Univ. Prof. Dr. Martin Clodi NT-PRO-BNP UND DIABETES

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1 Univ. Prof. Dr. Martin Clodi NT-PRO-BNP UND DIABETES

2 Dänisches Diabetesregister Verteilung der Inzidenz relativ zur Bevölkerung Männer; an DM 2 erkrankt Frauen; an DM 2 erkrankt Männer; Allgemeinbevölkerung 30 Jahre Wünschenswert wären 30 symptomfreie Jahre Frauen; Allgemeinbevölkerung Carstensen Diabetologia (2008) 51:

3 DM 2: 2/3 aller Todesfälle durch kardiovaskuläre Erkrankungen Todesursache bei DM2 67% KHK, Insult, und pavk andere Diabetes - eine globale Epidemie Millionen 215 Millionen

4 Studienzeitpunkt KHK Sasso et al Jahre Männer mit normaler Glukosetoleranz und Vd. auf KHK, Alter: 55, BMI 24, RR 126/74 Sasso et al. KHK Patienten hoch normal Retino-, Nephro-, Neuropathie cardiovaskuläre Erkrankung IFG IGT DM 2 Hyperglykämie 4

5 KHK und metabole Parameter Patienten mit normaler Glukosetoleranz Männer mit normaler Glukosetoleranz und Vd. auf KHK, Alter: 55, BMI 24, RR 126/74, Zahl der stenosierten Koronarien Parameter p Nüchternglukose 90,1 90,0 89,7 90, Nach Glukosebelastung 110,2 114,1 128,1 130,0 <0.001 HOMA-IR 1,8 1,9 2,3 2,7 <0.001 HbA1c 4,7 4,9 4,9 5,6 <0.001 normal < 140 mg/dl LDL 120,5 130,6 153,6 157,6 <0.001 Triglyzeride 150,4 152,7 158,4 204,5 <0.001 Sasso et al. JAMA 2004

6 Akute und elektive Einweisung wegen KHK normal gestörte Nüchternglukose gestörte Glukosetoleranz Diabetes mellitus 2 Blutglukose < 110 mg/dl < 126 mg/dl > 126 mg/dl OGTT (2h) < 140 mg/dl < 140 mg/dl mg/dl akute Einweisung (n= 923) > 200 mg/dl Störung im Glukosestoffwechsel 42 % 4% 32% 22% 58% elektive Einweisung (n=997) 49% 5% 32% 14% 51% Bartnik et al Europ Heart Journal

7 Insulinresistenz, Herzinsuffizienz und KHK KHK Insulinresistenz Herzinsuffizienz Interaktionen zwischen Herzinsuffizienz, Insulinresistenz und KHK

8 Neurohumorale Aktivierung Myokardiales Remodelling Ereignis (MI) erhöhte Nachlast reduziertes Herzminutenvolumen Neurohumoral Aktivierung erhöhter systemischer Gefäß- Widerstand Adrenerge Stimulation RAAS BNP Endothelin ADH Cytokine (TNF, IL-6, IL-8) Chemokine

9 Alterationen im myokardialen Stoffwechsel durch Diabetes GLUT-1,GLUT4, PDH Glucose Metabolismus PPARα, AcylCoA, CPT-1 FFA UCPs vermehrte ATP Generation FFA Glukose FFA ( 70%) Glukose Struktureller Schaden, Ischämie Insulin Resistenz Akt-1, GLUT4, PDH Glucose Metabolismus PPARα u. CPT-1 FFA UCPs verminderte ATP Generation vermehrte Energie-Effizienz FFA Glukose red. Energie- Effizienz Struktureller Schaden führt zu einer vermehrten Metabolisierung von Glukose; die Energieeffizienz wird gesteigert Insulinresistenz führt zu einer gesteigernte Metabolisierung von FFA; es wird weniger ATP generiert, die Energieeffizienz sinkt Witteles JACC 2008

10 Diastolische und systolische Dysfunktion % diastolische Dysfunktion systolische Dysfunktion Diabetesdauer in Jahren Fronarow, Srikanthan; Endocrinol and Metab Clin of North America 2006; 35:

11 BIOMARKER 11

12 B-type (brain) Natriuretic Peptide BNP = good guy gedehnter, gestresster Kardiomyozyt führt zur Aussschüttung von BNP und seinem Spaltprodukt NT-proBNP Levin et al, NEJM, 1998; 339(5):321

13 NT-proBNP und BNP Synthese und Sekretion gedehnter Kardiomyozyt pre-probnp (132 Aminosäuren) probnp (108 Aminosäuren) Signalpeptid (26 AS) NT-proBNP (1-76) HWZ: 2 h BNP (physiologisch aktive Form) HWZ: 20 Minuten Blut

14 NT-proBNP und DM 2 Dokumentation einer Risikopopulation für chronische Herzinsuffizienz in der Diabetes Ambulanz Erfassung demographischer und klinischer Daten (Anamnese, Status, EKG, Medikation, Labor, NT-proBNP) Daten eines laufenden Projekts (dzt. n > 2500 Patienten) 100 NT-proBNP > 125 pg/ml % anamnestisch herzgesund 0 37 % gesamt 38 % anamnestisch herzkrank Resl, Hülsmann, Pacher, Prager, Clodi

15 Echocardiographie Befunde NT-proBNP bei Diabetes mellitus - AKH-Wien, KH Hietzing variable Nt-BNP Nt-BNP p all pts pg/ml >300 pg/ml n= 135 n=136 n=271 Echocardiographie durchgeführt (%) 44 % 50 % n.s. 47 % Diastolische Dysfunktion evaluiert (%) 29 % 30 % n.s. 30 % Systolische Dysfunktion (%) 10 % 29 % % Diastolische Dysfunktion (%) 87 % 90 % n.s. 89 % Preserved left ventr. Function (%) 77 % 67 % < % (isolated dia. dysfunc.)

16 NT-proBNP zum Ausschluß kardiovaskulärer Erkrankungen bei Diabetes mellitus Hülsmann, Prager, Clodi et al; European Heart Journal

17 NT-proBNP bei Diabetes mellitus - AKH-Wien, KH Hietzing all cause Mortalität 1,0 0,75 0,50 Log-Rank < ,25 Nt-BNP < 125 Nt-BNP Nt-BNP > 300 (n=359) (n=134) (n=134) p=0.05 p= p=< ,00 0 2,5 5,0 7, ,5 15 months Monate NT-proBNP in pg/ml Hülsmann, Pacher, Clodi; Eur Heart Journal 2008

18 Kardiale Ereignisrate im Alter (in Abhängigkeit von NT-proBNP) 100 < und > 65 Jahre und NT-proBNP < 125 pg/ml Resl, Clodi, Hülsmann, Pacher et al.; submitted kardiale Ereignisse (%) > 65 Jahre und NT-proBNP > 125 pg/ml < 65 Jahre und NT-proBNP > 125 pg/ml NT-proBNP prognostiziert kardiale Ereignisse auch bei Patienten > 65 Jahre (p< 0,05); bei NT-proBNP < 125 pg/ml kaum kardiale Ereignisse unabhängig vom Alter Monate Resl, Clodi, Hülsmann, Pacher Europ. J. Card. Prevention and Rehabilitation 2011

19 NT-proBNP im Vergleich zur Albuminurie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ II 1064 Patienten 33, 1 Monate Nachbeobachtungszeit 103 Patienten erreichten den primären Endpunkt Clodi, Resl, Hülsmann, Pacher et al; European Journal of Preventive Cardiology

20 NT-proBNP und kardiovaskuläre Ereignisse (normale LVEF) Nt-proBNP Quartilen (pg/ml) 1. Quartile ( ) 2. Quartile ( ) 3. Quartile ( ) 4. Quartile (>460) n= % DM 2 Patienten normale LVEF stabile KHK [MCI, Angiographie, Ergometrie] follow up = 4 a 26% Events (kardial oder Tod) auch unabhängig von systolischer und diastolischer Dysfunktion Bibbins-Domingo et al; JAMA 2007

21 NT-PROBNP GUIDED PREVENTION OF CARDIAC EVENTS IN A POPULATION OF DIABETIC PATIENTS WITHOUT A HISTORY OF A CARDIAC DISEASE PONTIAC PUBMED PONTIAC (NT-proBNP Selected PreventiOn of cardiac events in a population of diabetic patients without A history of Cardiac disease): A Prospective Randomized Controlled Trial. Huelsmann M, Neuhold S, Resl M, Strunk G, Brath H, Francesconi C, Adlbrecht C, Prager R, Luger A, Pacher R, Clodi M. J Am Coll Cardiol Oct 8;62(15): doi: /j.jacc Epub 2013 Jun

22 NT-PROBNP GUIDED PREVENTION OF CARDIAC EVENTS IN A POPULATION OF DIABETIC PATIENTS WITHOUT A HISTORY OF A CARDIAC DISEASE PONTIAC PUBMED PONTIAC (NT-proBNP Selected PreventiOn of cardiac events in a population of diabetic patients without A history of Cardiac disease): A Prospective Randomized Controlled Trial. Huelsmann M, Neuhold S, Resl M, Strunk G, Brath H, Francesconi C, Adlbrecht C, Prager R, Luger A, Pacher R, Clodi M. J Am Coll Cardiol Oct 8;62(15): doi: /j.jacc Epub 2013 Jun

23 Hintergrund / Rationale NT-proBNP erlaubt eine zusätzliche Risikostratifizierung bei an Diabetes mellitus erkrankten Patienten NT-proBNP ist ein Abbild des überaktiven sympathoadrenergen bzw. RAAS-Systems Eine frühzeitige medikamentöse Intervention mittels RAAS-Antagonisten bzw. β-blockers könnte daher vorteilhaft sein. 23

24 Design Einschlusskriterien Diabetes mellitus Typ 2 NT-proBNP >125mg/dl Ausschlusskriterien Bekannte myokardiale Erkrankung Pathologische Echokardiographie (Diastolische Dysfunktion ausgenommen) Pathologisches EKG 24

25 Design 300 Patienten wurden in 2 Gruppen randomisiert Gruppe 1: Optimierte DM 2 Therapie Gruppe 2: Optimierte DM 2 Therapie Initiierung bzw. Hochtitration eines RAAS-Antagonisten + β- Blockers Kontrollbesuche nach 3,6,12 und 24 Monaten bzw. zusätzliche Titrationsvisiten bei Gruppe 2 25

28 Endpunkt Primärer Endpunkt Hospitalisation aufgrund eines kardialen Ereignisses und Tod Sekundärer Endpunkt Absinken der NT-proBNP-Spiegel 28

29 Anthropometrische Daten Kontrolle Intervention p Patienten n.s Alter 67,2± ±8.5 n.s. Diabetesdauer 16±12 15±13 n.s. Geschlecht (weibl) n.s. Hypertonie n.s. Nikotin 11 7 n.s. Ex-Raucher s.s Alkohol 9 6 n.s. COPD 5 5 n.s. BMI 30±7 30±6 n.s. Retinopathie ( Stage)(0/1/2/3) 84/6/8/2 87/7/4/1 n.s. PAVK n.s. PAVK Staging (0/1/2/3/4) 85/7/3/2/0 87/7/2/1/2 n.s. CAVK 9 7 n.s. 29

30 Basale Werte Kontrolle Intervention p Kontrolle- 24 Mo Intervention 24 Mo RRsys 151±22 151±23 n.s. 144±22* 145±22* n.s. HR 72±11 72±12 n.s. 72±12 68±11* TG 154±76 152±70 n.s. 146±85 151±85 n.s. LDL-Chol 96±33 94±29 n.s. 94±32 89±29* n.s. GFR 81.5± ±18.2 n.s. 82.2±18. 7 p 77±17.6* n.s. HBA1c 6.9±1 7.1±1.1 n.s. 7.1± ±1 n.s. NTproBNP 332± ±243 n.s. 371± ±440* n.s. * p< 0,05 Basal, vs. 12 Monate 30

31 Basale Werte Kontrolle Intervention p Kontrolle- 24 Mo Intervention 24 Mo RRsys 151±22 151±23 n.s. 144±22* 145±22* n.s. HR 72±11 72±12 n.s. 72±12 68±11* TG 154±76 152±70 n.s. 146±85 151±85 n.s. LDL-Chol 96±33 94±29 n.s. 94±32 89±29* n.s. GFR 81.5± ±18.2 n.s. 82.2±18. 7 p 77±17.6* n.s. HBA1c 6.9±1 7.1±1.1 n.s. 7.1± ±1 n.s. NTproBNP 332± ±243 n.s. 371± ±440* n.s. * p< 0,05 Basal, vs. 12 Monate 31

32 Kaplan-Meier Kurve Hospitalisation aufgrund von Herzinsuffizienz Frei von Hosp. aufgrund von Herzinsuffizienz 1,0 0,8 0,6 Pp= 0,031 Interventionsgruppe Vergleichsgruppe Monate Cox Regression (stepwise backwards) adjustiert auf: Diabetesdauer, Blutdruck, Herzfrequenz, BMI, Nt-proBNP, Albuminurie, LDL-Cholesterin, HbA1c, Alter, Geschlecht 32 J Am Coll Cardiol Oct 8;62(15):

33 Kaplan-Meier Kurve Kardiale Hospitalisation Pp= 0,035 Frei von kardialer Hospitalisation 1,0 0,8 0,6 Interventionsgruppe Vergleichsgruppe Monate Cox Regression (stepwise backwards) adjustiert auf: Diabetesdauer, Blutdruck, Herzfrequenz, BMI, Nt-proBNP, Albuminurie, LDL-Cholesterin, HbA1c, Alter, Geschlecht 33 J Am Coll Cardiol Oct 8;62(15):

34 Kaplan-Meier Kurve Hospitalisation gesamt 1,0 Frei von Hospitalisation gesamt 0,8 0,6 0,4 Interventionsgruppe Vergleichsgruppe Monate Pp= 0,015 Cox Regression (stepwise backwards) adjustiert auf: Diabetesdauer, Blutdruck, Herzfrequenz, BMI, Nt-proBNP, Albuminurie, LDL-Cholesterin, HbA1c, Alter, Geschlecht 34 J Am Coll Cardiol Oct 8;62(15):

35 Kaplan-Meier Kurve ungeplante kardiovask. Hospitalisation Ohne CV-Hospitalisation 1,0 0,8 0,6 Interventionsgruppe Pp= 0,022 Vergleichsgruppe Monate Cox Regression (stepwise backwards) adjustiert auf: Diabetesdauer, Blutdruck, Herzfrequenz, BMI, Nt-proBNP, Albuminurie, LDL-Cholesterin, HbA1c, Alter, Geschlecht 35 J Am Coll Cardiol Oct 8;62(15):

36 Kaplan-Meier Kurve Ungeplante kardiovaskuläre Hospitalisation und Tod Frei von CV-Hospitalisation und Tod 1,0 0,8 0,6 Interventionsgruppe Pp= 0,046 Vergleichsgruppe Monate Cox Regression (stepwise backwards) adjustiert auf: Diabetesdauer, Blutdruck, Herzfrequenz, BMI, Nt-proBNP, Albuminurie, LDL-Cholesterin, HbA1c, Alter, Geschlecht 36 J Am Coll Cardiol Oct 8;62(15):

37 Medikamentöse Therapie Kontrolle Intervention p Kontrolle- 24 Mo Intervention 24 Mo RAAS-Ant n.s 78 95* RAAS % Ziel 55±40 57±42 n.s 74±31* 92±30* Betabl n.s 44 85* BB% Ziel 24±32 32±35 n.s. 54±29* 80±31* Statin n.s n.s Ass n.s n.s OAD n.s n.s Insulin n.s n.s. p * p< 0,05 Basal, vs. 12 Monate 37

41 Prognose der diastolischen Herzinsuffizienz: 5 Jahre follow up (prospective population-based study) Mortalität in Prozent 60 46% 40 43% 20 0 Monate Tribouilloy, C. et al. Eur Heart J :339

42 STENO 2 Follow up (13a) Mortalität (%) Inzidenz CV Ereignisse (%) Steno-2: 80 Patienten / Gruppe Alter 54.9 Diabetesdauer 6a; Mikroalbuminurie, 25 % hatten bekannt KHK Therapie: BZ RR LIPIDE ASS Gaede et al, 2008; NEJM 2008;358:

43 STENO 2 Follow up (13a) Mortalität (%) Inzidenz CV Ereignisse (%) Steno-2: 80 Patienten / Gruppe Alter 54.9 Diabetesdauer 6a; Mikroalbuminurie, 25 % hatten bekannt KHK Noch immer mindestens 30% Mortalität Therapie: BZ RR LIPIDE ASS Gaede et al, 2008; NEJM 2008;358:

44 NT-proBNP und Mortalität bei Patienten mit Diabetes mellitus % der Patienten - verstorben NT-proBNP 3. Tertile 2. Tertile 1. Tertile 315 Patienten mit Diabetes mellitus 2, Follow up: 18 Jahre Jahre Tarnow et al.; Diabetologia 2006; Oct;49(10):2256

45 DM 2 und CT-proAVP, CT-proET, MR-proADM,NT-proBNP, MR-proANP DM 2 Patienten und kardiale Ereignisse, n = 781, mean follow up 22 Monate, mittlere Erkrankungsdauer 12 Jahre, 23% kardiovaskuläre Anamnese Sensitivität Spezifität Maier C., Clodi et. al, Diabetologia 2011

46 Zusammenfassung Erste Studie die einen Effekt bei einem Patientenkollektiv mit Diabetes und diastolischer Dysfunktion zeigt. 46

47 Danke für Ihre Aufmerksamkeit! ENDE 47