Typ-2 Diabetes: Therapie

Transkript

1 Typ-2 Diabetes: Therapie Thomas C Wascher 1. Med. Abt. des HKH Fachbereich Diabetes und Stoffwechsel 1

2 i. Ein paar Fakten vor den Grundlagen ii. Grundlagen für Therapieentscheidungen iii. Helfen uns kardiovaskuläre Endpunktstudien bei der Entscheidungsfindung? 2

3 Typ-2 Diabetes (i): Ein paar Fakten vor den Grundlagen 3

4 In Österreich stirbt alle 50 Minuten ein Mensch an den Folgen von Diabetes Das sind rund Menschen pro Jahr 4

5 Alters-standardisierte Ereignisraten Inzidenz: Veränderung in 20 Jahren (/10.000) MI % Insult % Amputation % In absoluten Zahlen: MI Insult Amputation Gregg et al., New Engl J Med, 2014 Diabetesprävalenz 1990: 6.5 Millionen 2010: 20.7 Millionen (Bevölkerung + 27 %) 5

6 Diabetes is a huge and growing problem, and the costs to society are high and escalating 382 million people have diabetes By 2035, this number will rise to 592 million 6

7 UKPDS - 10 Jahres Follow-up nach Ende der randomisierten Studie Holman et al., NEJM,

8 STENO-2: Multifaktorielles Management senkt signifikant das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse bei Typ 2 Diabetes 1. Gaede P, et al. N Engl J Med. 2003;348: // 2. Gaede P, et al. N Engl J Med. 2008;358(6): Zusätzlich zur 50%-igen relativen Risikoreduktion des primären zusammengesetzten Endpunktes, wurde in der Gruppe mit intensiver Therapie auch eine anhaltende positive Wirkung auf kardiovaskuläre Ereignisse über weitere 5,5 Jahre beobachtet 2 * Tod durch kardiovaskuläre Ursachen, nicht-tödl. MCI, CABG (Coronary Artery Bypass Graft), PCI (Minimal invasive perkutane koronare Intervention), nicht-tödl. Insult, Amputation o. chirurgischer Eingriff wegen pavk.

9 Leitliniengerechte multifaktorielle präventive Intervention Initial HbA1c < 6.5 %, je nach Komplikationsstatus < 7.5 % (ohne bzw. mit möglichst wenig Hypoglykämien, Gewichtsneutral) LDL-Cholesterin < 70 mg/dl oder > 50 % Reduktion (auf Basis einer Statintherapie ± Ezetrol) Blutdruck < 140/90 mmhg (RAS-Hemmer als Firstlinetherapie) Thrombozytenaggregationshemmung (DM & 1 weiterer RF) 9

10 Typ-2 Diabetes (ii): Grundlagen für Therapieentscheidungen 10

11 Diabetes Care Inzucchi et al., Diab Care,

12 Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015: A Patient-Centered Approach Inzucchi et al., Diab Care,

13 Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015: A Patient-Centered Approach Inzucchi et al., Diab Care,

14 Antihyperglykämische Differentialtherapie Welche Substanz nach Metformin? Für welchen Patienten? Welches Therapieziel? 14

15 Antihyperglykämische Differentialtherapie Welche Substanz nach Metformin? Voraussetzung: Für welchen Patienten? Pathophysiologisches Welches Therapieziel? Verständnis 15

16 Age-Adjusted Prevalence of Obesity and Diagnosed Diabetes Among U.S. Adults Aged 18 Years or older Obesity (BMI 30 kg/m 2 ) No Data <14.0% % % % >26.0% Diabetes No Data <4.5% % % % >9.0% 16

17 Age-Adjusted Prevalence of Obesity and Diagnosed Diabetes Among U.S. Adults Aged 18 Years or older Obesity (BMI 30 kg/m 2 ) Nicht jeder Adipöse wird zum No Data <14.0% % % % >26.0% Diabetes 1994 Diabetiker! No Data <4.5% % % % >9.0% 17

18 DM-2: Gen Umwelt-Interaktion Gesellschaftliches Umfeld (persönliches, sozioökonomisches) Sedentary Lifestyle Stress Übergewicht/Adipositas? Diabetes kein Diabetes 18

19 Betazellfunktion Zusammenhang zwischen Insulinsensitivität und Betazellfunktion zur Aufrechterhaltung der Normoglykämie "Das hyperbolische Gesetz der Normoglykämie" 3,0 2,5 2,0 normale Glukosetoleranz (NGT) verminderte Glukosetoleranz (IGT) Typ 2-Diabetes Normoglykämie: Betazellen gleichen Insulinsensitivität = Insulinbedarf durch Insulinproduktion aus 1,5 1,0 0,5 IGT: Betazellen können Insulinsensitivität = Insulinbedarf nicht mehr vollständig ausgleichen Insulinsensitivität Diabetes: Betazellen können Insulinsensitivität = Insulinbedarf nicht mehr ausgleichen Modifiziert nach Stumvoll M. Diabetologia 2004; 47:

20 Ein diabetologisches Axiom: Ohne dysfunktionelle Betazelle (= dysfunktionelle Insulinsekretion) kein Diabetes!!! 20

21 DM-2: Pathophysiologie in Schlagworten Insulinresistenz, Hyperinsulinämie Hyperinsulinämie, relativer Insulinmangel absoluter Insulinmangel 21

22 Therapeutische Möglichkeiten: Type-2 Diabetes nach Kahn et al., J Nutrition,

23 Insulinresistenz:» Lebensstiländerung» Metformin» Pioglitazon Sekretionsdefekt: Therapieoptionen» Sulfonylharnstoffe / Repaglinide» Α-Glucosidase-Inhibitoren» DPP-4-Hemmer» GLP-Analoga» Insulin Dialyseverfahren:» SGLT2-Hemmer 23

24 Therapieoptionen Insulinresistenz Sekretionsdefekt Lebensstiländerung Nur für die Therapie der Sulfonylharnstoffe/Repaglinide Metformin Alphaglucosidaseinhibitoren Pioglitazon Insulinresistenz existieren DPP-IV Hemmer GLP-Analoga kausale Therapieansätze Insulin Dialyseverfahren SGLT2 Hemmer 24

25 Typ-2 Diabetes (iii): Helfen uns kardiovaskuläre Endpunktstudien bei der Entscheidungsfindung? 25

26 Der Beginn der Diskussion... Studien zum Thema: ADVANCE ACCORD VADT 26

27 Der Beginn der Diskussion... ADVANCE Diese Studien waren wie UKPDS oder ACCORD DCCT angelegt: VADT intensive vs. konventionelle Blutzuckerkontrolle 27

28 Rezente Endpunktstudien bei Typ-2 Diabetes: Wofür sie wirklich gemacht werden und wie wir sie richtig interpretieren 28

29 Die hard-core kardiologische Sicht Ihr mit eurer Blutzuckertherapie... Wofür denn? Sie senkt weder den Blutzucker noch reduziert sie kardiovaskuläre Ereignisse. 29

30 Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus Scirica et al., New Engl J Med, 2013 Cardiovasc. death, non fatal MI or stroke: A & hosiptalisation for revascularisation or heart failure: 30

31 Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus Scirica et al., New Engl J Med, 2013 Cardiovasc. death, non fatal MI or stroke: A & hosiptalisation for revascularisation or heart failure: HbA1c: 7,5 vs. 7,8 % (p=0,001) Pancreatitis: 24 vs. 21 (p=0,77) 31

32 Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes White et al., New Engl J Med, 2013 Cardiovasc. death, non fatal MI or stroke 32

33 Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes White et al., New Engl J Med, 2013 Cardiovasc. death, non fatal MI or stroke HbA1c: 7,7 vs. 8,0 % (p=0,001) Pancreatitis: 17 vs. 12(p=0,7) 33

34 Endpunktstudien mit neuen Therapien Gliptine Alogliptin EXAMINE Saxagliptin SAVOR Timi 53 Sitagliptin TECOS Linagliptin CAROLINA, CARMELINA GLP-1 Analoga Liraglutide LEADER Exenatide LAR EXSCEL Lixisenatide ELIXA Gliflozine Dapagliflozin DECLARE Timi 58 Canagliflozin CANVAS Empagliflozin BI

35 FDA guidance for industry In December 2008, the US FDA issued guidance to industry for evaluating CV (cardiovascular) safety in diabetes drugs MACE, major adverse cardiovascular events FDA. Guidance for Industry: Diabetes Mellitus Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes

36 FDA criteria for requirement of a postmarketing CV outcomes trial Hirshberg, Raz. Diabetes Obes Metab 2011; 34(Suppl. 2):S101 6 Non-inferiority boundary HR 1.3 Non-inferiority boundary HR 1.8 Upper limit of 95% CI Hazard ratio 36

37 FDA criteria for requirement of a postmarketing CV outcomes trial Non-inferiority boundary HR 1.3 Non-inferiority boundary HR 1.8 Approvable: no need for postmarketing study Approvable: need for postmarketing study Not approvable Superiority Non-inferiority Non-inferiority Inferior Underpowered Upper limit of 95% CI Hirshberg, Raz. Diabetes Obes Metab 2011; 34(Suppl. 2):S Hazard ratio 37

38 Die Endpunktstudien mit neuen Therapien sind... Aufgrund der geänderten FDA Regeln nach der Rosiglitazon- Situation gestartet worden Keine Glukosekontrollstudien Ein HbA1c Unterschied ist kein Ziel Meist non inferiority Studien: Kardiovaskulärer Benefit ist, wenn überhaupt, ein sekundäres Ziel Haben daher ein sehr spezifisches Studiendesign: Möglichst viele Ereignisse in kurzer Zeit in einer sehr speziellen Population 38

39 Individuelles vaskuläres Risikomanagement Hyperglykämie DM-2 Hypertonie Hyper-/Dyslipidämie Insulinresistenz/Met. Syndrom Hyperglykämie DM-1 Hypertonie Hyper-/Dyslipidämie Insulinresistenz/Met. Syndrom Alter, Zeit 39

40 Retinopathy progression (incidence) DCCT-EDIC: Intensive Glukosekontrolle bei DM-1 HbA 1C Intensive Conventional 12% DCCT: % risk reduction Untersucht Eine die frühe Auswirkungen gute Blutzuckereinstellung intensiver p<0.001 vs. 0.4 konventioneller 10% reduziert Glukosekontrolle langfristig die auf vaskuläre Entstehung 0.3 Komplikationen vaskulärer bei Typ-1 Komplikationen Diabetes selbst bei 8% identem 0.2 HbA1c EDIC: 0.1 Follow-up der DCCT Kohorte nach Ende des DCCT, alle 6% P<0.001 P<0.001 P=0.61 Patienten intensiviert therapiert 0 DCCT End of randomised treatment EDIC Year 1 EDIC Year Years in EDIC DCCT/EDIC Research Group. JAMA 2002;287:

41 Nephropathy progression (incidence) DCCT-EDIC: Metabolisches Gedächtnis bei DM-1 am Beispiel Nephropathie Intensive Conventional HbA 1C 12% 10% 8% % risk reduction p< Eine frühe gute Blutzuckereinstellung reduziert langfristig 0.3 die Entstehung vaskulärer Komplikationen selbst bei 0.2 identem HbA1c % P<0.001 P<0.001 P= DCCT End of randomised treatment EDIC Year 1 EDIC Year 7 DCCT/EDIC Research Group. JAMA Years in EDIC 41

42 Intensive Diabetes Treatment and Cardiovascular Disease in Patients with Type 1 Diabetes MI, stroke, CV death DCCT/EDIC study group, New Engl J Med, 2005 RR: 0.53 p=0.02 DCCT EDIC 42

43 Atherosklerose eine mehrdimensionale Erkrankung Stenose Akute Atherothrombose Plaque Entwicklung Plaque Vulnerabilität Thrombozytenaktivität Hämostase Hyperglykämie 43

44 Intensivierte antihyperglykämische Therapie Atherosgenese versus Atherothrombose DCCT/EDIC FU 20 Jahre Atherogenese ADVANCE FU 5.5 Jahre Atherothrombose DCCT/EDIC Study Group, New Engl J Med, 2005 The ADVANCE Collaborative Group, New Engl J Med,

45 Reduktion der Atherothrombose nach ACS Lipidtherapie vs. Blutzuckertherapie PROVE-IT (Pravastatin/Atorvastatin) FU 30 Monate EXAMINE (Alogliptin/Placebo) FU 30 Monate Cannon CP et al., New Engl J Med, 2004 White et al., New Engl J Med,

46 Die Reduktion der Hyperglykämie Verlangsamt die beschleunigte Atherogenese des Diabetikers: weniger Burden od Disease, weniger Plaques Ist nicht in der Lage (bereits vorhandene) Plaques zu stabilisieren 46

47 ACS als Prädiktor weiterer Ereignisse Wenn ein Plaque instabil wird werden auch weitere instabil. Der vulnerable Plaque identifiziert den vulnerablen Patienten Kardiovaskuläre Ereignissraten Diabetes, stabile KHK: 2.5 % pro Jahr Diabetes, post ACS: 10.0 % pro Jahr Diabetes ist kein Risikofaktor nach einem ACS ein weiteres Ereignis zu erleiden! 47

48 FPG (mg/dl) pppg (mg/dl) Vascular Risk Glycemia, vascular risk and clinical intervention studies Prediabetes Diabetes STOP NIDDM UKPDS ADVANCE ACCORD VADT

49 Endpunktstudien mit neuen Therapien Für diejenigen, die enttäuscht sind: Warum sollte ein Antidiabetikum in einem Setting ohne angestrebtem oder erreichtem Glukoseeffekt einen (positiven) Einfluss auf kardiovaskuläre Ereignisse haben? Warum sollte ein Antidiabetikum in einer Population für die konsistent und wiederholt gezeigt wurde, dass durch Glukosekontrolle kardiovaskuläre Ereignisse nicht verhindert werden können einen Effekt zeigen Warum sollte ein Antidiabetikum in dermaßen kurzen Studien einen Effekt zeigen wenn alle Daten darauf hinweisen, dass Glukosekontrolle nur langfristig einen Benefit verspricht? 49

50 Über das Wesen von Prognosen: Prognosen sind schwierig, besonders wenn sie die Zukunft betreffen. zugeschrieben (u.a.): Karl Valentin, Mark Twain, Winston Churchill, Niels Bohr, Albert Einstein, Kurt Tucholsky 50

51 Trotzdem prognostiziere ich... Auch die kommenden Endpunktstudien werden keine Ereignisreduktion durch neue Antidiabetika zeigen. 51

52 Differential- / Sequential-Therapie bei Typ-2 Diabetes Erster Schritt: Nicht pharmakologische Maximierung der Insulinsensitivität Zweiter Schritt: Pharmakologische Maximierung der Insulinsensitivität Dritter Schritt: Pharmakologische Unterstützung der Betazellen (± Alphazellen) Vierter Schritt: Exogenes Insulin (zu hoher relativer oder absoluter Insulinmangel) +/- SGLT2 Hemmer

53 ÖDG : Homepage der Österreichischen Diabetes Gesellschaft: ÖDG Leitlinien:

54 Zum Abschluss: 54

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