronchiale Hyperreagibilität besteht (Kardos 2001). Die chronische nichtobstruktive (Raucher-)Bronchitis dürfte zwar die häufigste Ursache des chronischen Hustens sein, allerdings erscheinen Raucher wegen Husten selten in der Sprechstunde des Arztes (Kardos und Gebhardt 1996). Wenn chronischer Husten mit negativem Röntgenbild und normaler Lungenfunktion abgeklärt werden muss, handelt es sich am häufigsten um: Husten infolge chronischer Erkrankungen der oberen Atemwege, insbesondere chronische Rhinosinusitis, häufig mit verlegter Nasenatmung Asthma, darunter auch Husten als Asthmaäquivalent ( cough type asthma, variant asthma ). Bei Husten als Asthmaäquivalent besteht neben dem Husten eine bronchiale Hyperreagibilität, aber der Bronchospasmus zum Vollbild des Asthmas fehlt. Gastroösophageale Refluxkrankheit: Gastroösophagealer Reflux kann bis zu einem gewissen Grad physiologisch sein, z. B. postprandial.

5 Leitsymptom: Husten 5 Pathologischer Reflux (länger andauernde Azidität in der Speiseröhre) kann ösophageale (Sodbrennen, Aufstoßen) und extraösophageale Symptome (darunter chronischen Husten) verursachen (Vakil et al. 2006). Extraösophageale Symptome können auch ohne typisches Sodbrennen auftreten. Zur Erklärung des Pathomechanismus des Reflux-Hustens gibt es 2 Hypothesen: 1. Direkte Säure-/Refluxat-Einwirkung an der Larynx, Pharynx, Mikroaspiration in die Trachea: Das Refluxat erreicht den supraösophagealen Bereich, die Pharynx und Larynx. Hier finden sich in dichter Folge Hustenrezeptoren. Es handelt sich dann um einen laryngopharyngealen Reflux, der neben Husten auch Heiserkeit, Laryngitis posterior, Globusgefühl, Räusperzwang oder gar chronische Rhinosinusitis (Vaezi et al. 2010) verursachen kann. Husten kann auch durch Mikroaspiration direkt in die Trachea ausgelöst werden (Decalmer et al. 2012), allerdings ist die Korrelation zwischen Reflux und Mikroaspiration nicht ganz eindeutig (Kahrilas et al. 2012). 2. Reflextheorie: Die Reflexhypothese beruht auf experimentellen Daten die zeigen, dass sich im distalen Ösophagus Hustenrezeptoren befinden und Reflux durch diese Rezeptoren den Hustenreflex aktivieren kann (Irwin et al. 1993; Malfertheiner et al. 2010). Allerdings ist der Zusammenhang auch hier nicht ganz eindeutig, da Studien mit hoch dosierten Protonenpumpeninhibitoren (PPI) keine klare Wirksamkeit in der Behandlung des Reflux-bedingten Hustens zeigen (Chang et al. 2011). Die Einnahme von Angiotensin-convertingenzyme (ACE)-Inhibitoren für die antihypertensive oder kardiale Therapie ist die häufigste medikamentöse Ursache des Hustens. Frauen erkranken mindestens doppelt so häufig wie Männer. Der Husten kann wenige Wochen, aber auch Jahre nach Beginn der Einnahme auftreten und sistiert 1 3 Wochen nach Absetzen des ACE-Inhibitors (Israili und Hall 1992). 3.4 Hypersensitivität des Hustenreflexes: Chronischer idiopathischer Husten Die gastroösophageale Refluxerkrankung ist eine der häufigsten Krankheiten überhaupt (Bredenoord et al. 2013). Auch die chronische Rhinosinusitis, die laryngopharyngeale Refluxsymptomatik gehören zu den häufigen Erkrankungen. Viele Patienten nehmen ACE-Hemmer, die heute die erste Wahl für die Behandlung der Hypertonie sind. Die Mehrzahl dieser Patienten hat zwar Reflux, Rhinosinusitis oder nimmt einen ACE- Hemmer, hustet aber nicht. Eine Untersuchung (Smith et al. 2010) wirft Licht auf dieses Rätsel : Es konnte gezeigt werden, dass nur diejenigen Patienten mit chronischem Husten auf den Reflux reagieren, die eine erhöhte Sensitivität des Hustenreflexes bei Frauen doppelt so häufig wie bei Männern haben. In diesem Fall löst bereits ein geringer (eventuell gar physiologischer?) Reflux den Husten aus. Der Pathomechanismus des Refluxbedingten Hustens erklärt sich aus der anatomischen Nähe der afferenten Fasern von den Hustenrezeptoren einerseits und vom unteren Ösophagus-Sphinkter andererseits. Beide verlaufen im Vagus und führen zum entsprechenden, benachbarten medullären Zentrum. Eine gemeinsame Beeinflussung ist nahe liegend; hier spielt die schon länger bekannte Plastizität des Hustenreflexes ebenfalls eine Rolle. " Die Hypothese des gesteigerten Hustenreflexes besagt, dass alle Patienten mit chronischem Husten ohne evidente Ursache (Reflux, Rhinosinusitis, ACE-Hemmer) auf niedrige Reize wegen der Hypersensitivität des Reflexes mit Husten reagieren. Da die Ursache der Hypersensitivität nicht bekannt ist, spricht man von chronischem idiopathischem Husten. Diese Hypersensitivität ist nicht identisch, aber gut vergleichbar mit der bronchialen Hyperreagibilität, die bereits unter schwachen Reizen wie

6 6 P. Kardos Das Konzept der Überempfindlichkeit des Hustenreflexes Intensität, Qualität d. Reizes Aspiration relativ niedrige Dampf-, Rauch- oder Staubkonzentrationen, Gerüche, kalte Luft zu Bronchospasmus führt. Auf der anderen Seite bedeutet eine erniedrigte, subnormale Sensitivität des Hustenreizes, dass selbst massive Reize, wie Volumenaspiration, den Hustenreiz nicht auslösen können. Daher erleiden Patienten nach Apoplexie, bei M. Parkinson, neuromuskulären Erkrankungen mit Bulbärparalyse bedrohliche Aspirationspneumonien (Abb. 1). 4 Diagnostik Da Husten eine sehr häufige Erkrankung ist, muss aus ökonomischen Gründen, wegen der zu erwartenden Trefferquote und wegen der Invasivität der Untersuchungen auf eine Stufendiagnostik Wert gelegt werden. Tab. 3 zeigt die einzelnen diagnostischen Stufen, deren Reihenfolge im Regelfall eingehalten werden sollte (Kardos et al. 2010). 5 Therapie Husten 5.1 Therapie allgemein Empfindlichkeit des Reflexes GÖR, Rhinitis Abb. 1 Die Sensitivität des Hustenreflexes Soweit es möglich ist, sollte kausal therapiert werden. Nur falls die kausale Therapie nicht ausreicht, um den Husten zu lindern (z. B. Bronchialkarzinom, idiopathische Lungenfibrose), oder die Wirkung zu spät einsetzt (Lungentuberkulose) bzw. wenn keine kausale Therapie zur Verfügung steht, können symptomatische Hustentherapeutika eingesetzt werden. Physiotherapeutische Maßnahmen sind in vielen Fällen (Sekretretention, trockener Hustenreiz) hilfreich, spezielle Kenntnisse des Therapeuten sind erforderlich (Weise et al. 2008). Medikamentöse Therapie: kausal (Es wird auf entsprechende Handbücher und Leitlinien verwiesen!) protussiv antitussiv 5.2 Kausale Therapie Die kausale Therapie des gastroösophagealen und laryngo-pharyngealen Refluxes wird wegen der Besonderheiten der Behandlung des extraösophagealen Symptoms chronischer Husten hier behandelt. Die Therapie des Refluxes beinhaltet die Normalisierung des Gewichts, diätetische Maßnahmen und Hochlagerung des Oberkörpers im Liegen, allesamt Maßnahmen mit schwacher Evidenz. PPI stellen das Rückgrat der Therapie dar. Bei Reflux-Husten wird die doppelte Standarddosis über mindestens zwei Monate empfohlen, das Ansprechen ist deutlich verzögert. Es ist zu bedenken, dass PPI nur die Azidität und in geringerem Maß das Volumen des Refluxates reduzieren, nicht jedoch des schwach sauren, für die Schleimhäute der Trachea, Pharynx und Larynx immer noch aggressiven Mageninhalts. Aus diesem Grund ist der so genannte PPI-Test (durchgeführt nach den obigen Therapieprinzipien) nur begrenzt diagnostisch geeignet für den Refluxbedingten Husten. Spätestens bei fehlendem Ansprechen ist die gastroenterologische Diagnostik (24-h-Impedanz-pH-Metrie) erforderlich. Die Entscheidung, ob auch eine Endoskopie erforderlich ist, sollte unter gastroenterologischen Gesichtspunkten getroffen werden. Histamin-2-Rezeptorantagonisten wie Ranitidin und Motilitätregler wie Domperidon spielen eine untergeordnete Rolle. Bei nachgewiesener

7 Leitsymptom: Husten 7 Kausalität zwischen Reflux und Husten könnten chirurgische Maßnahmen (Anti-Reflux) wirksamer sein als PPI, da sie nicht nur gegen die Säure, sondern überhaupt gegen den Reflux von Mageninhalt wirken. Zurzeit sind sie jedoch eher Einzelfällen nach ausführlicher Diagnostik (die neben der ph-metrie auch die Motilität der Speiseröhre beinhaltet) vorbehalten. 5.3 Protussive Therapie Weder für noch gegen die Wirksamkeit der rezeptfreien Sekretolytika für den chronischen Husten gibt es Evidenz. Die Wirksamkeit einiger standardisierter Phytotherapeutika (z. B. Efeu, Thymian, Primeln, Pelargonium sidoides) wurde hingegen für die Indikation akuter Erkältungshusten in randomisierten Plazebo-kontrollierten Studien nachgewiesen (mittelgradige Evidenz). 5.4 Antitussive Therapie Die Wirksamkeit der verfügbaren Antitussiva lässt viel zu wünschen übrig. Antitussiva mit neuem Wirkmechanismus (Vanilloid-Rezeptor- Antagonisten und weitere) befinden sich in Entwicklung. Derzeit sind zentral wirkende Opiate der Goldstandard der antitussiven Therapie, mit Ausnahme der akuten Erkältung. Für diese Indikation sind sie nicht wirksamer als Plazebo (Eccles et al. 1992). Dextrometorphan, das auch auf periphere Rezeptoren wirkt, ist die Ausnahme, aber dieses rezeptfreie Medikament ist auch nicht frei von der Suchtpotenz der Opiate. Darüber hinaus haben Opiate weitere unerwünschte Wirkungen (z. B. Obstipation, Benommenheit). Ihr Einsatz ist im Wesentlichen auf die symptomatische Therapie des Hustens bei Lungentumoren und diffusen Lungenparenchymerkrankungen beschränkt. Bei COPD und Asthma empfehlen die entsprechenden Leitlinien in der Regel, keine Antitussiva einzusetzen. Die Angst vor Sekretretention scheint allerdings unbegründet (Morice et al. 2002). Codein ist häufig nur in der doppelten Standarddosis (60 mg pro dosi) wirksam, Morphinsulphat hingegen ist in der niedrigsten Dosis ( mg) oft ausreichend (Morice et al. 2006). Weitere synthetische Antitussiva sind Levodropropizin (Luporini et al. 1998), Pentoxyverin und Noscapin mit geringer Evidenzbasis. Literatur Bajbouj M, Becker V, Neuber M et al (2007) Combined ph-metry/impedance monitoring increases the diagnostic yield in patients with atypical gastroesophageal reflux symptoms. Digestion 76: Blondeau K, Dupont LJ, Mertens V et al (2007) Improved diagnosis of gastro-oesophageal reflux in patients with unexplained chronic cough. Aliment Pharmacol Ther 25: Bonham AC, Sekizawa SI, Joad JP (2004) Plasticity of central mechanisms for cough. Pulm Pharmacol Ther 17: Bonham AC, Chen CY, Sekizawa S et al (2006) Plasticity in the nucleus tractus solitarius and its influence on lung and airway reflexes. J Appl Physiol 101: Bredenoord AJ, Pandolfino JE, Smout AJ (2013) Gastrooesophageal reflux disease. Lancet 381:1933 Chang AB, Lasserson TJ, Gaffney J et al (2011) Gastrooesophageal reflux treatment for prolonged nonspecific cough in children and adults. Cochrane Database Syst Rev CD Chung KF, Pavord ID (2008) Prevalence, pathogenesis, and causes of chronic cough. Lancet 371: Decalmer S, Stovold R, Houghton LA et al (2012) Chronic cough: relationship between micro-aspiration, gastroesophageal reflux and cough frequency. Chest 142:958 Eccles R, Morris S, Jawad M (1992) Lack of effect of codeine in the treatment of cough associated with acute upper respiratory tract infection. J Clin Pharm Ther 17: Irwin RS, French CL, Curley FJ et al (1993) Chronic cough due to gastroesophageal reflux. Clinical, diagnostic, and pathogenetic aspects [see comments]. Chest 104: Israili ZH, Hall WD (1992) Cough and angioneurotic edema associated with angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy. A review of the literature and pathophysiology [see comments]. Ann Intern Med 117: Kahrilas PJ, Howden CW, Hughes N et al (2012) Response of chronic cough to acid-suppressive therapy in patients with gastroesophageal reflux disease. Chest 143:605 Kardos P (2001) Eosinophile Bronchitis ohne Asthma: eine weitere seltene Ursache für chronisch persistirenden Husten? Pneumologie 55: Kardos P, Gebhardt T (1996) [Chronic persistent cough in general practice: diagnosis and therapy in 329 patients over the course of 2 years] Chronisch persistierender Husten (CPH) in der Praxis: Diagnostik und Therapie bei 329 Patienten in 2 Jahren. Pneumologie 50: Kardos P, Berck H, Fuchs KH et al (2010) Guidelines of the German Respiratory Society for diagnosis and treat-

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