SAE / SUSAR Reporting. Dr. med. Reinhard Nibler PV Consultant, EU QPPV Lead-Auditor Dozent Drug Safety

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1 SAE / SUSAR Reporting Dr. med. Reinhard Nibler PV Consultant, EU QPPV Lead-Auditor Dozent Drug Safety 1

2 Agenda Rechtlicher Rahmen Definitionen Bewertung Ablauf

3 Rechtlicher Rahmen 3

4 Unterscheidung (536/2014) Klinische Prüfung / Clinical Trial = Studie / Study bei der vorab einer Behandlungsstrategie zugewiesen, die nicht der normalen klinischen Praxis entspricht ODER Entscheidung für Prüfpräparate an Aufnahme in Studie gebunden ODER Diagnostik oder Überwachung über die normale klinische Praxis hinaus Nichtinterventionelle Studie = klinische Studie, die keine klinische Prüfung ist

5 Unterscheidung (2)

6 Gesetzliche Verpflichtung Unterscheidung (2)

7 Rechtlicher Rahmen (2) ICH E6: Good Clinical Practice Directive 2001/20 EC (Clinical Trial Directive) ENTR CT 3: Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse event/reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for human use GCP Verordnung Künftig: Regulation 536/2014 EU

8 Rechtlicher Rahmen (3) 8

9 2001/20, Art. 16 Der Prüfer erstattet dem Sponsor unverzüglich Bericht über alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, ausgenommen Ereignisse, über die laut Prüfplan oder Prüferinformation nicht unverzüglich berichtet werden muss.

10 536/2014, Art. 41 (Zukunft) Alle SUE meldet der Prüfer dem Sponsor unverzüglich, jedoch spätestens innerhalb von 24 Stunden, nachdem er von den Ereignissen erfahren hat, sofern im Prüfplan für bestimmte SUE keine unverzügliche Meldung vorgesehen ist. Cave: 24 h ist später als unverzüglich!

11 2001/20, Art. 2(m) Unerwünschtes Ereignis jedes schädliche Vorkommnis, das einem Patienten oder einem Prüfungsteilnehmer widerfährt, dem ein Arzneimittel verabreicht wurde, und das nicht unbedingt in kausalem Zusammenhang mit dieser Behandlung steht.

12 Unerwünschte Ereignisse

13 2001/20, Art. 2(o) Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis: unabhängig von der Dosis tödlich oder lebensbedrohend stationäre Behandlung oder deren Verlängerung erforderlich bleibende oder schwerwiegende Behinderung oder Invalidität kongenitale Anomalie oder Geburtsfehler

14 Medizinisch Bedeutsam FDA-Tome: Überbegriffe EMA Important Medical Event List: ca. 25% aller MedDRA Terms CTCAE: Quantitative Definitionen bei Laborwerten Activities of Daily Life Impaired Definitionen im Prüfplan 14

15 SUE Definition 1 Lebensbedrohlich: Patient war zum Zeitpunkt des Ereignisses in Lebensgefahr; Keine hypothetische Lebensgefahr bei möglicher Verschlimmerung.

16 SUE Definitionen 2 Stationäre Behandlung: >24 h Klinikaufenthalt. Ausnahmen Vor Studieneinschluß geplant (einschl. regelmäßiger Kur/Reha, wenn vorher schon regelmäßig). Soziale Indikation (fehlende Betreuungsperson) Protokollgemäße Aufnahme (z.b. zur Chemotherapie)

17 SUE Definitionen 3 Bleibender Schaden, subtanzielle Behinderung: Unmöglichkeit der Verrichtung der Aktivitäten des täglichen Lebens.

18 Wichtig Ein SUE ist nicht notwendig im Zusammenhang mit der Studientherapie oder der Grundkrankheit. Zu SUE zählen auch: Unfälle Herzinfarkt Apoplex etc. Berichtspflicht beginnt mit Einschluß in Studie und endet mit letzter Visite.

19 Schwerwiegende Unerwünschte Ereignisse

20 Unerwünschtes Ereignis CRF Schwerwiegend SUE / SAE Meldung

21 Kausalitätsbewertung Binäre Bewertung: Kausalzusammenhang naheliegend JA oder NEIN Im Falle von NEIN muss es eine andere plausible Erklärung geben!

22 Kausalitätsbewertung 22

23 Possible Event or laboratory test abnormality, with reasonable time relationship to drug intake Could also be explained by disease or other drugs Information on drug withdrawal may be lacking or unclear 23

24 Unlikely Event or laboratory test abnormality, with a time to drug intake that makes a relationship improbable (but not impossible) Disease or other drugs provide plausible explanations 24

25 Schwerwiegende Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Naheliegender Kausalzusammenhang

26 Kausalitätsbewertung Ist vorgeschrieben. hat aber keinen Einfluss auf die Berichtspflicht an den Sponsor, sondern nur auf die weitere Verarbeitung durch den Sponsor

27 Entblindung Möglichst zu vermeiden 536/2014, Annex III: 17. Der Prüfer entblindet die Behandlungszuweisung eines Prüfungsteilnehmers im Laufe einer klinischen Prüfung nur dann, wenn eine Entblindung für die Sicherheit des Prüfungsteilnehmers relevant ist.

28 Source Documents Patientenunterlagen (Briefe, Laborblätter, Befunde etc.) Nur auf Anforderung des Sponsors Anonymisieren Cave: Abkürzungen, Einheiten

29 Bewertung durch den Sponsor Kausalität (unabhängig vom Prüfarzt) Erwartet gemäß Investigator Brochure

30 SAR YES Expected per RSI/SPC NO Stop Unblinding IMPD Comparator Placebo YES Expected per RSI NO YES Expected per SPC NO Stop Stop Expedited Report Stop Expedited Report 30

31 Meldeverpflichtungen des Sponsors UE / AE: Final Study Report SUE / SAE: Annual Report (DSUR) SUAW / SADR: Annual Report SUSAR: 7 / 15 Tage Meldung an Behörden und EK

32 Meldeverpflichtungen des Sponsors (2) Was Wohin Wann Verdachtsfälle schwerwiegender und unerwarteter Arzneimittelnebenwirkungen (SUSAR) Tatsachen, die geeignet sind, das Nutzen-/ Risikoverhältnis des Produktes zu verändern Verdachtsfälle schwerwiegender Arzneimittelnebenwirkungen (SESAR) Unerwünschte Ereignisse Prüfärzte Ethikkommissionen Behörden der Länder, in denen die Studie durch-geführt wird Ethikkommissionen Behörden der Länder, in denen die Studie durch-geführt wird Ethikkommissionen Behörden aller Länder in denen die Studie durch-geführt wird Behörden der Länder, in denen die Studie durchgeführt wird 7 Tage (Todesfälle) / 15 Tage (andere) 15 Tage Jährlich (DSUR) oder auf Aufforderung Auf Aufforderung 32

33 SUSAR - Definition 1. Serious Schwerwiegend 2. Unexpected Unerwarted 3. Suspect Verdachtsfall 4. Adverse Reaction Nebenwirkung Definitionen gem. RL 2001/20 (nicht gem. 2001/83) Abweichungen bei 4: Nebenwirkung ist jede nachteilige und unbeabsichtigte Reaktion auf ein Prüfpräparat, unabhängig von dessen Dosierung. 33

34 Unexpected Nicht bzw. nicht in dieser Ausprägung in der "Investigators' Brochure" aufgeführt Cave zugelassene Präparate: Bezugnehmende Fachinformation / SpC genau festlegen: Präparatname Aus welchem Land 34

35 Suspect Adverse Reaction Prüfarzt oder Sponsor sehen den Verdacht eines Kausalzusammenhanges Problem: Was ist eigentlich ein Verdacht? Zusammenhang möglich oder Zusammenhang nicht sicher auszuschließen? Reasonable Possibility - RL 2001/20 gibt keine Erklärung dafür 35

36 SUSAR - Fallstricke Unterschiedliche Sichtweise EU: Reasonable Possibility = Betonung liegt auf Möglichkeit und Verdacht USA: Paradigmenwechsel in 2011, jetzt nur noch (fast) gesicherte Nebenwirkungen zu melden Cave: US-Ansatz führt zu non-compliance in der EU! 36

37 Zusammenfassung Gesetzliche Verpflichtung des Prüfarztes Alle UE / AE dokumentieren Alle SUE / SAE an den Sponsor melden Kausalitätsbewertung vornehmen Gesetzliche Verpflichtung des Sponsors Weitergehende Bewertung Periodische Berichte Einzelfallberichte

38 Reporting: Current Rules Eudravigilance Originating from outside EU National authorities National authority of occurrence country Eudravigilance Originating from inside EU National uthorities of other countries 38

39 Reporting: Current Reality E2B E2B Eudravigilance E2B NCAs waiving/renouncing from direct receipt (e.g. NL, SE, AT) E2B E2B NCA with classical pathway, (e.g. DE, DK) Eudravigilance Sponsor E2B FAX Eudravigilance NCAs requiring FAX submission (e.g. ES) 39

40 Reporting: New Rules Originating from outside EU Eudravigilance Originating from inside EU National authorities 40

41 Exkurs: Sponsor = Zulassungsinhaber 2001/83, Art. 107 (1) übermitteln regelmäßige aktualisierte Berichte, die Folgendes enthalten: a) Zusammenfassungen von Daten, für die Beurteilung des Nutzens und der Risiken, einschließlich der Ergebnisse aller Studien

42 Clinical Trials (2001/20) Marketed Products (2001/83) Investigator HCP, Consumer, Literature SAE ADR Database SUSAR Fatal 7 d Non-fatal 15 d Expedited ADR Serious 15 d Non-serious 90 d DSUR SAE SAR Periodic Reference PSUR (S)ADR Pre-Clinical Data Aggregate Data Literature Epidemiology Ongoing Signal Detection Risk/Benefit Analysis Patient Exposure Usage Patterns Efficacy Data Risks RMP Reference SPC Reference Dr. Nibler & Partner 2012

43 Flowchart Clinical Trial 43

44 Flowchart NIS 44

45 Danke für Ihre Aufmerksamkeit! 45

46 Dr. med. Reinhard Nibler Dr. Nibler & Partner Fürstenriederstrasse München Tel: 089 / Fax: 089 / Mobil: 0171 /