Einreichung klinischer Studien unter dem HFG: Erfahrungen der Swissmedic

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1 HFG Symposium, Clinical Trials Center CTC, Universitätsspital Zürich 6. November 2014 Einreichung klinischer Studien unter dem HFG: Erfahrungen der Swissmedic Verena Gafner, Dr. sc. ETH Clinical Study Reviewer, Abteilung klinische Versuche, Swissmedic Swissmedic Swiss Agency for Therapeutic Products Hallerstrasse 7 CH-3000 Bern 9

2 Übersicht Kernkompetenz der Swissmedic Aufgabenteilung Swissmedic Ethikkommissionen, Umsetzung Studienkategorisierung durch Prüfpersonen, kongruent mit Meinung von Swissmedic? Safety, GMP-Anforderungen Hitliste der häufigsten Fehler/Irrtümer/Missverständnisse GCP-Inspektionen 2

4 Behördliches Genehmigungsverfahren Bis Ende 2013: Gemäss HMG (Heilmittelgesetz) und Vklin (Verordnung über klinische Versuche) Ab Januar 2014: Gemäss HMG, (inkl. Änderungen verursacht durch HFG) Humanforschungsgesetz (HFG) und dessen 3 neuen Verordnungen KlinV : Verordnung über klinische Versuche HFV: Humanforschungsverordnung OV-HFG: Organisationsverordnung HFG 4

5 Behördliches Genehmigungsverfahren Definition klinischer Versuch: HFG (RS ), Art. 3: klinischer Versuch: Forschungsprojekt mit Personen, das diese prospektiv einer gesundheitsbezogenen Intervention zuordnet, um deren Wirkungen auf die Gesundheit oder auf den Aufbau und die Funktion des menschlichen Körpers zu untersuchen. 5

6 Behördliches Genehmigungsverfahren Definition klinischer Versuch: HFG (RS ), Art. 3: klinischer Versuch: Forschungsprojekt mit Personen, das diese prospektiv einer gesundheitsbezogenen Intervention zuordnet, um deren Wirkungen auf die Gesundheit oder auf den Aufbau und die Funktion des menschlichen Körpers zu untersuchen. KlinV (RS ), Art. 2 Begriffe Im Sinne dieser Verordnung gelten als: a. gesundheitsbezogene Intervention: präventive, diagnostische, therapeutische, palliative oder rehabilitative Handlung, die im Rahmen eines klinischen Versuchs untersucht wird; 6

7 Swissmedic Klinische Versuche (HFG/KlinV) Medizinprodukte Arzneimittel Transplantat- produkte Gentherapie / GVO gemäss neuer KlinV Art. 19 (Arzneimittel) Art. 20 (Medizinprodukte) Art. 21 (Transplantatprodukte) Art. 22 (Gentherapie, gentechnisch veränderte MO, pathogene Organismen) 7

8 Bewilligungsprozess Bis 2013 Ab 2014 EK Positives Votum Swissmedic Bewilligung" EK " Bewilligung " Swissmedic Freigabe" GCP Inspektion Swissmedic GCP Inspektion Swissmedic 8

9 Aufgabenteilung Swissmedic-EK für Arzneimittel Swissmedic / Bewilligung EK / Bewilligung Qualität (Zusammensetzung und Qualität) Sicherheit (Präklinik und Sicherheit Patientensicherheit) des Teilnehmers) Nutzen / Risiko, Wirksamkeit, Ethik, etc. (Medizin / GCP) 9

10 Aufgabenteilung Swissmedic-EK für Medizinprodukte Swissmedic / Bewilligung Anforderungen gemäss aktuellen Direktiven Risiken Performance des Medizinproduktes EK / Bewilligung Nutzen / Risiko Ethik Patienteninformation und Patientenrecht 10

12 Aufgabenteilung Swissmedic Ethikkommissionen, Umsetzung 1. Gegenseitige Information: SM EK: schickt Kopie von allen Verfügungen: - Neue Studien (mit oder ohne Auflagen) - Protokolländerungen (mit oder ohne Auflagen) EK SM: Schickt Kopie aller Bewilligungen (mit oder ohne Auflagen) von klinischen Studien der Kategorien A, B oder C mit - Arzneimittel - Medizinprodukte - Transplantatprodukte - Gentherapie, gentechnisch veränderte MO, path. Organismen 12

13 Aufgabenteilung Swissmedic Ethikkommissionen, Umsetzung 2. Protokollreview: Swissmedic prüft Umsetzung der Information zur Safety (Investigator s Brochure) und zur Qualität (Qualitätsdokumentation, z.b. IMPD) Swissmedic prüft keine GCP Aspekte (liegt in der Kompetenz der Eks) 13

14 Aufgabenteilung Swissmedic Ethikkommissionen, Umsetzung 3. Zufallsbefunde: a) Unklare Kategorie, Vorgehen: Swissmedic informiert die zuständige EK per über den Befund. Swissmedic bittet den Sponsor im Bewilligungsbrief mit der zuständigen EK bezüglich der Kategorie Kontakt auf zu nehmen. b) Qualitäts- oder Safetymängel, die mit GCP überlappen, Vorgehen: Swissmedic nimmt mit zuständiger EK Kontakt auf. 14

16 Studienkategorisierung durch Prüfpersonen, kongruent mit Meinung von Swissmedic? 1. Die Überprüfung der Kategorisierung liegt in der Kompetenz der Ethikkommissionen Swissmedic verweist den Sponsor auf die Eks 2. Schwierige Fälle: Swissmedic verweist auf erneute Diskussion zwischen Sponsor EK Beispiele: Kategorie wird erst klar, nachdem die Qualitätsdokumente geprüft worden sind. Verblindete Studien 16

17 Studienkategorisierung durch Prüfpersonen, kongruent mit Meinung von Swissmedic? NICHT ZUGELASSEN in CH ZUGELASSEN in CH. auch wenn im Ausland zugelassen C... auch wenn das IMP in der CH zugelassen ist, aber das KlinV Art ausländische, zugelassene Produkt Verwendet wird B nicht nach Fachinfo angewendet (inkl. akzept. abw.) KlinV Art A Verabreichung nach Fachinfo bezüglich - Indikation - Dosierung Akzeptierte Abweichungen: - Innerhalb ICD, 3 Stellen identisch - selbstlimitierende Krankheit und Dosis tiefer als in FI - Leitlinie nach international anerkannten Q-Kriterien KlinV Art Andere Kategorie, wenn Sicherheit des Subjekts gefährdet KlinV Art Per Definition nicht zugelassen, jedoch geringes Risiko. Studien mit Placebo B KlinV Art Eine Frage der Qualität und Verblindung 17

19 Safety, GMP-Anforderungen Safety Anforderungen: - Zugelassene Arzneimittel: Dosierung und Indikation gemäss Fachinformation oder SmPC oder wissenschaftlicher Zusammenfassung - Nicht zugelassene Arzneimittel: Investigator s Brochure: Anforderungen beschrieben in den ICH Safety Guidelines: 19

20 Safety Anforderungen: ICH Guidelines Multidisciplinary Guidelines Topic Step M3 (R2) (2009) nonclinical safety studies for the conduct of human clinical trials for pharmaceuticals M3 (R2) Q&A March 2012 M7 draft (Feb. 2013) Step 5 Genotoxic impurities Step 3

21 Safety Anforderungen: ICH Guidelines Safety 1/2 Guidelines Topic Step S1A Step 5 S1B Step 5 S1C (R2) Carcinogenicity Step 5 S1 (prospective data collection) S2 (R1) (since 2012) Step 1 Genotoxicity Step 5 S3A Toxicokinetics Step 5 S3B Pharmacokinetics Step 5 S4 Duration of Chronic Toxicity testing Step 5 S5 (R1) Reproductive Toxicology Step 5 S6 (R1) Biotechnological products Step 5

22 Safety Anforderungen: ICH Guidelines Safety 2/2 Guidelines Topic Step S7A Safety pharmacology Step 5 S7B QT Prolongation Step 5 S8 Immunotoxicology Step 5 S9 Anticancer pharmaceuticals Step 5 S10 (since Dec. 2013) Photosafety Step 5

23 Safety, GMP-Anforderungen 1/2 GMP-Anforderungen: - Hersteller: Herstellungsbewilligung für Arzneimittel für klinische Versuche (CH) (bewilligte Tätigkeiten sind aufgeführt, z.b. Verpackung, u.s.w.) - Produkt: Qualität muss beschrieben sein Dokumentation zur Pharmazeutischen Qualität oder IMPD Beschreibung der Herstellung und der Kontrollschritte. Analysenzertifikate der eingesetzten Chargen (Spezifikation?) Freigabezertifikate der eingesetzten Chargen und/oder des finalen Produktes, das ans Zentrum geleifert wird (Responsible Person = QP oder Schweizer Äquivalent) Evtl. weitere Zertifikate (BSE ) 23

24 Safety, GMP-Anforderungen 2/2 GMP-Anforderungen: Wie im Schweizer Gesetz verwiesen: AMBV Anhang 1 Internationale Regeln der Guten Herstellungspraxis 1. Als Regeln der Guten Herstellungspraxis (Good Manufacturing Practice; GMP) sind folgende Bestimmungen anwendbar: a) Richtlinie 2003/94/EG der Kommission vom 8. Oktober : Zur Festlegung der Grundsätze und Leitlinien der Guten Herstellungspraxis für Humanarzneimittel und für zur Anwendung beim Menschen bestimmte Prüfpräparate; c) Leitfaden für die gute Herstellungspraxis, Humanarzneimittel und Tierarzneimittel der Europäischen Kommission (EudraLex, Band 4) 43; Annex 13 ist dort auch zu finden 24

26 Hitliste der häufigsten Fehler/Irrtümer/Missverständnisse 1. Anzahl der Gesuche wird ab 2014 sinken 26

27 Hitliste der häufigsten Fehler/Irrtümer/Missverständnisse 2. Placebo Studien mit zugelassenen Produkten sind Kategorie A Trials with authorised products, used according to the SmPC, but blinded (e.g. with a placebo, a comparator, etc.) These trials cannot be categorised as a category A trials. Reason: the blinding processes are manufacturing steps (labelling, packaging, or possibly production of a placebo, and the blinding process itself), and these kind of steps must be reviewed by Swissmedic. These trials would theoretically fall into category C. However, since this would have disproportionate consequences on some aspects such as liability/insurance and safety reporting, it was decided in agreement with the FOPH to classify such trials as category B trials. 27

28 Hitliste der häufigsten Fehler/Irrtümer/Missverständnisse 3. Der Wirkstoff ist ein zugelassenes Produkt Zugelassenes Produkt Acetylsalicylsäure 100mg Wirkstoff CH Zulassung country considered GMP equlivalent Inhalt der Zulassung: -Indikation Zulassungs -Dosierung - nummer -Herstellung bestätigt die - Verpackung Qualität Lot nummer Einkauf auf freiem Markt: Qualität? Zu IMP verarbeitet Hersteller? Bewilligung? 28

29 Hitliste der häufigsten Fehler/Irrtümer/Missverständnisse 4. Für die Herstellung von Arzneimittel für klinische Studien genügt eine Kantonale Bewilligung 1/2 Bewilligung der Apotheken und Spitalapotheken = kantonale Herstellbewilligung Diese gestattet nur die Herstellung von Arzneimitteln in Ausführung einer ärztlichen Verschreibung, nach einer Pharmakopöe-Monographie, nach einer eigenen oder einer in der Fachliteratur veröffentlichen Formel, oder von Arzneimitteln, für die nachweislich kein alternativ anwendbares oder gleichwertiges Arzneimittel zugelassen oder verfügbar ist (Art. 5 Abs. 2 Bst. a i. V. mit Art. 9 Abs. 2 Bst. a bis c bis HMG). 29

30 Hitliste der häufigsten Fehler/Irrtümer/Missverständnisse 4. Für die Herstellung von Arzneimittel für klinische Studien genügt eine Kantonale Bewilligung 2/2 Arzneimittel für Klinische Versuche Obwohl diese Arzneimittel nicht zulassungspflichtig sind (Art. 9 Abs. 2 Bst. d HMG), können sie nicht mit einer kantonalen Herstellbewilligung hergestellt werden, die Hersteller von Arzneimittel für klinische Versuche, müssen dafür, gemäss Art. 5 Heilmittelgesetz (HMG, SR ) und Art. 3 bis 5 Arzneimittel- Bewilligungsverordnung (AMBV, SR ), eine Bewilligung der Swissmedic haben. Dabei muss beachtet werden, dass unter Herstellung auch Herstellung von Placebo oder Verblindung fallen. Ref: Swissmedic Journal 08/

32 GCP-Inspektionen Pharmacovigilanz (PV)-Inspektionen seit 2013 PV in klinischen Versuchen war schon Bestandteil der GCP Inspektionen Ab , Inspektionen von Pharmakovigilanz allgemein GCP-Inspektionen ab 2014 Anzahl ca. 20 / Jahr wird zunehmen Typ Zentrum-spezifische oder System-Inspektion Inspektionen auch für Kategorie A Studien 32

33 GCP-Inspektionen c.a. 20 / Jahr Einteilung der Inspektionen: - Systeminspektionen - Site Inspektionen (Studienzentren) Einteilung in Kategorien 1 IMP 5 Regulatory issues 9 Laboratory/Technical Facilities 2 Informed consent (IC) 6 Trial management 10 General 3 IEC/IRB 7 Computer System 11 Others 4 Subject protection 8 Investigational Site Einteilung der Befunde: - Minor - Major - Critical 33

34 GCP-Inspektionen c.a. 20 / Jahr Einteilung der Inspektionen: - Systeminspektionen - Site Inspektionen (Studienzentren) Einteilung in Kategorien 1 IMP 5 Regulatory issues 9 Laboratory/Technical Facilities 2 Informed consent (IC) 6 Trial management 10 General 3 IEC/IRB 7 Computer System 11 Others 4 Subject protection 8 Investigational Site Einteilung der Befunde: - Minor - Major - Critical 34

35 GCP-Inspektionen ndex.html?lang=de 35

36 Ein zu reichende Dokumente