Safety Management Was ist das?

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1 Safety Management Was ist das? Dr. sc. nat. Jürg Lustenberger Dr. med. Regina Grossmann Silke Ludwig, M.Sc. Agenda Einführung Gesetzliche Grundlagen PV (post-market) Drug Safety: Strukturiertes Vorgehen bei der Beurteilung von AE`s im Rahmen von Forschungsprojekten (pre-market) 1 1

2 Pharmakovigilanz Drug Safety Quelle Carna Clinical Education 2 Pharmakovigilanz Definition umfasst laut WHO die folgenden Aktivitäten: Entdeckung, Beurteilung sowie Vorbeugung von unerwünschten Wirkungen von Arzneimitteln Analyse und Abwehr von Arzneimittelrisiken Risikomanagement, Vorbeugung gegen Therapiefehler, Vermittlung von Arzneimittelinformationen Förderung der rationalen Therapie mit Arzneimitteln 3 2

3 Spezifische WHO - Ziele der Pharmakovigilanz improve patient care and safety improve public health and safety in relation to the use of medicines, contribute to the assessment of benefit, harm, effectiveness and risk of medicines, encouraging their safe, rational and more effective (including cost-effective) use. 4 Quantifizierung der Probleme Unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind unter den Top 10 der Todesursachen Lazarou J. et al., JAMA,1998 Relevante Kosten im Gesundheitswesen Ernst & Grizzle: the cost of drug-related morbidity and mortality exceeded $177.4 billion in 2000 J Am Pharm Assoc

4 Gesetzliche Grundlagen 6 Was ist der Impact dieser Gesetzgebung? Beispiel EU: Schätzung, dass jährlich zw. 500 und 5000 Leben gerettet werden können in der EU Einsparungen von jährlich bis zu 250 Milliarden Euro 7 4

5 Übersicht gesetzlicher Vorgaben in der EU EU Regulations 726/2004 und1235/2010 EU Directives 2001/83/EC und 2010/84/EU EU Commission Implementing Regulation 520/2012 EMA GVP Modules (16 Module) z.b: Module I: PV Quality Management System Module II: PSMF Module III/ IV: PV Inspections, PV Audits Module : Module VI: Management and Reporting of Adverse Reactions Module VII: PSUR ICH-Guidelines E2A E2F Pharmacovigilance/Drug Safety 8 Guidelines on Good Pharmacovigilance Practices: listing_ jsp&mid=wc0b01ac058058f32c 9 5

6 Bsp. Module II: Pharmacovigilance System Master File Describe the Pharmacovigilance System Document Status & Compliance EEA Qualified Person for Pharmacovigilance Organisational Structure Sources of Safety Data Computerised Systems & Databases Pharmacovigilance Processes Pharmacovigilance System Performance Quality System List of Marketing Authorisations List of Ongoing Studies List of SOPs, Policies, etc. List of Contractual Agreements List of Audits & Outstanding CAPA Compliance Metrics

7 Übersicht gesetzlicher Vorgaben in der Schweiz Bundesgesetz über Arzneimittel und Medizinprodukte (Heilmittelgesetz, HMG) Humanforschungsgesetz (HFG) Verordnung für klinische Versuche (KlinV) Verordnung für Forschungsprojekte mit Ausnahme der klinischen Versuche (HFV) ICH Topic E 6 (R1) Guideline for Good Clinical Practice 12 Gesetzliche Vorgaben in der Schweiz Klinischer Versuch Risikobasierte Kategorisierung (KlinV) Arzneimittel Transplantatprodukt Gentherapie Medizinprodukt Transplantation Übrige klinische Versuche Kategorie A, B, C Kategorie A, C Kategorie A, C Kategorie A, B KlinV Kapitel 2 KlinV Kapitel 2 KlinV Kapitel 3 KlinV Kapitel

8 Gesetzliche Vorgaben in der Schweiz Nichtklinischer Versuch Risikobasierte Kategorisierung (HFV) Entnahme biologischen Materials bzw. Erhebung Personendaten Weiterverwendung biologischen Materials bzw. Personendaten Verstorbene Personen Tote Embryonen und Föten Kategorie A, B Keine Kategorisierung Keine Kategorisierung Keine Kategorisierung HFV Kapitel 2 HFV Kapitel 3 14 HFV Kapitel 4 HFV Kapitel 5 Umsetzung der gesetzlichen Vorgaben 15 8

9 Wie soll das Ziel erreicht werden? Klare Rollenverteilung und Verantwortlichkeiten für alle Beteiligte Einbezug von Patienten und Healthcare Professionals Proportionelles Nutzen Risiko Management Anforderungen am höchsten für Arzneimittel mit hohen Risiken Mehr proaktiv, mehr Transparenz, bessere Information Koordinierte Inspektionen, Routine PV-Audits 16 Risk Management Plan Soll drei Fragen beantworten: Was ist über die Risiken bekannt / nicht bekannt? Welche Studien sind nötig, um mehr darüber zu erfahren? Was ist nötig, um die Risiken für Patienten zu minimieren? RMPs werden laufend und über die gesamte Lebenszyklus eines Medikaments aufdatiert. Damit nimmt das Wissen zu und potentielle Risiken oder fehlende Information nehmen ab! 17 9

10 Fokus auf: Frühe Erkennung von unbekannten (Sicherheits-) Problemen Erkennen von anwachsenden Häufigkeiten Identifizieren von Risikofaktoren Quantifizieren von Risiken Kommunikation mit Anwendern Prävention vor unnötigen Risiken 18 Weshalb Unerwartete Arzneimittel Wirkungen (UAWs) erfassen? Die banalste Antwort: um die regulatorischen Anforderungen zu erfüllen Etwas differenzierter: Arzneimittelsicherheit <=> proaktiv managen in klinischen Studien Risiko-Profil erfassen Signale identifizieren und darauf reagieren Nutzen-Risiko fortlaufend überprüfen 19 10

11 PV Meldesysteme Spontanmeldesystem (expedited reporting; individual case safety reports) Periodic reporting System (PSUR) 20 PV als Instrument zur Gewährleistung der Arzneimittelsicherheit nach Markteinführung Marktzulassung: Arzneimittel ist «unbedenklich» -> vorläufiger Charakter, weil in den klinischen Prüfungen vor der Zulassung nur eine geringe Anzahl von Patienten (in der Regel weniger als 3000) einbezogen werden, dieses Patientenkollektiv nur bedingt dem Behandlungskollektiv nach Markteinführung entspricht (Alter, Multimorbidität, Komedikation) Langzeitwirkungen meist nicht sichtbar werden

12 Fiktives Beispiel Ein neuer Wirkstoff wird an 1500 Patienten im Alter von Jahren getestet. Mit diesen Daten erfolgt die Zulassung! In der Praxis aber erfolgt die Verabreichung an > 60-jährige multimorbide Patienten mit ~ 5 weiteren, zeitgleich verabreichten Medikamenten 22 Verbleibende Unsicherheiten: 60-jährige multimorbide Patienten mit ~ 5 weiteren Medikamenten Arzneimittelwechselwirkungen? Seltene Nebenwirkungen (1 : )? Sehr seltene, schwere Reaktion (1 : )? Ungeprüfter Gebrauch Ungeprüfte Population Unbekannte Nebenwirkungen Unbekannte Langzeitwirkungen Ungeprüfte Komedikation 23 12

13 Beispiel Lipobay 1997: Arzneimittelzulassung Cerivastatin (Lipobay) 1998: erster Todesfall wird gemeldet 2000: erster Todesfall in USA gemeldet Anfang 2001: weitere Meldungen über Todesfälle 52 deaths attributed to drug-related rhabdomyolysis that lead to kidney failure Rhabdomyolysis was 10 times more common with cerivastatin than the other five approved statins August 2001: Marktrücknahme 24 Post-Authorisation expedited Reporting Adverse Drug Reactions / Individual Case Safety Reports (ICSRs): Mandatory e-reporting of ICSRs - As of 20 November 2005 for all medicinal products authorised in the EEA, independent of the authorisation procedure Definition of exceptional circumstances that prevent electronic reporting - Mechanical, program, electronic or communication failure Fall-back procedures to maintain expedited reporting compliance are established 25 13

14 Post-Authorisation expedited Reporting schwerwiegende UAW (=SADR): - tödlich verlaufend - lebensbedrohend - Hospitalisation erfordernd oder verlängernd - schwere oder bleibende Schädigung verursachend - medizinisch wichtig neue (schwerwiegende) UAW, die nicht oder ungenügend erwähnt in der Fachinformation ist (= ADR oder SUSAR) vermutete Qualitätsmängel 26 EU Post-Authorisation: expedited Reporting 5 Elemente müssen erfüllt sein: Identifizierbarer Reporter (Name, Ortschaft, Telefon usw.) z.b. Neurologe aus XY Quelle der Meldung (Arzt, Apotheker, Patient, Behörde) z.b. Arzt Identifizierbarer Patient (1 Patient und Geschlecht oder Alter [Jahr od. Geb.-datum] oder Initialen) z.b. 3 x Situation bei 1 Patient? 3 x Situation bei 3 Patienten? Verdächtigtes Medikament (Markenname, Generic Name) z.b. Crestor Mindestens 1 UAW (Symptom/Syndrom, Dg, Ereignis, vermuteter Zus hang = Kreislauf Kollaps, Epileptischer Anfall

15 EU Post-Authorisation: expedited Reporting Unterschiede EU Schweiz EU Schweiz Alle ADR meldepflichtig: SUSARs: 15 Tg; Alle ADR: 90 Tg SADR + SUSARs: 15 Tage Non serious unexpected ADR: 60 Tg ADR bei off label use: meldepflichtig Nicht meldepflichtig: Non serious labeled = expected ADRs 28 Was passiert mit der Meldung? Meldungen via Meldezentren zentrale UAW Datenbank (anonymisierte Daten) anonymisierte Meldung an Vertriebsfirma WHO Datenbank (monatlich) 29 15

16 Uppsala Monitoring Centre (WHO) Gleiche Fristen Andere Behörden Vertrag Meldepflicht Melderecht neue Behörde PV-Zentrum Regionales PV-Zentrum neue Fachleute serious Patienten, Konsumenten Firmen serious, Häufungen Cinical Trial Management 2010 CTC ZKF EU Post-Authorisation: Periodic Reporting Periodic Safety Update Reports (PSURs) from Marketing Authorisation Holders to the Competent Authorities

17 Drug Safety: Systematische Beurteilung eines AE in klinischen Studien und Forschungsprojekten 32 Arzneimittelstudien - Alle Begriffe auf einen Blick Englisch Deutsch AE Adverse Event UE Unerwünschtes Ereignis SAE Serious Adverse Event SUE Schwerwiegendes UE AR ADR Adverse Reaction Adverse Drug Reaction SUSAR Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction UAW Unerwünschte Arzneimittelwirkung SUSAR Verdachtsfall einer unerwarteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkung 33 17

18 Unerwünschtes Ereignis Jedes unerwünschte medizinische Ereignis, das bei einer Versuchsperson nach einer Intervention auftritt und das nicht unbedingt in ursächlichem Zusammenhang mit dieser Behandlung steht. D.h. jede ungünstige und unbeabsichtigte Reaktion (einschliesslich anomaler Laborbefund), jedes Symptom oder jede vorübergehende Erkrankung, Unabhängig ob mit dem Prüfpräparat in Zusammenhang. *Achtung: Nach Unterschrift der Patienteninformation Quelle: ICH Richtlinie E2A/E2D; deutsche Übersetzung: Universitätsklinikum Dresden, Deutschland 34 Beispiele für unerwünschte Ereignisse (AEs) Kopfschmerzen oder Lungenentzündung nach Gabe des Prüfpräparates Verschlechterung eines vorbestehenden Befundes, Anämie aufgrund von Tumorprogress Grippe Übelkeit, Erbrechen Überdosierung (absichtlich oder unbeabsichtigt) Missbrauch AE das mit Absetzen einer Medikation einhergeht 35 18

19 Beurteilung von AEs Seriousness Schweregrad: serious / not serious Causality (Relationship) Zusammenhang mit Intervention: definitely related, (likely, probably, unlikely,) unrelated Expectedness Bekanntheit: expected / unexpected Intensity Intensität: mild, moderate, severe 36 Seriousness (Schweregrad) serious SAE AE Investigator not serious AE Serious Adverse Event Adverse Event 37 19

20 Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE) (Definition für Arzneimittel) Ereignis, das dosisunabhängig zum Tode führt lebensbedrohend ist einen Krankenhausaufenthalt erforderlich macht oder einen bestehenden verlängert zu einer dauerhaften oder entscheidenden Behinderung oder Invalidität führt zu einer kongenitalen Anomalie oder Geburtsdefekt führt ein wichtiges medizinisches Ereignis ist*. ICH-Guidelines E2A/*E2D 38 Causality (Kausalzusammenhang) serious AE not serious related SAE Investigator Investigator Sponsor AE related SADR Serious Adverse Drug Reaction ADR Adverse Drug Reaction 39 20

21 Unerwünschte Arzneimittelwirkung (ADR, SADR) nachteilige und unbeabsichtigte Reaktion auf ein Prüfpräparat, unabhängig von dessen Dosierung Zusammenhang zwischen Reaktion und Prüfpräparat kann nicht ausgeschlossen werden Beurteilung oft schwierig (zeitlicher Zusammenhang sollte gegeben sein) «Sichere» ADR nur nach Wiederauftreten bei Re- Exposition 40 Causality (Kausalzusammenhang) Definitely (sicherer Zusammenhang) plausible time relationship to IMP administration cannot be explained by concurrent disease or other drugs or chemicals Probably (wahrscheinlicher Zusammenhang) occurs within a reasonable time sequence to administration of the drug is unlikely to be attributed to concurrent disease or other drugs or chemicals Possibly (möglicher Zusammenhang) occurs within a reasonable time sequence to administration of the drug but could also be explained by concurrent disease or other drugs or chemicals 41 21

22 Causality (Kausalzusammenhang) Unlikely (unwahrscheinlicher Zusammenhang) temporal relationship to drug administration makes a causal relationship improbable other drugs or chemicals or underlying disease provides plausible explanations Unrelated (kein Zusammenhang) No temporal relationship to drug administration other drugs or chemicals or underlying disease provides definite explanations 42 Causality (Kausalzusammenhang): Alternative Related (ursächlicher Zusammenhang) Ereignis steht in plausiblem zeitlichen Zusammenhang mit der medizinischen Intervention Ereignis kann nicht anderweitig (bekannte Erkrankung, oder andere Situationen) erklärt werden. Unrelated (kein Zusammenhang) Ereignis steht nicht in plausiblem zeitlichen Zusammenhang mit der medizinischen Intervention Ereignis kann anderweitig (bekannte Erkrankung, oder andere Situationen) erklärt werden

23 Expectedness related unexpected serious SAE SADR SUSAR AE Investigator Investigator Sponsor Sponsor 44 not serious AE ADR ADR related unexpected SUSAR Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction Alle drei Kriterien müssen kumulativ erfüllt sein: serious + related + unexpected Art, Schweregrad oder Häufigkeit der unerwünschten Wirkung noch nicht beschrieben Referenz bei zugelassenen Produkten: Länderspezifisch: Fachinformation Europa: Summary of Product Characteristics (SmPC) International: Core Safety Data Sheet Referenz bei nicht zugelassenen Produkten: z.b. Investigator s Brochure (IB) 45 23

24 Intensität Leicht/mild: Das unerwünschte Ereignis ist vorübergehend und vom Probanden/Patienten leicht zu ertragen Mässig/moderate: bereitet Unannehmlichkeiten und behindert bei den üblichen Tätigkeiten Schwer/severe: bereitet erhebliche Störungen bei den üblichen Aktivitäten Achtung: severe serious! 46 AE-Dokumentation Prüfarzt-Verantwortlichkeiten Unerwünschte Ereignisse bei jeder Visite erfassen - Befragung des Studienteilnehmers - Patiententagebücher - Patienten-Information: gesundheitlichen Veränderungen melden Eintrag der unerwünschten Ereignisse in den Patientenakten (Original Dokumente) Übertrag ins CRF «safety form» (gemäss Protokoll; ggf. Erleichterungen für «low risk» klinische Versuche) 47 24

25 AE-Dokumentation im CRF «Safety-Form» Normalerweise werden folgende Parameter erfasst: Beschreibung des unerwünschten Ereignisses (Diagnose, z.b. ICD-10, MedDRA) Anfang und Enddatum (oder ongoing) Outcome Einsatz von Therapien Seriousness Relatedness Intensität des Ereignisses (mild, moderate, severe) 48 AE-Dokumentation Wenn Ereignis schwerwiegend ist: SAE Informationen über Ereignis sammeln SAE-Report ausfüllen - Mit Datum und Unterschrift von (Sub-)Investigator (medizinisch verantwortliche Person!) - Innert 24 Stunden an definierte Adresse senden/faxen (gemäss Protokoll/SOP) 49 25

26 AE-Dokumentation Sponsor-Verantwortlichkeiten Sammlung aller SAEs/SUSARs (line listings) unabhängig von relatedness Einrichtung (Qualitäts-)System (SOPs!) zur Sicherheit (Erfassung, Berichterstattung) Schulung aller involvierten Personen (Sponsor-Team und Investigator, bzw. Studienteam-Mitglieder) 50 PV Meldesysteme in der EU und Schweiz Pre-Marketing: vor Marktzulassung eines Produktes 51 26

27 Berichterstattung an EK und Sponsor Meldung an Sponsor: immer für SAEs!! i.d.r. alle SAEs innerhalb von 24 Stunden Meldung an EK: Länderspezifisch! Unverzügliche Meldungen (= expedited reporting) SAEs mit Todesfolge: 7 Tage (CH: unabhängig von Kategorie) SUSARs gemäss Meldefristen (7d/15d) 52 Berichterstattung: Welche Informationen? Expedited reporting (CIOMS I, ICH Guideline E2A) Patienten-Code/Nummer Initial Report, Follow-Up Eigene Adresse, Kontaktdetails Angaben über Exposition an Prüfprodukt & Co-Medikation Angaben über andere Krankheiten/Co-Morbiditäten Massnahmen zur Behandlung des Ereignisses 53 27

28 EU - Schweiz Pre- Authorisation: Expedited Reporting/ Unterschiede EU Schweiz Lebensbedrohliche und tödliche SUSARs: 7d Tödliche SUSARs: 7d Andere SUSARs: 15d Lebensbedrohliche und andere SUSARs: 15d Meldung an verantwortliche EKs und Behörden 54 Achtung: Datenschutz! 55 28

29 EU Pre-Authorisation: Periodic Reporting Development Safety Update Report (DSUR) (früher/ch: Annual Safety Update Report ASR) Alle dokumentierten Ereignisse lokal SAEs/SUSARS (international) Kritische Zusammenfassung Sicherheitsprofil Vom Marketing Authorisation Holders (bzw. Sponsor) an die Behörden 56 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Fragen?