Change Control Umgang mit Änderungen bei klinischen Prüfpräparaten

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1 Change Control Umgang mit Änderungen bei klinischen Prüfpräparaten von Kerstin Kruithoff-Ley Veränderungen begleiten uns ein Leben lang. Sie erfordern unsere Fähigkeit, mit ihnen umzugehen und sie positiv zu nutzen, um erfolgreich zu sein. Die Herstellung klinischer Prüfpräparate ist fast immer komplexer als die Herstellung von Marktprodukten und ist selten Routine. Flexible Verfahren sind somit notwendig, um Herstellung und Prüfung dem jeweiligen und zunehmenden Wissenstand anzupassen. Braucht R&D demzufolge überhaupt eine formalisierte Änderungskontrolle? Was ist eine Änderung? Und was unterscheidet eine Änderung von einer Abweichung? Eine Änderung ist eine geplante und gewollte Abwandlung wie z. B. die Erweiterung, der Austausch, die Herausnahme, das Hinzufügen oder die Optimierung von Anforderungen, Vorschriften, Spezifikationen, Geräten, Einsatzstoffen, Methoden, Prozessen und Parametern. Dabei erfolgt die Abwandlung prospektiv (vorausschauend) und hat einen bleibenden (längerfristigen bis permanenten) Charakter. Im Gegensatz dazu ist die Abweichung unerwünscht und erscheint ungeplant und retrospektiv. Erwartungen der Behörden und GMP-Grundsätze Der gesamte EU-GMP-Leitfaden gilt grundsätzlich auch für die Herstellung von klinischen Prüfpräparaten. Zusätzlich sind im Annex 13 die GMP-Besonderheiten klinischer Prüfpräparate zusammengestellt. Dabei ist eine Erleichterung der Änderungskontrolle nicht vorgesehen. Zudem muss die Entwicklung eines Arzneimittels lückenlos nachgewiesen und nachvollziehbar sein. Das gilt auch im Hinblick auf die qualitativen Unterschiede zwischen Prüfpräparaten, die in verschiedenen klinischen Prüfungen eingesetzt wurden. Jede Änderung steht dabei im Zusammenhang mit der Beurteilung der klinischen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des später zur Zulassung gebrachten Marktprodukts. Die klinischen Prüfpräparate selbst unterliegen zwar nicht der Zulassungspflicht. Aber sowohl der Sponsor einer Studie als auch die Sachkundige Person haben sicherzustellen, dass die Herstellung und Prüfung der Prüfpräparate den Genehmigungsunterlagen für die jeweilige klinische Prüfung entsprechen. Dabei darf die Sachkundige Person eine Charge nur dann freigeben, wenn zuvor die Chargendokumentation geprüft wurde. Und diese muss alle Abweichungen und ge Maas & Peither AG GM-Verlag, Schopfheim, Germany, All rights reserved Seite 1

2 plant durchgeführten Änderungen und alle daraus resultierenden Überprüfungen und Untersuchungen enthalten. Die Gesundheit des Patienten hat oberste Priorität. Der Patient darf keiner Gefahr wegen unzureichender Sicherheit, Qualität oder Wirksamkeit des Prüfpräparats ausgesetzt werden. Deshalb müssen Änderungen gerade bei klinischen Prüfpräparaten besonders sorgfältig untersucht und bewertet werden. Auslöser und Motive für Änderungen Die Herstellung und Prüfung von klinischen Prüfpräparaten kann von einer Reihe von Änderungen betroffen sein. Änderungen können sich auf das Ausgangsmaterial, die Produktkomponenten, den Prozess, die Ausrüstung, die Räumlichkeiten, die Produktauswahl, die Lieferanten und Dienstleistungsunternehmen, die Produktionsmethode, die Testmethode, die Spezifikation, die Chargengröße, die Lagerung und den Transport beziehen. (Und selbst diese lange Liste ist noch nicht vollständig.) Die möglichen Auslöser für die Änderungen sind ebenso vielfältig. Sie können intern (z. B. durch Erfahrungen aus der Entwicklung, Prozessoptimierung, betriebswirtschaftliche Gesichtspunkte wie Kostenreduktion oder auch strategische Überlegungen wie ein Lieferantenwechsel) motiviert oder auch extern (z. B. Änderung der Wirkstoffspezifikation durch den Lieferanten) verursacht sein. Verfahren Einen Überblick über den Ablauf einer Änderungskontrolle liefert Abbildung Maas & Peither AG GM-Verlag, Schopfheim, Germany, All rights reserved Seite 2

Abbildung 1 Ablauf Änderungskontrolle Änderungsantrag und Bewertung Wenn ein Änderungsvorhaben besteht, muss dieses zunächst im Änderungsantrag schriftlich dokumentiert werden.

3 Abbildung 1 Ablauf Änderungskontrolle Änderungsantrag und Bewertung Wenn ein Änderungsvorhaben besteht, muss dieses zunächst im Änderungsantrag schriftlich dokumentiert werden. Jeder Mitarbeiter mit Sachkenntnis kann ein solches Änderungsverfahren einleiten. Zur Antragstellung stehen entweder Formblätter zur Verfügung oder die Beteiligten verwenden eine GMP-gerecht validierte Datenbank. Um die Hemmschwelle für das Ausfüllen des Änderungsantrags zu reduzieren, sollte die Dokumentationsvorlage übersichtlich und selbsterklärend aufgebaut sein Maas & Peither AG GM-Verlag, Schopfheim, Germany, All rights reserved Seite 3

4 Der Änderungsantrag sollte folgende Inhalte enthalten: Beschreibung der Änderung (allgemein verständlich und vollständig) Begründung (Auslöser der Änderung, Alternativen zur Änderung, Konsequenzen, falls die Änderung nicht umgesetzt wird) Kosten-Nutzen-Bewertung einschließlich Bewertung der Qualitätsrelevanz Endtermin Hinweise / Vorschläge des Antragstellers zur Umsetzung (z. B. umzusetzende Maßnahmen vor und nach der Umsetzung der Änderung) Anlagen zur Unterstützung der Bewertung des Antrags Die weitere Bearbeitung der Änderungsanträge erfolgt dann durch eine zentrale Funktionseinheit innerhalb der Qualitätssicherung. Da die Änderungskontrolle gemäß EU-GMP-Leitfaden ein wesentliches Element des Pharmazeutischen Qualitätssystems darstellt, ist es nur folgerichtig, die Verantwortung für die Kontrolle des Prozesses der Qualitätssicherung zu übertragen. Änderungen müssen hinsichtlich ihrer Auswirkungen grundsätzlich kritisch hinterfragt werden. Dabei geht es immer einerseits darum, ob diese qualitätsrelevant sind und andererseits darum, ob sie genehmigungspflichtig seitens der Bundesoberbehörde sind oder die Behörde zumindest informiert werden muss. Der Aufwand für Änderungskontrollverfahren sollte dabei mit dem Grad des Risikos der Änderung korrespondieren. Eine Klassifizierung der Änderung (z. B. geringfügig, wesentlich, kritisch) ermöglicht eine gezielte Steuerung des jeweiligen Bearbeitungsaufwandes. Die Bewertung erfolgt mit Hilfe der Prinzipien des Qualitätsrisikomanagements. Die anschließende Bewertung geplanter Änderungen erfolgt dann entweder durch ein spezielles Änderungsgremium (Change Control Komitee), in dem Verantwortungsträger verschiedener Funktionsbereiche sich in regelmäßigen Abständen treffen. Alternativ können die Verantwortlichen einen Änderungsantrag auch mittels Umlaufverfahren bewerten. Zu den verantwortlichen Personen wie LQK, LH und QA gehören je nach Änderungsvorhaben auch die Zulassung, der Vertrieb / Einkauf, die IT und sonstige Fachverantwortliche. Häufig binden die Firmen auch die Sachkundige Person in die Bewertung des Änderungsantrags ein. Auf alle Fälle muss diese die Änderung bei der Entscheidung über die Freigabe der Charge(n) berücksichtigen und sicherstellen, dass die Bewertungen der die Charge betreffenden Änderung abgeschlossen sind. Gleichzeitig ist zu gewährleisten, dass die Änderung im Product Specification File ordnungsgemäß wiedergegeben ist und zur Freigabe vorliegt. Nachverfolgung der Änderung Im Rahmen der Prozesskontrolle ist zu prüfen, ob durch die Änderung das festgelegte Änderungsziel erreicht wurde und kein nachteiliger Effekt auf die Arzneimittelqualität eingetreten ist. Denkbar sind dabei Maßnahmen wie Kontrolle der Chargendokumentation (insbesondere Auswertungen von Inprozess- und Qualitätskontrollergebnissen), Stabilitätsuntersuchungen, Auswertung von Trendanalysen oder auch der Management Review. So kann verifiziert werden, dass die Änderung erfolgreich umgesetzt wurde und der Prozess unter Kontrolle ist. Andernfalls ist das Risiko der Änderung neu zu bewerten und es sind weitere Maßnahmen zu ergreifen. Falls erforderlich kann die Änderung erweitert oder umgekehrt ggf. sogar zurückgenommen werden Maas & Peither AG GM-Verlag, Schopfheim, Germany, All rights reserved Seite 4

5 Zusammenfassung Auch klinische Prüfpräparate unterliegen einer formalisierten Änderungskontrolle. Eine Änderung ist eine geplante und gewollte Abwandlung mit bleibendem Charakter und erfolgt prospektiv. Oberste Priorität hat die Gesundheit der Patienten und klinische Prüfpräparate müssen auch nach Umsetzung einer Änderung geeignet sein für den vorgesehenen Gebrauch. Die Herstellung und Prüfung muss auch nach einer Änderung in Übereinstimmung mit der Genehmigung der klinischen Prüfung sowie dem Product Specification File erfolgen. Bei der Chargenfreigabe hat die Sachkundige Person geplant durchgeführte Änderungen zu berücksichtigen. Verantwortliche Funktionsträger bewerten intern oder extern ausgelöste Änderungsvorhaben in Bezug auf Qualität, Kritikalität und regulatorische Relevanz einschließlich einer etwaigen Genehmigungspflicht durch die zuständige Behörde. Das Änderungsvorhaben wird vollständig und nachvollziehbar dokumentiert. Im Rahmen der abschließenden Prozesskontrolle ist zu prüfen, ob das Änderungsziel erreicht wurde und zu verifizieren, dass kein nachteiliger Effekt auf die Arzneimittelqualität festzustellen ist. Autorin: Kerstin Kruithoff-Ley cirqum Dr. Stephanie Blum Frankfurt (Germany) Maas & Peither AG GM-Verlag, Schopfheim, Germany, All rights reserved Seite 5

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