Kardiovaskuläre Erkrankungen bei Diabetes mellitus Diabetes mellitus bei kardiovaskulären Erkrankungen:

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1 Kardiovaskuläre Erkrankungen bei Diabetes mellitus Diabetes mellitus bei kardiovaskulären Erkrankungen: Zwei Seiten Peter Fasching einer Medaille? 5. Medizinische Abteilung mit Endokrinologie, Rheumatologie und Akutgeriatrie Wilhelminenspital der Stadt Wien

2 Deaths and Burden of Disease Attributable to Selected Behavioral and Dietary Risk Factors in 2010 and the Metabolic and Physiological Mediators of Their Hazardous Effects. Ezzati M, Riboli E. N Engl J Med 2013;369:

3 Modifizierbare Risikofaktoren und Diabetes Typ II Risiko < BMI Nurses Health Study ;Hu FB NEJM 2001;345:790 3

4 Diabetes* betrifft 246 Millionen Menschen weltweit Europa 2007: 53 Mio Canada / USA / Südamerika 2007: 45 Mio Afrika, Östl. Mittelmeerraum und mittl. Osten 2007: 35 Mio Südost-Asien und West-Pazifik 2007: 114 Mio Weltweite Diabetes Prävalenz Kategorien *T2DM repräsentiert ~90% 95% der Fälle (Centers for Disease Control and Prevention. National Diabetes Fact Sheet, Atlanta, Ga: US Department of Health and Human Services; 2005.) Adaptiert von der Internationalen Diabetes Federation (IDF). Diabetes Atlas. 2nd ed. 2003; 3rd ed

5 Diabetes und KHK Fakten und Zahlen Häufigkeit eines Myokardinfarktes bei T2DM ist nach 7 Jahren so hoch wie bei Nicht-Diabetikern nach MCI 66% aller Diabetiker in Europa sterben an einer kardiovaskulären Erkrankung Bei einer ersten Re-Koronarangiographie wird in 58% ein manifester Typ 2 Diabetes, bzw. Eine IFG/IGT gefunden.

6 The natural history of type 2 diabetes is characterized by insulin resistance and β-cell dysfunction Natural history of type 2 diabetes mellitus -cell failure Insulin sensitivity Compensatory hyperinsulinemia - cell loss Hyperglycemia Plasma insulin Progressive -cell failure Failed -cell Plasma glucose Insulin resistance Normal Pre-diabetes Diabetes Macrovascular complications Microvascular complications 1. Ramlo-Halsted BA, et al. Prim Care. 1999;26(4): Piya MK, et al. Br J Clin Pharmacol. 2010;70(5): DeFronzo RA. Med Clin N Am. 2004;88(4): Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321(7258): Dr. G. Holak

7 Studienzeitpunkt KHK Sasso et al Jahre Männer mit normaler Glukosetoleranz und Vd. auf KHK, Alter: 55, BMI 24, RR 126/74 Sasso et al. KHK Patienten hoch normal Retino-, Nephro-, Neuropathie cardiovaskuläre Erkrankung IFG IGT DM 2 Hyperglykämie 7

8 KHK und metabole Parameter Patienten mit normaler Glukosetoleranz Männer mit normaler Glukosetoleranz und Vd. auf KHK, Alter: 55, BMI 24, RR 126/74, Zahl der stenosierten Koronarien Parameter p Nüchternglukose 90,1 90,0 89,7 90, Nach Glukosebelastung 110,2 114,1 128,1 130,0 <0.001 HOMA-IR 1,8 1,9 2,3 2,7 <0.001 HbA1c 4,7 4,9 4,9 5,6 <0.001 normal < 140 mg/dl LDL 120,5 130,6 153,6 157,6 <0.001 Triglyzeride 150,4 152,7 158,4 204,5 <0.001 Sasso et al. JAMA 2004

9 Akute und elektive Einweisung wegen KHK normal gestörte Nüchternglukose gestörte Glukosetoleranz Diabetes mellitus 2 Blutglukose < 110 mg/dl < 126 mg/dl > 126 mg/dl OGTT (2h) < 140 mg/dl < 140 mg/dl mg/dl akute Einweisung (n= 923) > 200 mg/dl Störung im Glukosestoffwechsel 42 % 4% 32% 22% 58% elektive Einweisung (n=997) 49% 5% 32% 14% 51% Bartnik et al Europ Heart Journal

10 Verbesserte postprandiale Kontrolle senkt das Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen 3 2,5 Relatives Risiko 90% CI 3 2,5 Relatives Risiko 90% CI 2 2 1,5 1, Nüchternblutzucker [mg/dl] h-postprandial [mg/dl] Metaregressionsanalyse der Daten aus 20 Studien n = Nicht-Diabetiker Coutinho, Diabetes Care 1999; 22: 233

11 Adjusted Hazard Ratios for Self-Reported Diagnosed Diabetes and Coronary Heart Disease, Ischemic Stroke, and Death from Any Cause, According to the Baseline Glycated Hemoglobin Value Selvin E et al. N Engl J Med 2010;362:

12 Conclusion In this community-based population of nondiabetic adults, glycated hemoglobin was similarly associated with a risk of diabetes and more strongly associated with risks of cardiovascular disease and death from any cause as compared with fasting glucose These data add to the evidence supporting the use of glycated hemoglobin as a diagnostic test for diabetes

13 ADA Diagnose - Grenzwerte für IFG, IGT und Diabetes Nüchtern Glucose Diabetes 7.0 mmol/l (126 mg/dl) 5.6 mmol/l (100 mg/dl) IFG Normal Glucose IFG + IGT IGT 7.8 mmol/l (140 mg/dl) 11.1 mmol/l (200 mg/dl) 2-h Postprandiale Glukose ADA=American Diabetes Association; IFG=impaired fasting glucose; IGT=impaired glucose tolerance Adapted from American Diabetes Association. Diabetes Care. 2006; 29(suppl 1): S4 S42.

14 Neue Diagnosekriterien mittels HbA1c ADA Diabetes Care 34: Suppl.1, S13, 2011 Clinical Practice Recommendation: Criteria for the diagnosis of diabetes: HbA1c > 6.5%. Categories of increased risk for diabetes (prediabetes): HbA1c %

15 Insulinresistenz, Herzinsuffizienz und KHK KHK Insulinresistenz Herzinsuffizienz Interaktionen zwischen Herzinsuffizienz, Insulinresistenz und KHK

16 Vaskulopathie Multifaktorielle Genese

17 Zusammenhang Blutzucker - Spätschäden Unterschiede Stratton I. M et al. BMJ 2000;321:

18 Änderung des kardiovaskulären Risikos Metaanalyse Endpunktstudien Bussageon R et al BMJ Jul 26;343-55

19 Änderung des kardiovaskulären Risikos Metaanalyse Endpunktstudien Bussageon R et al BMJ Jul 26;343-55

20 Sichtbarer Effekt auf das kardiovaskuläre Risikoprofil UKPDS und der Faktor Zeit Median HbA1c (%) Conventional Metformin Legacy effect UKPDS Holman et al HbA1c=haemoglobin A1c. Diabetes Trials Unit. UKPDS Post Trial Monitoring. UKPDS 80 Slide Set. Available at: Accessed 12 September, 2008; Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008; 359: ; UKPDS 33. Lancet. 1998; 352: Difference in HbA1c was lost after first year but patients in the initial intensive arm still had lower incidence of any complication: 24% reduction in microvascular complications 15% reduction in MI 13% reduction in all-cause mortality

21 Warum hilft Therapieoptimierung nicht? Mögliche Rationale RACED - Study Reaven P et al Diabetes 2009; 58(11):

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23 LOOK Ahead Studie Studienziele Langzeiteffekte (bis 13,5 Jahre) auf kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität einer intensiven Life-Style Intervention bei adipösen Patienten mit Typ 2 Diabetes Primäre Endpunkte Kardiovaskulärer Tod Nicht fataler Myokardinfarkt Nicht fataler Schlaganfall Hospitalisation wg. Angina Pectoris The Look AHEAD Research Group. N Engl J Med 2013;369:145-54

24 LOOK Ahead Studie Studiengruppen Cumulative Hazard Curves for the Primary Composite End Point. The Look AHEAD Research Group. N Engl J Med 2013;369:145-54

25 LOOK Ahead Studie Studiengruppen Therapiearm Kontrollarm Monat Gruppensessions/Monat + 1 individuelle Session/Monat Jahr Meetings/Jahr Ab Jahr 2 1 Sitzung/Monat Ab Jahr 5 1 Meeting/Jahr + 1 Telefonanruf/Monat 2-3 Refresher/Jahr ü Gewichtsverlustziel = 10 % (im 1. Jahr) ü Gewichtsverlust der Gesamtstudie >7 % ü Diät mit kcal./tag Ø Themen: Diät, Sport und soziale Aspekte ü 175Min./Woche physische Aktivität ü Schritte/Tag The Look AHEAD Research Group. N Engl J Med 2013;369:145-54

26 LOOK Ahead Studie Ergebnisse Cumulative Hazard Curves for the Primary Composite End Point. The Look AHEAD Research Group. N Engl J Med 2013;369: The Look AHEAD Research Group. N Engl J Med 2013;369:145-54

27 LOOK Ahead Studie Ergebnisse The Look AHEAD Research Group. N Engl J Med 2013;369: The Look AHEAD Research Group. N Engl J Med 2013;369:145-54

28 LOOK Ahead Studie Ergebnisse Primary Outcome in Prespecified Subgroups. The Look AHEAD Research Group. N Engl J Med 2013;369: The Look AHEAD Research Group. N Engl J Med 2013;369:145-54

29 LOOK Ahead Studie Zusammenfassung Erkenntnisse Primärer Endpunkt wurde nicht erreicht. Vorzeitiger Abbruch. Viele additive Benefits: Weniger Schlafapnoe Geringere Inkontinenz Weniger Depressionen Offene Fragen (Auswahl) Gewichtsverlust nicht ausreichend? Interventionsbeginn zu spät? Einfluss der Medikamente noch nicht bekannt.. The Look AHEAD Research Group. N Engl J Med 2013;369:145-54

30 Neue Substanzen DPP 4 -Hemmer und KHK SAVOR TIMI 53 Studie Scirica BM et al. N Engl J Med 2013;369:

31 SAVOR TIMI 53 Studiendesign ~ Patienten Typ 2 Diabetes + Anamnese, bzw. Risiko für KHK Primärer Endpunkt: Kardiovaskulärere Tod Myokardinfarkt Schlaganfall Beobachtungsdauer: ~ 2 Jahre Scirica BM et al. N Engl J Med 2013;369:

32 SAVOR TIMI 53 Primärer Endpunkt Resultate Scirica BM et al. N Engl J Med 2013;369:

33 Scirica BM et al N Engl J Med 2013;369: SAVOR TIMI 53 Sonstige Endpunkte

34 Neue Substanzen DPP 4 -Hemmer und KHK EXAMINE Studie ~ Patienten Typ 2 Diabetes + akuter MCI, oder Hospitalisation wegen instabiler AP Tage zuvor Primärer Endpunkt: Kardiovaskulärere Tod Myokardinfarkt Schlaganfall Beobachtungsdauer: ~18 Monate White WB et al N Engl J Med 2013; 369:

35 Alogliptin - EXAMINE Primärer Endpunkt à Kein Hinweis auf Erhöhung des kardiovaskulären Risikos White WB et al N Engl J Med 2013; 369:

36 Neue Substanzen DPP 4 -Hemmer und KHK CAROLINA à Erwartet 2017 Gallwitz B et al Lancet 2012 Aug 4;380(9840):475-83

37 Neue Substanzen GLP1-Rezeptor Agonisten/SGLT 2 Blocker Bisher ausschließlich Daten aus Zulassungsstudien und Metaanalysen Bisher neutraler Effekt auf kardiovaskuläre Ereignisse Bei Canaglifloxin (SGLT 2 Blocker) Häufung (nicht fataler) Schlaganfälle Endpunktstudien laufen (CANVAS)

38 Diabetes und KHK Message to go: Bei manifester KHK ist eine Verbesserung des kardiovaskulären Risikos durch Optimierung des Diabetes oder des Lebensstils auf Basis der derzeitigen Datenlage schwer, bzw. nur nach einem sehr langem Zeitraum (>10 Jahre) nachweisbar. ( Legacy Effekt ) Bezüglich neuer Substanzen (GLP1-Rezeptor Agonisten, DPP4-Hemmer, SGLT2-Rezeptor-Blocker) gibt es derzeit keine sicheren Hinweise auf nachteilige Einflüsse im Bezug auf KHK. Daten zu weiteren Endpunktstudien mit der Fragestellung eines möglichen Benefits werden in 2-3 Jahren erwartet.

39 Kaplan-Meier Curves for the Coprimary and Two Exploratory Outcomes in the Nateglinide and Placebo Groups The NAVIGATOR Study Group. N Engl J Med 2010;362:

40 The NAVIGATOR Study Group. N Engl J Med 2010;362: Kaplan-Meier Curves for Three Coprimary Outcomes and Death

41 Yates T et al. Association between change in daily ambulatory Activity and cardiovascular events in people with impaired glucose Tolerance (NAVIGATOR trial): a cohort analysis Lancet online 20 dec 2013 During person-years follow-up 531 cardiovascular events occurred. Baseline ambulatory activity (measured by pedometer) (HR per 2000 steps per day 0.90 (CI ) and change in ambulatory activity at 1 year (0.92; ) were inversely associated with the risk of cardiovascular events. Results for change in ambulatory activity were unaffected when also adjusted for changes in body-mass index and other confounding variables at 12 months. Interpretation: In individuals at high cardiovascular risk with impaired glucose tolerance, both baseline levels of daily ambulatory activity and change in ambulatory activity display a graded inverse association with the subsequent risk of cardiovascular events.

42 Interactive effects of fitness and statin treatment on mortality risk in veterans with dyslipidaemia: a cohort study Peter F Kokkinos, PhD, Charles Faselis, MD, Jonathan Myers, PhD, Demosthenes Panagiotakos, PhD and Michael Doumas, MD The Lancet DOI: /S (12) Copyright Elsevier Ltd Terms and Conditions

43 Figure Fitness (Sport) wirkt immer mit und ohne Statine (additiv) Source: The Lancet (DOI: /S (12) ) Terms and Conditions

44 Lipidtherapie Update 2013

45 Kardiovaskuläres Risiko Risikofaktoren LDL-C targets Sehr hoch Zielwerte Lipide ESC/EAS Guidelines Grunderkrankungen: Kardiovaskuläre Erkrankungen/manifeste Atherosklerose 1 Typ 2 Diabetes Chronische Niereninsuffizienz (GFR <60 ml/min/1.73 m) Typ 1 Diabetes & Endorganschaden ODER kalkuliertes 10-Jahres Risiko für tödliches Coronarereignis: SCORE 10% 15% Hoch Familiäre Dyslipidämie Hypertonie Stage III Erreichen <70 mg/dl* Hochgradig erhöhte singuläre Risikofaktoren ODER kalkuliertes 10-Jahres Risiko für tödliches Coronarereignis: SCORE 5% <70 mg/dl (Oder 50% Reduktion falls nicht erreichbar) <100 mg/dl *EUROASPIRE IV presented ESC 2013; unpublished Moderat Kalkuliertes 10-Jahres Risiko für tödliches Coronarereignis: SCORE 1% - <5% Risikomodulation durch Genetik: frühe KHK in Familienanamnese Adipositas Etc. <115 mg/dl 1 : Myocardinfarkt, Akutes Coronarsyndrom ; Revaskularisa;on der Coronararterien, Ischämischer Schlaganfall, pavk European Heart Journal (2011) 32, ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias

46 Nach Leitlinien ÖDG 2012 Lipidtherapie Guidelines ÖDG

47 Journal of the American College of Cardiology (2013), doi: /j.jacc Lipidtherapie Guidelines AHA/ACC

48 Lipidtherapie Guidelines AHA INTENSIV Atorvastatin (40) 80mg Atorvastatin 80mg Rosuvastatin 20 (40)mg Patienten mit nachgewiesener KHK > 190 LDL mg/dl (z.b. erblich) 4 Patientengruppen Simvastatin 20-40mg Pravastatin 40(80)mg Rosuvastatin (5)10mg Simvastatin 40mg Atorvastatin 10(20)mg Lovastatin 40mg Fluvastatin 40mg MODERAT Diabetiker Jahre LDL mg/dl Keine KHK LDL mg/dl 10-Jahres Risiko für CVD >7,5% Keine KHK, kein Diabetes Journal of the American College of Cardiology (2013), doi: /j.jacc

49 Lipidtherapie Guidelines AHA Vorteile: Einfachere Patientenidentifizierung Einfacheres Handling der Zielwerte ( - 30% moderat / - 50% intensiv) Erfassung bisher untherapierter Risikokollektive Journal of the American College of Cardiology (2013), doi: /j.jacc

50 Lipide und KHK 2013 Message to go: Die Kombination aus Diabetes und KHK gilt als Hochrisiko. Eine maximale LDL-Senkung auf <70mg/dl ist laut aktuellen ÖDG-Richtlinien anzustreben. Falls der Zielwert nicht erreicht werden kann ist eine LDL- Reduktion um wenigstens 50% anzustreben Neue Guidelines verlassen den Modus treat to target. Ihr Einfluss auf die zukünftige Praxis ist allerdings noch unklar

51 Nichts neues unter der Sonne? 1956

52 Danke!