Lipidtherapie. Prävention arteriosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Prävention und Behandlung durch Lipidtherapie

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1 Internist : Springer-Verlag 2001 Redaktion H.-P. Schuster, Hildesheim (Schriftleitung) H. Lydtin, Starnberg K.Wilms,Würzburg U. K. Lindner, Heidelberg Die Beiträge der Rubrik Weiterbildung sollen dem Stand des zur Facharztprüfung für den Internisten notwendigen Wissens entsprechen und zugleich dem Facharzt als Repetitorium dienen. Die Rubrik beschränkt sich auf gesicherte Aussagen zum Thema. E.Windler Klinik und Poliklinik für Innere Medizin, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Prävention arteriosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankungen Etwa die Hälfte der deutschen Bevölkerung stirbt an arteriosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Die Morbidität übersteigt naturgemäß noch die Mortalität. Arteriosklerose verschlechtert darüber hinaus indirekt auch die Prognose anderer Krankheiten und erschwert Therapien wie Operationen. Andere Manifestationen können zu erheblichen Beeinträchtigungen führen wie etwa die Einbuße kognitiver Funktionen durch zerebrale Arteriosklerose. Epidemiologisch haben wir es mit einem Massenphänomen zu tun, das bisher durch Prävention nicht beherrscht werden konnte (Abb. 1). Dieser Beitrag soll das gesicherte Wissen auf dem Gebiet der Prävention und Behandlung arteriosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankungen durch die Beeinflussung des Fettstoffwechsels zusammenfassen. Sie hat sich als wirksam erwiesen, Arteriosklerose zu vermeiden oder zumindest ihre Entwicklung aufzuhalten und einige ihre Komplikationen zu verhindern. Für den effektiven Einsatz der ist es wesentlich, den Risikopatienten zu erkennen, dem die Behandlung nützt. Prävention und Behandlung durch Hypercholesterinämie Risikofaktoren Ausschlaggebend ist das koronare Risiko gemessen an der Summe aller gefäßbelastenden Faktoren Primärprävention Sekundärprävention Arteriosklerose bleibt über viele Jahre hinweg unerkannt Die hat sich nicht nur bei Hypercholesterinämie,sondern gerade auch bei durchschnittlichem Cholesterin und Vorliegen anderer Risikofaktoren wie Rauchen, Hypertonus und Diabetes als wirksam erwiesen. Daher ist die überwiegende Zahl der Patienten, die von einer profitieren, nicht durch die Höhe ihres Cholesterins zu identifizieren, sondern ausschlaggebend ist das koronare Risiko gemessen an der Summe aller gefäßbelastenden Faktoren. Aufgabe dieses Beitrags wird es sein, einen praktikablen Rahmen für die Durchführung der als eine Maßnahme im Zusammenspiel mit der Therapie anderer Risikofaktoren abzustecken. Dabei muss prinzipiell Primär- und Sekundärprävention unterschieden werden. Die Primärprävention beruht auf dem statistischen Zusammenhang von Risikoprofil und der Wahrscheinlichkeit der Entwicklung von Arteriosklerose mit der Möglichkeit eines kardialen Ereignisses. In der Sekundärprävention handelt es sich dagegen um die Behandlung einer manifesten Erkrankung mit drohenden weiteren Komplikationen. Das bedeutet grundsätzlich verschiedene Behandlungsansätze den der Prophylaxe und den der Therapie. Prof. Dr. E.Windler Klinik und Poliklinik für Innere Medizin, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Martinistraße 52, Hamburg, 92

2 Weiterbildung Abb. 1 Die Wahrscheinlichkeit eines primär Gesunden, im Laufe des Lebens koronare Herzkrankheit zu entwickeln (Nach [38]) Reduktion LDL-Cholesterin Erhöhung HDL-Cholesterin Die unterschiedliche Dringlichkeit bestimmt die Intensität der Intervention und ihre Zielwerte. Die Grenze zwischen Primär- und Sekundärprävention ist allerdings fließend, da Arteriosklerose sich in der Regel erst in einem späten Stadium durch Komplikationen bemerkbar macht und daher über viele Jahre unerkannt bleibt. Mit wachsenden Möglichkeiten der nicht-invasiven Erkennung von Arteriosklerose verschiebt sich jedoch die Zuordnung zur Sekundärprävention in frühere Stadien, insbesondere vor Auftreten der ersten Komplikationen. Therapeutisch wirksam ist sowohl die Reduktion des LDL-Cholesterins,als auch die Erhöhung des HDL-Cholesterins. Deshalb scheint es angemessen, diese beiden Effekte in dem Begriff der zusammenzufassen. Da das LDL- Cholesterin mit den heute zur Verfügung stehenden Mitteln leichter und stärker beeinflusst werden kann, orientiert sich die Therapie jedoch am LDL-Cholesterin, während das HDL-Cholesterin wie andere Risikofaktoren die Behandlungsindikation und -intensität beeinflussen. Definition des Risikopatienten LDL und koronares Risiko Eigenständiger Risikofaktor ab LDL-Werten um 200 mg/dl (5 mmol/l) Dreifach erhöhtes Risiko bei weiteren Faktoren wie Hypertonus, Diabetes, Rauchen, erhöhtes Lipoprotein(a) Familiäre Hypercholesterinämie Isoliert ohne weitere Risikofaktoren bedeutet ein LDL-Cholesterin bis etwa 160 mg/dl (4,1 mmol/l) kein nennenswert erhöhtes koronares Risiko. Erst bei sehr hohen Werten um 200 mg/dl (5 mmol/l) wird es zu einem wesentlichen, eigenständigen Risikofaktor. Entscheidend ist das Vorliegen weiterer Risikofaktoren wie Hypertonus, Diabetes, Rauchen oder erhöhtes Lipoprotein(a). Dann erhöht sich das Risiko eines LDL- Cholesterins von beispielsweise 160 mg/dl (4 mmol/l) auf etwa das Dreifache (Abb. 2). Daher reicht das LDL-Cholesterin allein nicht aus, das individuelle koronare Risiko einzuschätzen. Lediglich sehr hohe LDL-Werte wie bei angeborenen Hypercholesterinämien, zum Beispiel bei der familiären Hypercholesterinämie,signalisieren per se ein erhebliches koronares Risiko. Der Patient, dem Beachtung geschenkt werden muss, zeichnet sich vielmehr durch eine Kombination von Risikofaktoren aus. In der Praxis ist es vor allem der Hypertoniker und der Diabetiker, der im Allgemeinen zusätzlich der bedarf. Der Internist

3 Abb. 2 Herzinfarktrisiko von primär gesunden Männern in Abhängigkeit vom LDL-Cholesterin und von weiteren Risikofaktoren (Nach [12]) Niedriges HDL-Cholesterin Ein HDL-Cholesterin unter 35 mg/dl (0,9 mmol/l) erhöht das Risiko eines LDL-Cholesterins von 160 mg/dl (4 mmol/l) mehrfach Ein häufiges Problem sind niedrige HDL-Werte. Mit ihnen steigt das koronare Risiko steil an. Da das HDL-Cholesterin entscheidend den Stellenwert des LDL-Cholesterins beeinflusst, kann HDL wie die anderen Risikofaktoren gewertet werden. Ein HDL-Cholesterin unter 35 mg/dl (0,9 mmol/l) erhöht das Risiko eines LDL-Cholesterins von 160 mg/dl (4 mmol/l) mehrfach. Entsprechend haben schon gering erscheinende Änderungen des HDL-Cholesterins einen messbaren Effekt auf das kardiovaskuläre Risiko. Eine Erhöhung um 5 mg/dl (0,13 mmol/l) senkt das Risiko um 10 15%. Wenn Lebensstiländerungen ein erniedrigtes HDL-Cholesterin nicht normalisieren, bleibt daher die Therapie des LDL-Cholesterins. Da Lipidsenker HDL und LDL beeinflussen, ist es sinnvoll, zur Beurteilung des Effekts LDL und HDL oder auch den Quotienten aus LDL und HDL zu betrachten. Hypertriglyzeridämie und niedriges HDL-Cholesterin Metabolisches Syndrom Erster Schritt: Fehlernährung korrigieren Eine sehr häufige Konstellation besteht in erhöhten Triglyzeriden und erniedrigtem HDL, die sich aufgrund eines Austausches von Lipidkomponenten reziprok zueinander verhalten. Hohe Triglyzeride und niedriges HDL sind meist Zeichen eines metabolischen Syndroms und gehen mit erhöhtem Körpergewicht, Insulinresistenz und Hypertonie einher. In erster Linie sollte versucht werden, die zugrunde liegende Fehlernährung zu korrigieren. Gelingt das nicht, ist auch hier das LDL-Cholesterin sowohl hinsichtlich des Lipidprofils wie auch der assoziierten Risikofaktoren eine bedeutende therapeutische Größe. Isolierte Hypertriglyzeridämie Familiäre kombinierte Hyperlipidämie, Typ III-Hyperlipidämie Hypertriglyzeridämie per se ist ein wichtiger Risikoindikator. Unklar ist allerdings ihre Bewertung als Risikofaktor. Bei metabolischem Syndrom scheint das Risiko im erniedrigten HDL-Cholesterin zu liegen. Bei sehr hohen Triglyzeridwerten durch Chylomikronämie besteht trotz niedrigem HDL wahrscheinlich kein wesentliches Risiko, unter anderem da gleichzeitig das LDL-Cholesterin sehr niedrig ist. Nur bei einigen schwer zu diagnostizierenden oder seltenen hereditären Fettstoffwechselstörungen ( familiäre kombinierte Hyperlipidämie, Typ III-Hyperlipidämie) scheint Hypertriglyzeridämie ein erhöhtes Risiko aufgrund atherogener triglyzeridreicher Lipoproteine auch ohne HDL-Erniedrigung zu signalisieren. 94

4 Überdurchschnittliches HDL-Cholesterin kann das Risiko eines erhöhten LDL- Cholesterins aufheben Hohes HDL-Cholesterin Ein überdurchschnittliches HDL-Cholesterin kann das Risiko eines erhöhten LDL- Cholesterins aufheben. Bei einem HDL-Cholesterin von etwa 80 mg/dl (2 mmol/l) erreicht selbst ein LDL-Cholesterin von 200 mg/dl (5 mmol/l) ein vertretbar niedriges Risikoniveau. Selbst die Wirkung eines weiteren Risikofaktors wie Hypertonus wird beinahe ausgeglichen. Bei welchem HDL-Cholesterin jegliches koronares Risiko vernachlässigt werden kann, ist allerdings nicht bekannt. Oft gibt jedoch Langlebigkeit in der Familie einen Hinweis auf die positive Wirkung eines sehr hohen HDL-Wertes. Weiterbildung Algorithmus nach der Framingham-Studie PROCAM-Studie LRC-Studie: relativ junge Probanden mit besonders niedrigem Risiko für koronare Herzkrankheit Das individuelle, globale Risiko Nur die Betrachtung aller Risikofaktoren erlaubt die Abschätzung des individuellen Risikos für arteriosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Die Ergebnisse langjähriger epidemiologischer Studien ermöglichen es, das Risiko aufgrund eines Algorithmus nach der Framingham-Studie aus Tabellen abzulesen oder nach der deutschen PROCAM-Studie mittels eines Kalkulators zu errechnen, der unter www. chd-taskforce.com abrufbar ist [5, 46, 55]. Mit beiden Methoden lässt sich das Risiko eines Myokardinfarkts für die nächsten Jahre in konkrete Zahlen fassen. Dadurch wird es für Arzt und Patient sehr anschaulich, was die Compliance verbessert, aber auch unnötige Behandlungen vermeiden hilft. Die kumulative Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse bis ins höhere Alter liegt allerdings oft überraschend hoch. Ein Risiko von nur 2% kardialer Ereignisse in einem Alter von 40 Jahren bedeutet dennoch, dass bis zum 80. Lebensjahr etwa jeder Zweite einen Infarkt erleiden oder daran versterben wird, die Hälfte davon sogar bereits bis zum 70. Lebensjahr (Abb. 3). Primärprävention Infarktreduktion durch LDL-Senkung Die klassische Primärpräventionsstudie, der Lipid Research Clinics Intervention Trial (LRC-Studie), wurde an relativ jungen Probanden mit besonders niedrigem Risiko für koronare Herzkrankheit durchgeführt, da man entsprechend der Definition der Primärprävention sicher sein wollte, dass sich noch keine wesentliche Arteriosklero- Kumulatives Infarktrisiko [%] Hypertonus und Dyslipidämie LDL 180 mg/dl, HDL 30 mg/dl Hypertonus syst. Blutdruck 180 mmhg Alter [Jahre] Abb. 3 Kumulatives Risiko der Herzinfarktinzidenz für Männer mit Hypertonus und der Effekt einer zusätzlichen Dyslipidämie, abzufragen unter (Nach [55]) Der Internist

5 WOSCOP-Studie HMG-CoA-Reduktase-Hemmer se ausgebildet hat. Dennoch ließ sich innerhalb der begrenzten Studiendauer zeigen, dass die Anzahl der Herzinfarkte nach wenigen Jahren der Korrektur von Lipidparametern durch Cholestyramin deutlich zurückgeht [37]. Der Effekt beruhte vorwiegend auf einer Senkung des LDL. Die Mortalität war aber in der LRC-Studie zu gering, um den Effekt der in dieser Hinsicht beurteilen zu können. Innerhalb angemessener Studiendauer lässt sich dieser Effekt nur in einer Population mit höherem koronaren Risiko aufgrund weiterer Risikofaktoren und höherem Alter beobachten. Die West of Scotland Coronary Prevention Study ( WOSCOP-Studie) hat an Risikopatienten mit Hypercholesterinämie und weiteren Risikofaktoren gezeigt, dass sich in der Primärprävention nicht nur Herzinfarkte verhindern, sondern auch die Mortalität senken lässt ([52]; Abb. 4). Durch Senkung des LDL-Cholesterins um 26% und Anheben des HDL-Cholesterins um 5% mit einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer konnte die Häufigkeit tödlicher und nicht-tödlicher Infarkte innerhalb von 5 Jahren um etwa 1/3 reduziert und die Gesamtmortalität um etwa 1/4 gesenkt werden. Aufgrund ihres Risikoprofils waren die Probanden in vielem mit den Patienten vergleichbar, die der Primärprävention zugeordnet würden und eine hausärztliche Praxis zur Behandlung von Risikofaktoren wie beispielsweise Hypertonus aufsuchen. Zwei umfassende Metaanalysen von etwa 30 randomisierten und kontrollierten Studien und 10 großen, über Jahrzehnte gehenden Beobachtungsstudien haben übereinstimmend gezeigt, dass jede Senkung des Gesamtcholesterins um 10% das Risiko koronarer Herzkrankheit um etwa 25% senkt [28, 34]. Diese Relation gilt für die bei uns üblichen Cholesterinwerte. Beispielsweise lässt sich danach durch Reduktion des Cholesterins von 260 mg/dl (6,7 mmol/l) auf 210 mg/dl (5,4 mmol/l) die Herzinfarktrate etwa halbieren. Prävention bei niedrigem HDL-Cholesterin Niedriges HDL-Cholesterin ist die häufigste Lipidveränderung bei Infarktpatienten Niedriges HDL-Cholesterin ist die häufigste Lipidveränderung bei Infarktpatienten, meist im Rahmen eines metabolischen Syndroms aufgrund einer Hypertriglyzeridämie [5]. Typ-2-Diabetiker sind ein typisches Beispiel eines erhöhten koronaren Risikos bei niedrigem HDL-Cholesterin, aber durchschnittlichem oder nur gering erhöhtem LDL-Cholesterin. Anzahl der über 5 Jahre zu Behandelnden, um 1 kardiales Ereignis zu vermeiden (Number needed to treat) Jahre Jahre Isolierte Hyperchol. Familiäre Hyperchol. Hypertonus Niedriges HDL Raucher Abb. 4 Einfluss von begleitenden Risikofaktoren, genetischer Belastung und Alter auf die Effektivität einer in der Primärprävention primär Koronargesunder mit erhöhtem Cholesterin (Nach [52]) 96

6 Durch Senkung des LDL-Cholesterins um 25% und HDL-Erhöhung um 6% wurden kardiale Ereignisse um 37% reduziert Bereits in der Helsinki Heart Study konnte gezeigt werden, dass durch Senkung der Triglyzeride mit konsekutiver Anhebung des HDL mittels eines Fibrats die Anzahl der Herzinfarkte reduziert werden kann [18, 37]. Aus den zur Verfügung stehenden Daten wurde errechnet, dass ein so geringer Anstieg des HDL-Cholesterins um 1 mg/dl (0,025 mmol/l) das Risiko bei Männern um 2% und bei Frauen um 3% vermindert [22]. Die Möglichkeit der Primärprävention mittels eines HMG-CoA-Reduktase-Hemmers wurde in der Primary Prevention of Acute Coronary Events With Lovastatin in Men and Women With Average Cholesterol Levels Studie (AFCAPS/TexCAPS) geprüft [13]. Das LDL-Cholesterin betrug zwischen 130 und 190 mg/dl (3,4 4,9 mmol/l) und sollte unter 115 mg/dl (3 mmol/l) gesenkt werden. Entscheidend für den Einschluss in die Studie war ein niedriges HDL-Cholesterin (Abb. 4). Von diesen relativ jungen, gesunden Probanden entwickelten 5,5% innerhalb von 5 Jahren einen tödlichen oder nicht-tödlichen Infarkt oder instabile Angina. Durch eine Senkung des LDL-Cholesterins um 25% und HDL-Erhöhung um 6% wurden kardiale Ereignisse um 37% reduziert. Diese Patienten mit niedrigem HDL-Cholesterin von unter 40 mg/dl (1 mmol/l) profitierten gleichermaßen, ob sie höhere oder niedrigere LDL-Ausgangswerte hatten, von einer Therapie, die überwiegend das LDL- Cholesterin senkt. Weiterbildung Korrektur von Risikofaktoren Makroangiopathie Blutdruckeinstellung bei Hypertonus reduziert Infarktrisiko nur marginal Das Risiko zur Entwicklung eines Myokardinfarktes nimmt exponentiell mit dem Verhältnis von LDLzu HDL-Cholesterin zu Behandlungsziele in der Primärprävention Die Primärprävention hat zum Ziel, die Wahrscheinlichkeit eines kardialen Ereignisses durch die Korrektur von Risikofaktoren zu verringern. Daher muss die Therapie sicher und nebenwirkungsarm sein und die Intensität in einem angemessenen Verhältnis zum Risiko stehen. Reduktion des LDL-Cholesterins führt das Risiko entlang den Kurven der Abb. 4 in einen Bereich mit akzeptablem Risiko. Wesentlich ist, dass dies nicht nur für die Hypercholesterinämie gilt, sondern gerade auch für Hypertonus, Diabetes oder Rauchen. Das ist insofern entscheidend, da sich die Einstellung des Blutzuckers bei Diabetes hinsichtlich der Makroangiopathie als wenig wirksam erwiesen hat [26, 33, 58]. Ähnliches gilt für die Blutdruckeinstellung bei Hypertonus, die die Apoplexrate günstig beeinflusst, das Infarktrisiko aber nur marginal reduziert [36, 39]. Auch das Risiko therapeutisch selbst nicht zu beeinflussender Faktoren wie ein erhöhtes Lipoprotein(a) oder eine familiäre Belastung für koronare Herzkrankheit lässt sich durch Senkung des LDL-Cholesterins reduzieren. Zielwerte in der Prävention Für jemanden ohne weitere Risikofaktoren ist nach Abbildung 2 ein LDL-Cholesterin um 160 mg/dl (4 mmol/l) mit vergleichsweise niedrigem koronaren Risiko verbunden (Tabelle 1). Ideal ist sicherlich ein LDL-Cholesterin unterhalb dieser Grenze. Das entspricht internationalen Empfehlungen [15, 55]. Das Risiko, einen Myokardinfarkt zu entwickeln, nimmt exponentiell mit dem Verhältnis von LDL- zu HDL-Cholesterin zu [4, 12]. Bei einem LDL/HDL-Quotienten über 4 wird der Anstieg erheblich. Das gibt im Bereich der bei uns üblichen Cholesterinwerte eine gute Leitlinie, um das Verhältnis von LDL und HDL in die Therapieentscheidung eingehen zu lassen. Tabelle 1 Zielwerte in der Primärprävention Sekundärprävention [mg/dl; mmol/l] Kein weiterer Risikofaktor Erhöhtes globales Risiko Arteriosklerose (z. B. KHK) Cholesterin <250; <6,5 <200; <5,0 <180; <4,5 LDL <160; <4,0 <130; <3,5 <100; <2,5 HDL >40; >1,0 >40; >1,0 >40; >1,0 HDL/LDL <4 <3 <2 Triglyzeride <150; <1,7 <150; <1,7 <150; <1,7 Der Internist

7 Zielwerte bei erhöhtem Risiko Lipidkorrektur gehört zur Behandlung eines Hypertonikers und ganz besonders zur Diabetestherapie LDL/HDL-Quotient Erhöhtes Risiko für koronare Herzkrankheit durch weitere Risikofaktoren erfordert niedrigere Richtwerte für das LDL-Cholesterin. Das ist die einzige Option bei Risikofaktoren, die selbst nicht korrigiert werden können wie das Lipoprotein(a) oder eine familiäre Prädisposition. Das gilt auch für Hypertonus und Diabetes, deren spezifische Behandlung nicht oder nur ungenügend das koronare Risiko aufhebt [26, 33, 36, 39]. In Abbildung 2 lässt sich ablesen, dass bei Risikopatienten der Zielwert für das LDL-Cholesterin unter 130 mg/dl (3,5 mmol/l) liegen muss, um in einen Bereich mit akzeptablem Risiko zu kommen (Tabelle 1). Grundsätzlich gehört die Lipidkorrektur zur Behandlung eines Hypertonikers und ganz besonders zur Diabetestherapie. Dabei ergibt sich häufig das zusätzliche Problem niedriger HDL-Spiegel. Geeignete Angaben eines LDL/HDL-Quotienten können keiner Untersuchung entnommen werden. Setzt man aber ein durchschnittliches HDL-Cholesterin von 50 mg/dl (1,3 mmol/l) voraus, beträgt der anzustrebende Quotient weniger als 3. Bei Kombination von zwei und mehr Risikofaktoren stellt sich die Frage, ob nicht die Zielwerte für die Sekundärprävention adäquater sind. Das scheint sich wegen des sehr hohen Risikos bei Diabetes international durchzusetzen [2, 25]. In den europäischen Richtlinien ist daraus die Konsequenz gezogen worden, bei sehr hohem Risiko sei es aufgrund manifester Arteriosklerose oder mehrerer Risikofaktoren denselben Zielwert für das LDL-Cholesterin von kleiner 115 mg/dl (3 mmol/l) zu empfehlen [67]. Dieser Kompromiss scheint aber wiederum für die Sekundärprävention ungenügend. Bei Männern ab dem 40. Lebensjahr und Frauen jenseits der Menopause wird man ohnehin prüfen müssen, ob es bereits Anhalt für Arteriosklerose gibt. Behandlungsindikation nach globalem Risiko Internationale Therapieempfehlungen Das kumulative Lebensrisiko wird meist unterschätzt Die Bestimmung des globalen Risikos erlaubt es, allgemeingültige Interventionsgrenzen festzulegen. Die internationalen Therapieempfehlungen bedienen sich zur Risikobestimmung entweder der deutschen PROCAM-Studie [5, 55] oder der Sheffield- Tabellen [61, 67]. In Großbritannien wie in anderen Ländern wird eine medikamentöse Therapie bei einem Überschreiten der Herzinfarktwahrscheinlichkeit von 20% in 10 Jahren für indiziert gehalten. Das gilt auch für jüngere Menschen, deren aktuelles Risiko zwar niedriger liegt, aber bei dem bestehenden Risikoprofil mit dem 60. Lebensjahr 20% erreichen wird. Viele werden aber auch schon ein niedrigeres Risiko als nicht hinnehmbar empfinden. Das kumulative Lebensrisiko wird ohnehin meist unterschätzt (Abb. 3). Eine gesundheitspolitische Entscheidung hierzu wäre sicherlich sinnvoll und hilfreich [46, 66]. Sekundärprävention Plaquestabilisierung durch Chronisches koronares Syndrom Hochgradige Koronarstenosen können interventionell oder kardiochirurgisch angegangen werden Ubiquitäre Progressionshemmung ist der bedeutsame Beitrag der zur Modulation der Koronarsklerose Cave! Gefährliche Plaques mit dünner fibröser Kappe, aktiver Entzündung und hohem Cholesteringehalt Angina pectoris, stumme Ischämie oder Herzinsuffizienz kennzeichnen das chronische koronare Syndrom. Hochgradige Koronarstenosen bilden ein fassbares Korrelat, das heute sehr erfolgreich interventionell oder kardiochirurgisch angegangen werden kann. Eine Reduktion des Stenosegrades bis maximal 5% pro Jahr wurde zwar unter beobachtet [7, 40]. Sie ist aber in dieser Beziehung wesentlich weniger wirksam als die interventionellen Verfahren. Ubiquitäre Progressionshemmung ist der tatsächlich bedeutsame Beitrag der zur Modulation der Koronarsklerose [20]. Ein Infarkt wird durch den plötzlichen thrombotischen Verschluss aufgrund einer Ruptur oder auch nur Erosion einer Plaque ausgelöst. Plaques mit dünner fibröser Kappe, aktiver Entzündung und hohem Cholesteringehalt sind gefährlich [17]. Zwar ist der Bereich von Stenosen ein Prädilektionsort für Rupturen, aber der absoluten Zahl nach kommt es viel häufiger in nicht-stenosierten Gefäßabschnitten zur Ruptur arteriosklerotischer Plaques ([16,20];Abb.5). 98

8 >70% Weiterbildung 50-70% Stenosegrad <50% Abb. 5 Infarkthäufigkeit in Abhängigkeit des zuvor koronarangiographisch ermittelten Stenosegrades (Nach [16]) Plaquerupturen Der Mechanismus, durch den eine Senkung des LDL- und Erhöhung des HDL- Cholesterins Plaquerupturen verhindert, ist ungeklärt. Möglicherweise führt die Reduktion des Lipidgehalts zur Stabilisierung. Aber auch eine Reihe anderer Mechanismen sind vorstellbar. Der Rückgang des Stenosegrads ist sicherlich nicht entscheidend. Sein geringes Ausmaß steht in krassem Gegensatz zur überraschend hohen Zahl verhinderter koronarer Ereignisse. In verschiedenen Studien waren Reduktionen des Stenosegrads zwischen 0,3 bis 7,7% mit einer Verminderung kardialer Ereignisse von 33 bis 89% verbunden [7, 27, 47]. Fettstoffwechsel und Vasomotorik Endothelabhängige Vasomotorik Positronenemissionstomographie Schon in geringgradig arteriosklerotisch veränderten Gefäßen ist die endothelabhängige Vasomotorik gestört. In Abhängigkeit von der Höhe des LDL-Cholesterins als auch des HDL-Cholesterins entwickelt sich eine Neigung zu pathologischen Vasokonstriktionen und Angina. [68]. In Übereinstimmung mit diesen Befunden konnte mittels Positronenemissionstomographie unter Senkung des LDL-Cholesterins innerhalb von 3 Monaten eine Verbesserung der myokardialen Perfusion gezeigt werden [23]. Abb. 6 Reduktion des koronaren Risikos in Abhängigkeit von der Senkung des Gesamtcholesterins in Primär- und Sekundärpräventionsstudien mit unterschiedlichen Lipidsenkern. Primärpräventionsstudien: LRC, WOS und HHS; Sekundärpräventionsstudien: LIPID, CARE, POSCH, 4S, VA-HIT, Statine: WOS, AFCAPS, LIPID, CARE, 4S; Gallensäuren-bindende Ionenaustauscher: LRC; ilealer Bypass: POSCH; Fibrate: HHS, VA-HIT (Nach [57]) Der Internist

9 4S-Studie Das hat Implikationen für die Behandlung von Angina pectoris [35]. Im Lifestyle Heart Trial verminderte sich Angina in der Behandlungsgruppe parallel zu einer Senkung des LDL-Cholesterins auf durchschnittlich 100 mg/dl (2,5 mmol/l) mittels konsequenter lipidsenkender Diät um 90% vermindern [40]. Auch in der Scandinavian Simvastatin Survival Study ( 4S-Studie) reduzierte sich der Prozentsatz der Patienten mit Angina kontinuierlich während der Studienzeit [43]. Das hat sich in 2 randomisierten, kontrollierten Studien bestätigt [3, 60]. Unter HMG-CoA-Reduktase-Hemmern sanken innerhalb von Wochen die Episoden kardialer Ischämien und Angina pectoris deutlich ab. In der jüngsten Studie war nach 6 Monaten bei 2/3 der Probanden keine Ischämiereaktion mehr auslösbar. Therapiebedürftiges LDL-Cholesterin Aus theoretischen Gründen sollte eine manifester koronarer Herzkrankheit bei jedem Ausgangscholesterin erfolgreich sein. Gerade diejenigen, die Arteriosklerose bei niedrigen Cholesterinwerten entwickeln, scheinen besonders prädisponiert zu sein und sollten von der Senkung des für sie individuell offensichtlich zu hohen und schädlichen Cholesterinspiegels profitieren. In Übereinstimmung mit dieser Überlegung war der Effekt der in Interventionsstudien bei Patienten mit unterschiedlich hohem Cholesterinspiegel erfolgreich und innerhalb der Studien unabhängig vom Ausgangswert [42, 54]. In der 4S-Studie haben Probanden mit einem LDL-Cholesterin über 210 mg/dl (5,4 mmol/l) eine genauso starke prozentuale Senkung kardialer Ereignisse von der erfahren wie Patienten mit einem LDL-Cholesterin von unter 170 mg/dl (4,4 mmol/l; Abb. 6). Die LIPID-Studie und die Regression Growth Evaluation Statin Study (REGRESS) schlossen sogar Patienten mit ausgesprochen niedrigem Gesamtcholesterin von 155 mg/dl (4 mmol/l) ein, ohne dass die relative Wirksamkeit der bei niedrigen Ausgangswerten abgenommen hätte [8, 54]. Damit hat sich die Vermutung aus der CARE-Studie nicht bestätigt, dass die Senkung eines LDL-Cholesterins von weniger als 125 mg/dl (3,2 mmol/l) nicht sinnvoll ist [48]. Das steht nicht im Widerspruch dazu, dass bei höherem LDL-Cholesterin wegen des exponentiellen Anstiegs des Risikos bei gleicher relativer Reduktion des Risikos eine größere absolute Zahl kardialer Ereignisse verhindert wird. -42 Reduktion klinischer Ereignisse [%] Kardiale Mortalität AVK Myokardinfarkt Apoplex Angina Herzinsuffizienz Abb. 7 Senkung der Komplikationen arteriosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Sekundärprävention koronarer Herzkrankheit durch (Siehe [50, 43, 32]) 100

10 Die Mortalität steigt nach dem ersten Infarkt bis auf das Zehnfache Der Beweis für die Effektivität der ist durch die Scandinavian Simvastatin Survival Study geführt worden Mortalitätssenkung bei koronarer Herzkrankheit Nach jahrelangem, schleichenden Verlauf wird der Patient meist erst durch einen Notfall wie instabile Angina oder einen Myokardinfarkt das akute koronare Syndrom auffällig. Die Mortalität steigt nach dem ersten Infarkt bis auf das Zehnfache und die Letalität eines Reinfarkts liegt zwei- bis dreifach höher als die des ersten Infarkts [41, 51]. Umso dringender ist die Einleitung einer Sekundärprävention. Der Beweis für die Effektivität der ist prinzipiell durch die Scandinavian Simvastatin Survival Study geführt worden [50]. Senkung des LDL-Cholesterins um durchschnittlich 35% und Erhöhung des HDL-Cholesterins um 8% mit einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer hat innerhalb der ersten 5 Behandlungsjahre die Rate definitiver Herzinfarkte um 40%, die KHK-Mortalität um 42% und die Gesamtmortalität um 30% reduziert (Abb. 7). Bedingung für den Erfolg ist eine gute Verträglichkeit der Therapie, sodass die nicht-kardiovaskuläre Mortalität nicht ansteigt; sie wurde sogar geringfügig reduziert. Weiterbildung Bevölkerungen mit geringer Inzidenz arteriosklerotischer Herz-Kreislauf- Erkrankungen haben sehr niedrige LDL-Cholesterinspiegel um 100 mg/dl (2,5 mmol/l) oder darunter Behandlungsziele in der Sekundärprävention Arteriosklerose und Cholesterinsenkung Ohne entscheidende Änderung des Risikoprofils schreitet Arteriosklerose schicksalhaft voran. Eine Reihe von Beobachtungen legen nahe, dass das LDL-Cholesterin unter 100 mg/dl (2,5 mmol/l) gesenkt werden sollte, um eine möglichst große Chance des Stillstands der Erkrankung mit Minimierung der Gefahr für klinische Ereignisse zu erreichen. Bevölkerungen mit geringer Inzidenz arteriosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankungen haben sehr niedrige LDL-Cholesterinspiegel um 100 mg/dl (2,5 mmol/l) oder darunter. In Übereinstimmung damit wurde in Populationen mit niedrigem Cholesterin gezeigt, dass die Häufigkeit der Infarkte schon bei einem Gesamtcholesterin über 150 mg/dl (4 mmol/l) ansteigt [11, 30]. In der 4S-Studie hatte das Drittel der Probanden, die ein LDL-Cholesterin von weniger als 100 mg/dl (2,5 mmol/l) erreichten, ein geringeres Risiko, als die mit einem LDL-Cholesterin zwischen 100 und 125 mg/dl (2,5 3,2 mmol/l). Koronarangiographische Untersuchungen weisen in dieselbe Richtung. Beispielsweise wurde in LCAS, einer der jüngsten Studien, unter einem LDL-Cholesterin um 100 mg/dl (2,5 mmol/l) im deutlichen Gegensatz zur Kontrollgruppe nahezu keine Progredienz der Lumeneinengung der Koronarien mehr beobachtet. Änderung des Plaque- Ca-Volumens in 1 Jahr [%] ±22 > ±17 LDL-Cholesterin [mg/dl] Abb. 8 Bestimmung der Änderung des Plaque-Volumens mittels Elektronenstrahl-CT bei Patienten nach Infarkt während eines Jahres ohne (links), unter Senkung des LDL-Cholesterins bis 120 mg/dl (3 mmol/l; Mitte) oder einer durchschnittlichen LDL-Senkung auf 100 mg/dl (rechts) (Nach [9]) Der Internist

11 Zur Zeit gehen mehrere Studien der Frage nach,ob ein LDL-Cholesterin deutlich unterhalb 100 mg/dl (2,5 mmol/l) anzustreben ist Patienten mit einem LDL-Cholesterin über 120 mg/dl (3,1 mmol/l) zeigen eine Progredienz arteriosklerotischer Plaques Nicht-invasive Darstellung der Koronarien MRT Ultraschnelle Spiral-CT Zur Zeit werden mehrere große Studien, z. B. IDEAL und TNT, mit der Frage durchgeführt, ob ein LDL-Cholesterin deutlich unterhalb 100 mg/dl (2,5 mmol/l) anzustreben ist. Eine Untersuchung mittels Elektronenstrahl-Computertomographie hat kürzlich gezeigt, dass Patienten mit einem LDL-Cholesterin über 120 mg/dl (3,1 mmol/l) ohne Ausnahme Progredienz arteriosklerotischer Plaques hatten ([1]; Abb. 8). Erst ein LDL- Cholesterin um 100 mg/dl (2,5 mmol/l) führte bei einem Teil der Probanden zum Stillstand; selbst dann kann es noch im Einzelfall zur Progredienz kommen.deshalb wird die Zukunft vermutlich im direkten Nachweis des Therapieerfolgs durch nicht-invasive Darstellung der Koronarien mittels Methoden wie MRT oder ultraschnellem Spiral-CT liegen. Zur Erkennung von Arteriosklerose und der Überprüfung der Therapie scheint ebenfalls die Duplexsonographie der Karotiden geeignet zu sein [10, 49]. Denn Intima-Media-Dicke, Plaques und Stenosen korrelieren nicht nur mit dem Risiko zerebraler Insulte, sondern mindestens genauso stark mit dem für Myokardinfarkte. HDL in der Sekundärprävention Statine Fibrate Auch in der Sekundärprävention ist die Anhebung des HDL-Cholesterins wirksam (Abb. 6). In der 4S-Studie war der klinische Effekt nicht allein durch die LDL-Senkung zu erklären, sondern beruhte auch auf der statin-bedingten Erhöhung des HDL-Cholesterins [42]. In Untersuchungen mit Fibraten ist der Effekt auf das HDL-Cholesterin besser von der Wirkung der LDL-Senkung zu trennen. In dem Bezafibrate Infarction Prevention Trial (BECAIT) kam es zu einer fibrat-induzierten 8%igen Erhöhung des HDL-Cholesterins durch Senkung der Triglyzeride bei nur 2% Reduktion des LDL-Cholesterins, sodass die angiographisch dokumentierten Verbesserungen des Koronarsystems nahezu selektiv den Effekt einer HDL-Erhöhung widerspiegeln [14]. Im kürzlich abgeschlossenen VA-HDL Interventions Trial wurde praktisch selektiv das HDL-Cholesterin um 8% angehoben [6]. Kardiale Ereignisse wurden dadurch um 22% reduziert. Das optimal Erreichbare Die Definition des Therapieziels muss also das LDL- und HDL-Cholesterin berücksichtigen. In der 4S-Studie war ein LDL-Cholesterin von unter 100 mg/dl = 2,5 mmol/l ( mg/dl = 1,5 2,7 mmol/l) mit einer Infarktrate von 11% verbunden (Abb. 9). Optimal therapierte Patienten mit einem um 50% gesenkten LDL-Cholesterin und ei- 0 Reduktion kardialer Ereignisse [%] Senkung des LDL-Cholesterins [%] Abb. 9 Beziehung zwischen der Stärke der Senkung des LDL-Cholesterins und der Reduktion kardialer Ereignisse (Nach [42, 43]) 102

12 Wirkung der Lipidsenker setzen erst nach etwa 2 Jahren ein nem um 20% angehobenen HDL-Cholesterin waren nur zu 7% von einem erneuten schweren kardialen Ereignis betroffen. Das entspricht einer Risikosenkung von 80% gegenüber denen, die sich einer Therapie entzogen und zu 35% einen Infarkt erlitten oder verstarben. Nach dieser Studie steigt das Risiko für Infarkte und Koronartod etwa linear mit dem LDL/HDL-Quotienten an. Die beste Prognose wird bei einem LDL/HDL-Quotient unter 2 erreicht [44]. Dieser Quotient ist mit der Empfehlung eines LDL-Cholesterins von unter 100 mg/dl (2,5 mmol/l) kompatibel, der sich bei einem mittleren HDL-Cholesterin von 50 mg/dl (1,3 mmol/l) ergibt [55]. Grundsätzlich unterschätzen allerdings die Studien zu Lipidsenkern den Langzeiteffekt, da die Wirkung erst nach etwa 2 Jahren einsetzt, dann aber stetig zunimmt (Abb. 10). Im 5. Jahr konnten in der 4S-Studie mehr als 50% der Infarkte verhindert und mehr als die Hälfte der invasiven Eingriffe vermieden werden. Parallel dazu erhöhte sich die Reduktion der Gesamtmortalität auf 40%. Selbst über das Ende der eigentlichen Studie hinaus lässt sich eine weiter zunehmende Wirkung mindestens bis einschließlich des achten Jahres nachweisen (Abb. 10; [45]). Weiterbildung Konsum gesättigter Fette reduzieren Therapieoptionen Ernährung und Lebensstil Die allgemein erhöhten Plasmacholesterinspiegel in unserer Bevölkerung sind überwiegend die Folge einer falschen Ernährungsweise, insbesondere der Fettzufuhr [24, 31]. Der Effekt einer Reduktion des Nahrungscholesterins ist meist sehr beschränkt. Verringerte Aufnahme an Nahrungscholesterin wird weitgehend durch erhöhte endogene Cholesterinsynthese ausgeglichen. Gesättigte Fette wie Palmitat erhöhen das Plasmacholesterin. Ihr Konsum muss reduziert werden. Dadurch wird die Synthese von Cholesterin in der Leber gehemmt. Reaktiv werden die LDL-Rezeptoren aktiviert und dem Plasma cholesterinreiche Lipoproteine LDL und VLDL-Remnants entzogen. Warscheinlichkeit des Überlebens Plazebo HMG-CoA- Reduktasehemmer Zeit [Jahre] Abb. 10 Kaplan-Meier-Kurve des Effekts einer in der Sekundärprävention mit der Dauer der Behandlung. Die Wirkung nimmt stetig zu, auch noch nach dem formalen Ende der randomisierten Doppelblindstudie nach 5,4 Jahren (Nach [45]) Der Internist

13 Einfach ungesättigte Fettsäuren wie Ölsäure und vermutlich in noch stärkerem Maße mehrfach ungesättigte Fettsäuren wie Linolsäure vermindern die Cholesterinsynthese und aktivieren den LDL-Rezeptor. Durch den Austausch von 5% der Energie in Form von gesättigten Fetten gegen mehrfach ungesättigte kann der Plasmacholesterinspiegel um 15 mg/dl (0,4 mmol/l) gesenkt werden. Nach der STARS-Studie geht der Effekt der Fettsäuren jedoch über den der Cholesterinsenkung hinaus [62]. Daraus ergeben sich einfache Regeln (Tabelle 2). Tabelle 2 Wesentliche Ernährungsempfehlungen zur Cholesterinsenkung Nahrungsbestandteil Maßnahme Nahrungsmittel meiden Nahrungsmittel bevorzugen Cholesterin <300 mg/tag Vermindern Wurstwaren Fisch, besonders Seefisch Gesamtfett <30 Kalorien-%, Fettes Fleisch Fettarmes Geflügel ideal <15 Kalorien-% gesättigte Fette <1/3 der Fette Vollmilchprodukte Mageres Fleisch Käse Magermilchprodukte (möglichst 0,3% Fett) Ungesättigte Fette Beibehalten oder Gehärtete Fette Pflanzliche Fette und Öle vermindern >2/3 der Fette Trans- Fertigbackwaren Diätetische Brotaufstriche ungesättigte Fette Frittiertes Ballaststoffe Erhöhen Getreideprodukte >30 g/tag Vollkornteigwaren Kohlenhydrate >55%, Gemüse ideal >70% Vollkornreis Kartoffeln Obst Zu vermeiden: Die gesättigten Fette stammen in erster Linie aus den Produkten der Viehzucht. Daher muss der Konsum von Wurstwaren, fettem Fleisch, Vollmilchprodukten, Käse sowie fettreichen Süßwaren einschließlich Fertigbackwaren eingeschränkt werden. In der Regel sind diese Produkte auch reich an Cholesterin. Der Fettverzehr sollte auf unter 30% der Kalorien reduziert werden. In Ländern mit niedriger Inzidenz an koronarer Herzkrankheit liegt er allerdings um 15%, in erfolgreichen Diätstudien darunter [40]. Einfach und mehrfach ungesättigte Fettsäuren sollten mindestens zwei Drittel ausmachen. Um das zu erreichen, müssen die gesättigten Fette drastisch reduziert und Nahrungsmittel mit einfach- und mehrfach ungesättigten Fettsäuren bevorzugt werden. Trans-ungesättigte Fettsäuren beeinflussen LDL und HDL ganz besonders ungünstig. Sofern sie Bestandteil tierischer Nahrungsfette sind, lassen sie sich zusammen mit den gesättigten Fetten vermeiden. In gehärteten pflanzlichen Streichfetten können sie allerdings die günstigen Eigenschaften der ungesättigten Fettsäuren aufheben. Weitere mögliche Quellen für Transfettsäuren sind frittierte Lebensmittel und Fertigbackwaren. Die fettreduzierte Ernährung ist weniger kaloriendicht, sodass das Körpergewicht langfristig günstig beeinflusst wird. Das beugt dem Metabolischen Syndrom mit Hypertonus und Insulinresistenz oder Diabetes mellitus vor. Auch die Triglyzeride werden günstig beeinflusst. Indirekt kann dadurch das HDL ansteigen. 104

14 Natürliche Phytosterole Um die Triglyzeride zu senken, muss oft der Alkoholgenuss reduziert werden. Bis zu 1/4 Liter Wein kann zwar das HDL-Cholesterin günstig beeinflussen. Darüber werden aber bereits die kanzerogenen und toxischen Wirkungen signifikant. Außerdem liefert Alkohol 7 kcal/g. In Zukunft werden fettreduzierte Margarinen angeboten, die verhältnismäßig reich an ungesättigten Fetten sind und mit natürlichen Phytosterolen angereichert sind. Sie hemmen die Cholesterinresorption. Durch ca. 25 g/tag solcher Margarine wird das LDL-Cholesterin um 10 15% gesenkt. Weiterbildung 5-a-day Antioxidantien Omega-3-Fettsäuren führen zu einer Verminderung der Triglyzeride Regelmäßige körperliche Bewegung erhöht das HDL-Cholesterin Rauchen senkt das HDL Empfohlene Maßnahmen: Das Schwergewicht der Ernährung muss auf Nahrungsmitteln pflanzlicher Herkunft liegen in erster Linie Getreideprodukte, Gemüse, Salate und Obst (Tabelle 2). Heute werden 5 Portionen Obst und Gemüse pro Tag empfohlen ( 5-a-day), entsprechend 250 g Obst und 400 g Gemüse pro Tag). Damit wird gleichzeitig das Ziel einer cholesterinarmen, ballaststoffreichen Ernährung erreicht [40, 62, 65]. Darüber hinaus enthalten diese Nahrungsmittel ausreichend Antioxidantien wie Vitamin E und Vitamin B6 und Folsäure zur Senkung des Homocystein, für die es jedoch bisher keinen Nachweis der Wirksamkeit durch zusätzliche pharmakologische Substitution gibt [21, 29, 53, 56, 63]. Auch Fisch, insbesondere Seefisch, kann ausgesprochen arm an gesättigtem Fett sein. Die charakteristischen Omega-3-Fettsäuren führen zu einer Verminderung der Triglyzeride. Das LDL-Cholesterin bleibt allerdings unbeeinflusst oder kann sogar im Einzelfall ansteigen Omega-3-Fettsäuren haben darüber hinaus weitere Effekte wie Gerinnungshemmung. Als Koch- und Streichfette und Öle können einfach- und mehrfach ungesättigte Fette verwandt werden. Über einen Austausch des verbleibenden Fettanteils hinaus sollte ihre cholesterinsenkende Wirkung aber nicht zu einem gesteigerten Konsum führen, da sonst das HDL-Cholesterin sinken kann und die hohe Kaloriendichte der Entwicklung von Übergewicht Vorschub leistet. Magermilchprodukte bzw. günstiger nahezu fettlose Produkte (0,1 0,3% Fett) sind kalorienärmer und Lieferanten wichtiger Nahrungsbestandteile wie Kalzium und Vitamine. Regelmäßige körperliche Bewegung erhöht das HDL-Cholesterin. Das Äquivalent einer Laufstrecke von 10 km in der Woche z. B. durch Alltagsbewegung wie Treppensteigen hebt das HDL-Cholesterin individuell sehr unterschiedlich an, im Mittel um 1,6 mg/dl (0,04 mmol/l) an [64]. Der Anstieg scheint mit der Zeit weiter zuzunehmen. Aufgabe des Rauchens einer der stärksten HDL-senkenden Einflüsse wirkt sich sehr positiv auf das HDL-Cholesterin aus. Pharmakologische Medikamente sollten immer dann erwogen werden, wenn es dem Patienten nicht gelingt, durch Änderungen des Lebensstils und der Ernährung die seinem Risiko angemessenen Zielwerte zu erreichen (Tabelle 1 und 3; [65]). Das ist häufiger der Fall bei hohem Risiko und daher strengeren Richtwerten und nahezu die Regel bei Patienten mit manifester koronarer Herzkrankheit. LDL-Senkung HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, Nikotinsäure und in geringem Maße Fibrate vermindern die VLDL-Synthese. Die erhebliche Wirkung der HMG-CoA-Reduktase-Hemmer beruht vornehmlich auf einer Aktivierung des LDL-Rezeptors in Folge einer Hemmung der Cholesterinsynthese. Dadurch werden dem Plasma vermehrt LDL, aber auch die Vorstufe, VLDL-Remnants, entzogen. Gallensäuren-bindende Ionenaustauscher absorbieren Gallensäuren, sodass die Leber Gallensäuren aus Cholesterin synthetisieren muss. Die LDL-Rezeptoren werden aktiviert und das LDL-Cholesterin sinkt. Der Internist

15 Tabelle 3 Wesentliche lipidmodulierende Medikamente Substanzgruppe Mechanismen Hauptsächliche Wesentliche Wirkungen Nebenwirkungen HMG-CoA-Reduktase- Cholesterinsynthese LDL-Cholesterin Myositis Hemmer Konsekutiv: VLDL-Synthese, Rhabdomyolyse LDL-Rezeptor Gallensäuren-bindende Absorption von Gallensäuren LDL-Cholesterin Obstipation Ionenaustauscher Konsekutiv: Cholesterinkatabolismus, LDL-Rezeptor Fibrate Intraplasmatische Lipolyse Triglyzeride Myositis VLDL-Synthese Konsekutiv: Gallensteine HDL-Cholesterin Nikotinsäurederivate VLDL-Synthese Triglyzeride Flush Konsekutiv: Magenbeschwerden HDL-Cholesterin LDL-Cholesterin, Östrogene als Substitution in der Postmenopause oder nach Ovarektomie stimulieren den LDL-Rezeptor direkt. Gallensäuren-bindende Ionenaustauscher HMG-CoA-Reduktase-Hemmer in Kombination mit Fibrat = kombinierte Wirkung auf LDL und HDL-Cholesterin Der volle Schutz kann allein durch Lebensstiländerungen erzielt werden Die effektiven Medikamente vom Typ des HMG-CoA-Reduktase-Hemmers erlauben zwar oft, das Therapieziel zu erreichen.aber selbst eine Senkung des LDL-Cholesterins um 40% bringt nur Werte bis 160 mg/dl (4 mmol/l) unter 100 mg/dl (2,5 mmol/l). Daher wird oft eine Kombination notwendig sein. Wegen ihrer synergistischen Wirkung sind Gallensäuren-bindende Ionenaustauscher auch in niedriger Dosierung besonders geeignet. Möglicherweise wird man zukünftig HMG-CoA-Reduktase-Hemmer häufiger mit einem Fibrat kombinieren, da sich die Wirkung auf das LDL mit einer stärkeren Anhebung des HDL-Cholesterins kombinieren. Entsprechende groß angelegte Endpunktstudien laufen zur Zeit insbesondere an geeigneten Probanden mit niedrigem HDL-Cholesterin wie Diabetikern (LDS). Die erhöhte Gefahr einer Myositis und Rhabdomyolyse scheint bei entsprechender Aufklärung und Aufmerksamkeit beherrschbar. In jedem Fall ist zumindest eine gewisse Ernährungsumstellung notwendig. Die Wirkung auch des effektivsten Lipidsenkers kann durch eine übermäßige Ernährung aufgehoben werden. Es sei aber nochmals betont, dass die Erfahrungen aus Ländern mit sehr niedriger Inzidenz koronarer Herzkrankheit sowie die Lifestyle Heart Study deutlich vor Augen führen, dass der volle Schutz auch allein durch Lebensstiländerungen erzielt werden kann [40]. Triglyzeridsenkung und HDL-Erhöhung Verminderung der VLDL oder deren Remnants durch HMG-CoA-Reduktase- Hemmer, Nikotinsäure oder Fibrate führt zu einer Senkung der Triglyzeride. Senkung der Triglyzeride erhöht das HDL-Cholesterin durch verringerten Austausch von Triglyzeriden gegen Cholesterinester der HDL. Fibrate stimulieren zusätzlich die intraplasmatische Triglyzeridhydrolyse. Damit sinken zwar unter Fibraten die Triglyzeridspiegel stärker, aber VLDL kann vermehrt zu LDL konvertieren, sodass das LDL-Cholesterin unverändert bleiben oder sogar ansteigen kann. 106

16 Die Stimulation der Cholesterinsynthese durch Gallensäuren-bindende Ionenaustauscher kann die VLDL-Synthese und damit die Triglyzeride erhöhen. Gleichzeitig steigt aber das HDL-Cholesterin unter Gallensäuren-bindenden Ionenaustauschern. Durch Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer kann die unerwünschte Erhöhung der Cholesterinsynthese durch Gallensäuren-bindende Ionenaustauscher unterbunden werden, sodass sich beide Medikamente in ihrer Wirkung verstärken. Östrogene lassen die Triglyzeride, aber gleichzeitig auch das HDL-Cholesterin wahrscheinlich aufgrund einer direkten Stimulation der Synthese ansteigen. Östrogensubstitution in der Postmenopause senkt zusätzlich das Lipoprotein(a). Weiterbildung Erhöhte Triglyzeride sind ein guter Risikoindikator aber kein unabhängiger Risikofaktor Senkung der Triglyzeride durch Fibrate Erhöhte Triglyzeride sind ein guter Risikoindikator. Durch Therapie mit HMG-CoA- Reduktase-Hemmern, also durch LDL-Senkung und HDL-Erhöhung, wird diese Beziehung jedoch aufgehoben [42]. Das bedeutet, dass die Triglyzeride im Allgemeinen kein unabhängiger Risikofaktor sind. Ihre Senkung, zum Beispiel durch Fibrate, kann sich dennoch aufgrund der reziproken Anhebung der HDL günstig auswirken. In den beiden Sekundärpräventionsstudien mit Fibraten scheinen die positiven Effekte auf diesen Zusammenhang zurückzuführen zu sein [6, 14]. Leider liegen für Fibrate noch keine Daten zur Mortalitätsreduktion vor. Extrakorporale LDL-Elimination Refraktäre Hypercholesterinämien Schwerer heterozygoter LDL-Rezeptordefekt Apolipoprotein-B-Defekt Extrakorporale LDL-Elimination Mit unterschiedlichen Systemen lassen sich LDL und Lipoprotein(a) sowie zum Teil VLDL dem Plasma entziehen. Sie sind nur bei refraktären Hypercholesterinämien indiziert, die bereits zu arteriosklerotischen Veränderungen geführt haben, also ausschließlich in der Sekundärprävention. Das betrifft Patienten mit exzeptionell schwerem heterozygotem LDL-Rezeptordefekt oder Apolipoprotein-B-Defekt (familiäre Hypercholesterinämie, familiärer Apolipoprotein-B-Defekt) oder mit sehr hohem Lipoprotein (a), die trotz medikamentöser Behandlung und Diät progrediente Arteriosklerose haben.nur bei homozygot betroffenen Kindern ist die extrakorporale LDL-Elimination als Präventivmaßnahme primär indiziert. Der Internist

17 Fragen zur Zertifizierung 1. Eine Senkung des Gesamtcholesterins reduziert das Risiko für einen Myokardinfarkt I. im Durchschnitt um ca. 10%, II. innerhalb eines Jahres, III.nur bei jungen Menschen bis zum 50. Lebensjahr, IV. im Durchschnitt um ca. 25%, V. nicht bei durchschnittlichen Cholesterinwerten und niedrigem HDL-Cholesterin. a) alle d) II und IV b) II und III e) IV und V c) IV 2. Hypertriglyzeridämie I. geht in der Regel mit erhöhtem HDL-Cholesterin einher und ist deshalb kein eigenständiger Risikofaktor, II. bedarf in jedem Fall der drastischen Senkung, III.kann durch Alkoholgenuss bezüglich ihrer ungünstigen Wirkung neutralisiert werden, IV. sollte behandelt werden, um ein niedriges HDL-Cholesterin zu korrigieren, V. ist häufig bei Diabetikern unabhängig von der Blutzuckereinstellung zu finden. a) I d) IV b) I und II e) alle c) III und IV 3. Ein HDL-Cholesterin I. von über 80 mg/dl (2 mmol/l) hebt in jedem Fall das Risiko einer LDL-Erhöhung auf, II. von über 80 mg/dl (2 mmol/l) kann im Zusammenhang mit einer günstigen Familienanamnese auf ein vermindertes Infarktrisiko hinweisen, III.von 30 mg/dl (0,75 mmol/l) ist hinsichtlich des Infarktrisikos mindestens wie die anderen Risikofaktoren zu bewerten, IV. unter dem Bevölkerungsdurchschnitt ist durch geringen Alkoholkonsum, Einstellen des Rauchens oder Sport günstig zu beeinflussen, V. oberhalb des Bevölkerungsdurchschnitts ist auch bei sehr guter Blutzuckereinstellung bei Typ-1-Diabetikern praktisch nicht zu erreichen. a) alle d) II, III und V b) I, II und III e) I und V c) II, III und IV 4. Wenn man das individuelle, globale Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse betrachtet, I. spielt das Alter des Patienten keine entscheidende Rolle, II. bekommt man eine akzeptable Größe für das Risiko in den nächsten Jahren, III.kann man den Patienten ein für allemal einer Risikokategorie zuordnen, IV. erkennt man, dass das Risiko für Männer und Frauen gleichen Alters sehr ähnlich ist. a) alle d) I und IV b) I e) II c) I und III 5. in der Sekundärprävention I. kann vor allem Koronarstenosen verringern, II. stabilisiert vor allem Plaques, III.kann Angina pectoris nicht vermindern, IV. wirkt nur auf die Koronargefäße, V. ist nach Koronarintervention oder Bypass-Operation verzichtbar. a) I d) III und IV b) II e) I, II und IV c) II und V 6. Das LDL-Cholesterin I. spielt keine entscheidende Rolle, da es bei Infarktpatienten häufig im Bevölkerungsdurchschnitt liegt, II. spielt bei Hypertonikern keine Rolle, wenn der Blutdruck gut eingestellt ist, III.sollte durch Vitamin-E-Einnahme vor Oxidation geschützt werden, IV. ist jenseits des 65. Lebensjahres ohne therapeutische Relevanz, V. beeinflusst das kardiale Risiko bei Hypertonikern und Diabetikern stärker als der Blutdruck bzw. der Blutzucker. a) I und V d) IV b) I und III e) V c) III, III und IV 7. In der Behandlung erhöhter Cholesterinspiegel durch Ernährungsumstellung I. ist die Cholesterinreduktion die wichtigste Maßnahme, II. ist die Erhöhung des Anteils ungesättigter Fettsäuren ein wirksames Prinzip, III.dient die Verminderung gesättigter Fette lediglich der Gewichtskorrektur, IV. ist Frittiertes wegen der verwendeten Öle besonders günstig, V. ist die Bevorzugung von Obst und Gemüse neben Seefisch, Magermilchprodukten und Pflanzenölen das wichtigste Prinzip, a) II und V d) II, IV und V b) I und IV e) alle c) I, II und III 8. In der pharmakologischen Therapie I. sind Statine nur bei deutlich erhöhten Spiegeln des LDL-Cholesterins wirksam, II. können Fibrate über die Erhöhung des HDL-Cholesterins wirken, III.ist Nikotinsäure unwirksam, IV. sind Ionenaustauscher und Fibrate gut zu kombinieren, weil sie beide die Triglyzeride senken, V. ist die Ernährungsumstellung überflüssig. a) I d) II und IV b) II e) II und V c) I und III Die Auflösung der Fragen zur Zertifizierung finden Sie in Der Internist, Heft 2/2001 Lösung der Fragen zur Zertifizierung aus Der Internist Heft 11/2000 (Beitrag Stuhlinkontinenz ) 1 d, 2 c, 3 b, 4 a, 5 d 108

18 Literatur 1. Achenbach S, Moshage W, Ropers D, Nossen J, Daniel W (1998) Value of electron-beam computed tomography for the noninvasive detection of high-grade coronary-artery stenosis and occlusions.n Engl J Med 339: American Diabetes Association (1999) Management of dyslipidemia in adults with diabetes.diabetes Care 22: S56-S59 3. Andrews TH, Raby CK, Barry J et al. (1997) Effect of cholesterol reduction on myocardial ischemia in patients with coronary disease. Circulation 95: Assmann G (1993) Lipid metabolism disorders and coronary heart disease. MMV, München 5. Assmann G, Schulte H, von Eckardstein A, Huang Y (1996) High-density lipoprotein cholesterol as a predictor of coronary heart disease risk.the PROCAM experience and pathophysiological implications for reverse cholesterol transport. Atherosclerosis 124 (Suppl): S Bloomfield Rubins H, Robins S, Collins D et al. 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