Die Aufgaben der Abteilung Quality Review

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1 Swissmedic Regulatory News aus dem Bereich Zulassung Dezember 2015, Stade de Suisse Bern Die Aufgaben der Abteilung Quality Review Dr. Ingo Matthes, Leiter Einheit Quality Review 2, Bereich Zulassung/Quality Review Dr. Martin Leu, a.i. Leiter Abteilung Quality Review, Bereich Zulassung/Quality Review Swissmedic Schweizerisches Heilmittelinstitut Hallerstrasse Bern 9 Schweiz

2 Themen der Präsentation Team und Aufbau der Abteilung Quality Review Aufgaben der Quality Reviewer Zusammenarbeit intern/extern Inhalt des Evaluationsberichts Ablauf des Review Prozess Hot Topics 2

3 Wer sind wir? Naturwissenschaftler o Biologie o Biochemie o Chemie o Pharmazie o Mikrobiologie 3 Einheiten o 1 Biologika o 2 Synthetika Aktueller Headcount o 31 Personen mit 26.4 FTE 3

4 Die Gesichter unserer Abteilung 4

5 Wo sind wir in der Organisation Swissmedic? Organigramm Swissmedic Ingo Matthes Jörg Schläpfer 5

6 Quality Review Einheiten Abteilungsleitung (AL) Assistentin Einheit 1 (Biologika) EL, SR + QRs Einheit 2 (Synthetika 1) EL, SR + QRs Einheit 3 (Synthetika 2) EL, SR + QRs Biotechnologika Biosimilar Blutprodukte Impfstoffe Alle Darreichungsformen Alle Darreichungsformen Externe Experten 6

7 Aufgaben im Bereich Zulassung 7

8 Aufgaben im Bereich Zulassung Quality Review 8

9 Aufgaben im Bereich Zulassung Begutachtung der Dokumentation* bezüglich der Qualität von Humanarzneimitteln: termingerecht und fachlich einwandfrei o Erstellung von Evaluationsberichten o Hinzuziehen von externen Experten bei Bedarf (z.b. Statistiker, Experten Spezialgebiete) o Bearbeitung der Fachinformation (Anwendung, Lagerung, Kompatibilität) * Wissenschaftliche Basis: Richtlinien von ICH, EMA und FDA Gesetzliche Basis: Ph.Eur., Ph.Helvetica, HMG (z.b. AMZV) 9

10 Aufwandsverteilung * Marktzutritt 80% o Typ 1A (NA NAS, NA BWS mit Innovation, wae) 24% o Typ 1B (NA BWS ohne Innovation) 15% ca. 200 # o Typ 3A (ge Ae Q) 36% ca # o Typ 3B (mel Ae Q) 5% ca # Interne Zusammenarbeit 5% (z.b. MKA Mu, BW Inspektorate, KLV) Nationale/Internationale Zusammenarbeit 5% Weiterbildung 5% Projekte (Update Guidelines, Wissensmanagement) 5% * gemäss SAP (2015) und aktuelle Schätzung # Anz. Gesuche 10

11 Austausch innerhalb der Zulassung Nach HMG sind Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit sicherzustellen. Qualitativ minderwertige Produkte gefährden die Sicherheit und Wirksamkeit eines Arzneimittels. Der Austausch mit PCR erfolgt mehrheitlich zu Wirkstoffen und deren Verunreinigungen Der Austausch mit CR befasst sich vorwiegend mit Fragen zum Fertigprodukt wie z.b.: o In-vitro/in-vivo Korrelation o Wechsel der Formulierungen zwischen den klinischen Phasen o Therapeutische Breite o BCS Klassifizierung o Einfluss von Hilfsstoffen in-vivo o Biowaiver 11

12 Mit wem arbeiten wir in Swissmedic auch noch zusammen? Ingo Matthes Jörg Schläpfer 12

13 Stab Kommunikation o Bearbeitung von Anfragen mit Bezug zur Qualität Networking o ICH Working Groups o Informationsaustausch mit anderen Behörden: FDA, Kanada, Singapur, Australien etc. Marktüberwachung Marktkontrolle Arzneimittel o Unterstützung bei der Beurteilung von Qualitätsmängeln 13

14 Bewilligungen Inspektorate o enge Zusammenarbeit bei Gesuchen mit «design space» o Initiierung von Inspektionen «for cause» Klinische Versuche o Beurteilung der Daten bezüglich Qualität (Investigator s Brochure) für First-in-Man Studien o Beurteilung von weiteren präklinischen Daten in späteren Entwicklungsphasen bei Bedarf Pharmakopöe o Mitarbeit in Arbeitsgruppen (z.b. Fachgruppe Galenik) Labor (OMCL) o Auftraggeber vor und/oder nach Zulassung von Arzneimitteln 14

15 Nationale/Internationale Zusammenarbeiten National BAG (z.b. Radiopharmazeutika) MEGRA/MIPS (Weiterbildungsprogramme) International EDQM o Teilnahme bei den Zertifizierungsverfahren in Strassbourg (CEP) o Mitarbeit in fünf Expertengruppen (z.b. Microbiology, Vaccines) EMA o Mitglied/Mitarbeit bei der Quality Working Party (QWP) ACSS o Behörden Konsortium (Australien, Canada, Singapur, Schweiz): Zusammenarbeit bei BWS o.i. -Gesuchen WHO ICH Q3D, Q11, Q12 15

16 Was sind die Themen die uns täglich beschäftigen? 16

17 Lebenszyklus eines Arzneimittels Forschung Frühe Entwicklung Entwicklung Markt Einführung Präklinik Klinik In vitro Versuche Tierversuche Tierversuche Phase I Phase II Phase III Phase IV Chemische Synthese Laborcharge Scale für Phase I Scale für Phase II, III Finale Synthese Finale Synthese Galenische Entwicklung Mischungen PIB Kapsel Kapsel Tablette Filmtablette 17

18 Was: Inhalt der Qualitätsdokumentation Wirkstoff (synthetisch) Allgemeine Angaben (Struktur, Eigenschaften) Herstellung (Herstellprozess, Ausgangsmaterialien, kritische Schritte, Prozessvalidierung, Entwicklung der Synthese) Charakterisierung (Strukturnachweis, Verunreinigungen) Kontrolle des WS (Spezifikationen, Prüfmethoden, Validierung, Batchanalysen) Referenzmaterial Behälter und Verschluss-System Stabilität 18

19 Was: Inhalt der Qualitätsdokumentation Fertigprodukt Zusammensetzung Pharmazeutische Entwicklung (Wirkstoff, Hilfsstoffe, Formulierung, mikrobiologische Aspekte, Kompatibilität) Herstellung (Batchformel, Herstellprozess, Zwischenprodukte, Prozessvalidierung) Kontrolle Hilfsstoffe (Prüfmethoden, Spezifikationen) Kontrolle des Fertigprodukts (Spezifikationen, Prüfmethoden, Validierung, Batchanalysen) Stabilität 19

20 Wie: Typen risikobasierter Begutachtung Definition von QRE (Qualitätsrisikomerkmalen) für eine fokussierte Begutachtung von Gesuchen Typ 1 o Begutachtungsplanung Evaluationsplanung (Identifizierung der Schwerpunkte) Ressourcenplanung o Bestandteil des Evaluationsberichts 20

21 Wie: Typen risikobasierter Begutachtung Anwendung Vorgaben VV Artikel 13 o Vereinfachte Zulassung bei Vorliegen von ausländischen Evaluationsberichten Kategorisierung und klare Vorgaben zur Erleichterung des Reviews von melde- und genehmigungspflichtigen Gesuchen Fokussierung durch Einbezug ausländischer Evaluationsberichte 21

22 Wie: Review Prozess Begutachtung I LoQ VB VFG Begutachtung II Labelling Erstellung eines Evaluationsberichts Peer Review (Typ 1 Gesuche) Gesuchsbesprechung innerhalb QR-Plenum CT Sitzung innerhalb ZL 22

23 Hot Topics während der Begutachtung Wirkstoff o Ausgangsmaterialien Entwicklung und Herstellung des Wirkstoffs (ICH Q11) IWG: Definition der Anzahl der Syntheseschritte unter GMP o Verunreinigungen Genotoxische Verunreinigungen (ICH M7) 4 Optionen: Klassifizierung, Reaktivität der Komponenten Verunreinigungen durch Elemente z.b. Metalle, Katalysatoren (ICH Q3D) Wirkstoff, Hilfsstoff, Verpackung, Fertigprodukt Lösungsmittel Klasse 1 z.b. Benzol als Verunreinigung 23

24 Hot Topics während der Begutachtung Fertigprodukt o Pharmazeutische Entwicklung Biowaiver BCS basierter Biowaiver (BCS Klasse 1) Dosis-Biowaiver Grundlage: EMA Guideline on the Investigation of Bioequivalence Nicht erfüllte Voraussetzungen z.b. bei der Zusammensetzung o Prozessvalidierung EMA Guideline on Process Validation for finished products incl. Annex 1: Process Validation Scheme and Annex II: Standard/Non Standard Processes Validierungspläne unvollständig Klassifizierung Standard- versus Non Standard Process unklar Unklare Deklaration: Retrospektiv, Prospektiv oder Begleitend 24

25 Hot Topics während der Begutachtung Fertigprodukt o Spezifikationen (z.b. Dissolution) Ph.Eur. und Specifications (ICH Q6A) Biobatch: Referenzbatch zu kommerziellen Batches Zusammensetzung identisch Gleiches Herstellverfahren Batchgrösse zu weite Spezifikationen fehlende Vergleichbarkeit mit dem Biobatch (Vergleich f2-test) kummulative Freisetzung (%) Zeit (min) o Stabilität nicht vollständig belegt Umfang nicht ICH konform 25

26 Hot Topics während der Begutachtung Allgemein o Compliance mit Guidelines (ICH, EMA, SUPAC) o Verschiedene Lieferanten Wirkstoff: eigene Dokumentation, DMF oder CEP Parenteralia: Primärpackmittel o Analysenmethoden und Spezifikationen unvollständig fehlende Validierung unbegründete Spezifikationslimite 26

27 Hot Topics: Das Qualitätsparadigma (ICH Q8-11) 27

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