Prävention und Behandlung der Atherosklerose: Bedeutung der wichtigsten Risikofaktoren. Prof. W. Schunack

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1 PHARMACON Davos 8. Februar 2010 Prävention und Behandlung der Atherosklerose: Bedeutung der wichtigsten Risikofaktoren Prof. W. Schunack Freie Universität Berlin Institut für Pharmazie

2 Risikofaktoren für Atherosklerose nach S. Bhakdi ( Mainzer Konzept ) 1. Risikofaktoren fördern das Stranden von E-LDL in der Gefäßintima: Erhöhtes LDL und Hypertonie Erniedrigtes HDL oder 2. Risikofaktoren bedingen eine Begleitaktivierung von Effektoren des natürlichen Immunsystems: Rauchen Diabetes Lp(a) Chron. Infektionskrankheiten Autoimmunerkrankungen

3 Bedeutung des Lebensstils Leitlinie Risikoadjustierte Prävention von Herz- und Kreislauferkrankungen Verbesserter Lebensstil könnte ca. 50 % aller tödlichen kardiovaskulären Ereignisse verhindern! Risikoreduktion bei in der Allgemein- KHK-Patienten bevölkerung Aufgabe des Rauchens 35 % 50 % Körperliche Aktivität 25 % % Verbesserung der Ernährung 40 % % Nicht-Rauchen, ausreichende körperliche Aktivität und gesunde Ernährung sollten vor jeder medikamentösen Intervention stehen bzw. diese begleiten!

4 Rauchen als Risikofaktor Epidemiologische Studien, USA Von den 3 wichtigen Risikofaktoren Rauchen Alkohol Adipositas nimmt das Zigarettenrauchen, was Letalität, Verlorene Lebensjahre, Krankenhauskosten, Gesamtkosten und Verdienstausfall anbetrifft, die dominierende Position ein. In der EU sterben jährlich 1,1 Mio. Menschen an den unmittelbaren Folgen des Rauchens Situation in Deutschland ca. 28 % der Erwachsenen rauchen 6,8 Mio Tabakabhängige (~40 % der Raucher) Tote durch Tabakkonsum pro Jahr >3 300 Tote durch Passivrauchen pro Jahr

5 Überlebende (%) (ab 35. Lebensjahr) Relative Sterblichkeit von Rauchern und Nichtrauchern R. Doll et al., Br. Med. J. 328, (2004) Die britische Ärztestudie: männliche Ärzte; 50 Jahre ( ) Jahre Rauchen verkürzt das Leben um durchschnittlich 10 Jahre Jahre Raucher 10 Jahre Nichtraucher Jahre

6 Rückgang des Herzinfarktrisikos nach Rauchverbot in öffentlichen Einrichtungen, Restaurants, an Arbeitsplätzen etc. Metaanalyse der bisherigen Ergebnisse aus USA, Canada, Schottland, Italien D. G. Meyers et al., J. Am. Coll. Cardiol. 54, (2009) Reduktion der Herzinfarkte: 17 % nach 1 Jahr 27 % nach 3 Jahren Metaanalyse der bisherigen Ergebnisse aus USA, Irland, Italien, Frankreich J. M. Lightwood und S. A. Glantz, Circulation 120, (2009) Reduktion der Herzinfarkte: 17 % nach 1 Jahr 36 % nach 3 Jahren Die Infarkte verminderten sich insbesondere bei jüngeren Menschen und Frauen

7 Antihypertonika und Atherosklerose Neue Leitlinien zur Behandlung der arteriellen Hypertonie Nieren- und Hochdruckkrankheiten 38, (2009) Die Wirkung verschiedener Antihypertonika auf die Intima-Media-Dicke der arteria carotis wurde in verschiedenen randomisierten Studien über 2-4 Jahre untersucht. Calciumantagonisten zeigten einheitlich einen günstigen Einfluss auf diesen spezifischen Endpunkt: Amlodipin ist Placebo überlegen Nifedipin, Verapamil und Isradipin sind Diuretika überlegen Lacidipin ist Atenolol überlegen Die Effekte der ACE-Hemmer auf Gefäßwanddicke und Atherosklerose sind widersprüchlich: Ramipril hat keine Wirkung auf die Intima-Media-Dicke Ramipril plus Vit. E: Verlangsamte Zunahme der Wanddicke Ist die Wirkung der Antihypertonika auf die Endothelfunktion von hämodynamischer oder prognostischer Bedeutung?

8 LDL-Rezeptor mit gebundenem LDL-Partikel LDL Apoprotein B-100 Clathrin N-gebundene Zuckerkette Cholesterin- Ester LDL- Rezeptor NH 2 O-gebundene Zuckerkette COOH Plasmamembran Anzahl der LDL-Rezeptoren pro Hepatozyt: Gesunde: Heterozygot Erkrankte: Homozygot Erkrankte: 0

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10 Metaanalyse Beziehung zwischen LDL-Senkung und schwerwiegenden vaskulären Ereignissen Cholesterol Treatment Trialists Collaborators, Lancet 366, (2005) Auswertung von 14 randomisierten Studien mit Patienten (davon unter Statinen); mittlere Behandlungsdauer: 5 Jahre Größte Metaanalyse von Statinstudien überhaupt Ergebnis Eine LDL-Reduktion um 1 mmol/l (38,7 mg/dl) bewirkt: Senkung der Gesamtmortalität um 12 % Senkung der koronaren Mortalität um 19 % Senkung schwerwiegender vaskulärer Ereignisse (Herzinfarkt und Schlaganfall) um 21 %

11 Statine Äquieffektive Dosen (LDL-Reduktion) Metabolisierung durch Cytochrom P450 Enzyme Rosuvastatin ~5 mg (CYP 2C9) (Crestor ) Atorvastatin 10 mg CYP 3A4 (Sortis ) Simvastatin 20 mg CYP 3A4 (Zocor + Generika) Pravastatin 40 mg Sulfatierung (Pravasin + Generika) Lovastatin 40 mg CYP 3A4 (Mevinacor + Generika) Fluvastatin 80 mg CYP 2C9 (Cranoc, Locol )

12 LDL (mg/dl) Risikoabhängige LDL-Zielwerte National Cholesterol Education Program (NCEP ATP III) S.M. Grundy et al., Circulation 110, (2004) Niedriges Mäßiges Risiko Risiko 0-1 Risikofaktor 2 Risikofaktoren (10-Jahres-Risiko <10 %) Ziel <160 mg/dl 2002 LDL-Zielwerte Ziel <130 mg/dl Mäßig hohes Risiko 2 Risikofaktoren (10-Jahres-Risiko %) Ziel <130 mg/dl oder optional 100 mg/dl 2004 überarbeitete LDL-Zielwerte Hohes Risiko KHK oder äquivalentes Risiko (Apoplex, TIA, pavk) (10-Jahres-Risiko >20 %) Ziel <100 mg/dl oder optional 70 mg/dl 70 mg/dl = 1,8 mmol/l; 100 mg/dl = 2,6 mmol/l; 130 mg/dl = 3,4 mmol/l; 160 mg/dl = 4,1 mmol/l

13 Aktuelle gemeinsame Leitlinie der European Society of Cardiology (ESC) und der European Association for the study of diabetes (EASD) L. Ryden et al., Eur. Heart J. 28, (2007) Einstellen von Patienten mit KHK plus Diabetes mellitus: LDL-Cholesterin <70 mg/dl (1,8 mmol/l)

14 ASTEROID-Studie Regression der Atherosklerose unter Rosuvastatin Nach I. Sipahi, S. Nicholls, E. Tuzcu, S. Nissen, Cleve. Clin. J. Med. 73, (2006) Ohne Statin Darstellung mittels intravaskulärem Ultraschall (IVUS) Mit Statin Mit Erlaubnis der Cleveland Clinic Foundation

15 Veränderung des Atheromvolumens (%) 2 1,5 1 Beziehung zwischen LDL und Veränderung des Atheromvolumens in IVUS-Studien Nach S. Nissen et al., N. Engl. J. Med. 354, (2006) CAMELOT Placebo REVERSAL Pravastatin 0,5 0-0,5-1 ASTEROID Rosuvastatin REVERSAL Atorvastatin A-Plus Placebo Progression Mittleres LDL (mg/dl) Eine Regression der Atherosklerose wird erst unterhalb 80 mg/dl LDL erzielt Regression

16 Physiologische LDL-Werte 1. Ginsburg und Zetterström, Acta Paediatr. Scand. 69, (1980) 2. Brown und Goldstein, Science 232, (1986) 3. Schonfeld, Lipid Res. 44, (2003) Neugeborene haben einen Serum-LDL-Wert von 40 mg/dl (1 mmol/l) 1 Menschen mit schwerer körperlicher Arbeit und einer Mindestkalorienzufuhr haben Serum-LDL-Werte von mg/dl (1-2 mmol/l) 2 Menschen mit Hypobetalipoproteinämie (verkürztes Apolipoprotein B) haben Serum-LDL-Werte von mg/dl (1-2 mmol/l) 3

17 SNP rs , eine verbreitete Variante des LDL-Rezeptor-Gens, bewirkt eine signifikante Senkung von LDL und Herzinfarkt-Risiko P. Linsel-Nitschke et al., PLoS ONE 3, e2986 (2008); doi: Mit dem Affymetrix GeneChip Human Mapping 500K wurde die Genregion des LDL-Rezeptors nach dem SNP (Single-Nucleotide Polymorphism) mit der stärksten Assoziation zum LDL-Rezeptor gescreent. SNP rs Besitzt ein Thymin (T) anstelle eines Cytosins (C) Kommt in 11 % der Bevölkerung vor Hat die stärkste LDL-Senkung zur Folge Die Assoziation zwischen Trägern des SNP rs und deren KHK-Risiko wurde an Teilnehmern von 6 Studien überprüft TC-Heterozygote LDL: -7,3 mg/dl (0,19 mmol/l) (p = 1.5 x ) TT-Homozygote LDL: -14,6 mg/dl (0,38 mmol/l) Herzinfarkt-Risiko: -23 % (p = 2.1 x 10-7 ) PROCAM: LDL-Senkung um 14,6 mg/dl über 10 Jahre Herzinfarkte: -21 %.

18 Genetischer Polymorphismus als Myopathie-Ursache bei Statin-Monotherapie The SEARCH Collaborative Group, N. Engl. J. Med. 359, (2008) Genomweite Assoziationsstudie Aus Teilnehmern der SEARCH-Studie wurden 85 Myopathie-Patienten und 90 Kontrollen, die alle Simvastatin 80 mg/d einnahmen, ausgewählt und deren komplettes Genom mittels eines Chips mit > Marker-SNPs (Single-Nucleotide Polymorphism) gescannt. Ergebnis Der Genom-Scan ergab nur für Patienten mit dem SNP rs eine starke Assoziation zum Myopathie-Risiko. Der Polymorphismus ist im Intron 11 des Transporter-Gens SLCO1B1 auf Chromosom 12 lokalisiert. Im SNP rs ist Thymin (T) durch Cytosin (C) ersetzt: CT-Heterozygote: 4,4 fach höheres Myopathie-Risiko (gegenüber TT) CC-Homozygote: 17,4 fach höheres Myopathie-Risiko (gegenüber TT) Es gab keine Assoziation zu anderen SNPs.

19 Konsequenzen des Single-Nukleotid- Polymorphismus im SLCO1B1-Transportergen Das SLCO1B1-Gen kodiert das Organische Anion-Transport-Polypeptid OATP1B1, das die Simvastatin-Aufnahme aus dem Portalvenenblut in die Hepatozyten reguliert. Θ Die Hemmung der Aktivität des Aufnahmetransporters bewirkt: Höhere Statin-Konzentration in systemischer Zirkulation Höhere Statin-Konzentration in Skelettmuskulatur Erhöhte Hemmung der HMG-CoA-Reduktase in der Muskulatur Verminderte Ubichinon-Synthese (Elektronen-Carrier) Gestörte Zellatmung Myopathie Rhabdomyolyse Myoglobin-Freisetzung Akutes Nierenversagen Simvastatin (akt. Form)

20 Nicht beeinflussbare Faktoren Männliches Geschlecht; Androgene senken HDL Genetische Ausstattung Apo AI-Mangel LCAT-Mangel ABCA 1-Mangel HDL-Cholesterin Beeinflussbare Faktoren HDL-Erhöhung durch: Rauchen aufgeben Gewicht reduzieren Tier. Fette reduzieren Körperliche Aktivität steigern Nicotinsäure (Niaspan ) HDL-Senkung durch -Blocker, Furosemid, Spironolacton,Phenothiazine beachten

21 HDL Nicotinsäure (Niaspan Retardtabletten) ist der stärkste Stimulator der HDL-Synthese 1 mg/dl HDL-Erhöhung reduziert das KHK-Risiko von Frauen um 3 % von Männern um 2 % Nicotinsäure bindet an den epidermalen GPR109A-Rezeptor der Langerhans-Zellen (= Antigen-präsentierende Zellen der Haut) Vermehrte Freisetzung von Arachidonsäure Vermehrte Bildung des Prostaglandins PGD 2 PGD 2 bindet an den DP 1 -Rezeptor, einen der beiden Subtypen des PGD 2 -Rezeptors der glatten Muskelzellen dermaler Blutgefäße Kutane Vasodilatation und Flush (Rötung und brennendes Hitzegefühl in Gesicht und Oberkörper)

22 Tredaptive 1000 mg/20 mg Tabletten H 3 C SO 2 N Cl Tabletten enthalten 1000 mg Nicotinsäure und 20 mg Laropiprant in 2 getrennten Schichten Primär Freisetzung von Laropiprant (potenter und hochselektiver DP 1 -Rezeptor-Antagonist) F Laropiprant COOH Erst danach Freisetzung der Nicotinsäure Flush-Episoden nehmen innerhalb 20 Wochen auf Placeboniveau ab (7,4 % Therapieabbrecher) Dosierung: 4 Wochen 1 Tablette, danach 2 Tabletten (mit dem Essen am Abend) HDL LDL Trigl. Lp(a) ApoAI Tredaptive 2000 mg/40mg +18,8 % -18,9 % -21,7 % -17,6 % +11,2 % Tredaptive plus Simvastatin +27,5 % -47,9 % -33,3 % Indikation Monotherapie bei Statin-Unverträglichkeit Komb. mit Statinen bei ungenügender LDL-Senkung durch Statine allein UAW Gastrointestinale NW, Transaminasen, Schwindel, Kopfschmerz, Blutdrucksenkung (ca. 4 mm Hg)

23 Lipoprotein(a), ein genetisch kontrollierter Risikofaktor Lp(a) ist ein modifiziertes LDL, dessen Apolipoprotein B-100 über eine Disulfidbrücke an Apolipoprotein(a) gebunden ist. Lp(a) hemmt aufgrund Strukturähnlichkeit mit Plasminogen die Thrombolyse (antiplasminogene Wirkung). Lp(a) akkumuliert in atheroskler. Plaques Hemmung von TGF, eines potenten Inhibitors der Proliferation glatter Muskelzellen. 2 SNPs besitzen die stärkste Assoziation zu hohem Lp(a) rs KHK-Risiko: +70 % rs KHK-Risiko: +92 % 361, (2009) Therapeutische Möglichkeiten: 1. Nikotinsäure senkt Lp(a) um max % R. Clark et al., N. Engl. J. Med. 2. Lipidapherese Seit für Patienten mit Lp(a) >60 mg/dl (Normwert: <30 mg/dl) und manifesten Gefäßkomplikationen erlaubt.

24 Homocystein, ein kardiovaskulärer Risikofaktor? HOST-Studie R.L. Jamison et al., J. Am. Med. Assoc. 298, (2007) 2056 Patienten mit chron. Nierenerkrankung und Homocystein 15 mol/l; 3,2 Jahre; 40 mg Folsäure mg Vit. B mg Vit. B 12 tägl. oder Placebo Homocystein: -25,8 % (Vitamingruppe versus Placebo) Primärer Endpunkt (Gesamtmortalität): 436 Tote in Placebogruppe 448 Tote in Vitamingruppe HOPE 2 NORVIT 5522 Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen oder Diabetes Nach 5 Jahren kein Unterschied bezügl. Schlaganfall oder Herzinfarkt 3749 Patienten nach akutem Herzinfarkt. Nach 3 Jahren kein Vorteil verschiedener Vitaminkombinationen bezüglich Herzinfarkt, Schlaganfall und plötzlichem Herztod. Potenzielle Ursachen: Zellwachstumsfördernde Effekte der Folsäure? Hemmung der Reparaturvorgänge im Myocard durch hohe Vit. B-Dosen? Homocystein ist ein Marker bestimmter Krankheitsverläufe, aber nicht deren Ursache

25 Deutsche Apotheker Zeitung 150 (Heft 5), (2010) Interview von Dr. Doris Uhl mit Prof. Dr. Sucharit Bhakdi Überschrift des Interviews: Die Atherosklerose ist eine besiegte Krankheit! Was aber sagte Prof. Bhakdi im Resümee? Die Atherosklerose ist eine monokausale Erkrankung, genau so wie die Tuberkulose. Weil wir die Ursache kennen und Möglichkeiten haben sie auszuschalten, zählt Atherosklerose zu den besiegbaren Krankheiten. Wir müssen nur konsequent handeln.