Neue und geplante Therapien in der Diabetesbehandlung. Daniela Werning Christian Weßling Eva Willmes Markus Wirges Stefan Zahov

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1 Neue und geplante Therapien in der Diabetesbehandlung Daniela Werning Christian Weßling Eva Willmes Markus Wirges Stefan Zahov

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3 Inhalative Insuline

4 Exubera Erstes inhalatives Insulin In Deutschland zugelassen seit 15. Mai 2006 für Patienten mit Typ I und Typ II Diabetes ab dem 18. Lebensjahr Kinder und Jugendliche: Studienlage nicht ausreichend (?)

5 Exubera Wirkeintritt innerhalb von 10 bis 20 Minuten Maximale Wirkung nach 2 Stunden Schneller Wirkeintritt wie bei Insulin-Lispro jedoch länger andauernde Wirkung Kontrolle der Blutglucosewerte und HbA1c Wert vergleichbar mit injezierbaren Insulinen 10 mal größere Dosis nötig bei inhalativer Anwendung

6 Grund für hohe Dosierung Nach oraler Inhalation: ca. 30% der Gesamtdosis in Blisterpackung oder Inhalationsgerät 20% werden im Mund-Rachenraum deponiert 10% in den oberen Luftwegen 40% der Gesamtdosis erreichen die unteren Luftwege nicht mehr als 10% den Blutkreislauf.

7 Vorteile Kein Spritzen des Insulins nötig Dadurch guter Einstieg in die Substitutionstherapie verbesserte Akzeptanz (Hemmschwelle mit Therapie anzufangen aufgrund des Spritzens; Durch Spritzen erscheint Erkrankung schlimmer)

8 Nebenwirkungen Inhalationstypisch Husten, Kurzatmigkeit, Reizungen der Rachenschleimhaut und Mundtrockenheit Lungenfunktionstest (spirometrisch) vor Beginn der Behandlung sowie alle 6 bis 12 Monate nach Beginn Hypoglykämien (ebenso häufig wie bei Injektions-Therapie)

9 Nachteile des inhalativen Insulins Nicht von jedem Patienten anwendbar (nur ab 18 und bis 75; nicht für Schwangere zugelassen) Raucher müssen 6 Monate vor Beginn der Therapie das Rauchen einstellen Raucherlunge würde Insulin verstärkt aufnehmen (Gefahr der Hypoglykämie) Nicht geeignet bei Asthma oder COPD (akute Bronchitis ist nicht kontraindiziert) Kosten ca. 5 mal so hoch wie bei konventioneller Behandlung

10 Nachteile der Inhalation Korrekte Inhalation muss analog dem Spritzen erlernt werden Großvolumiger Inhalationsapparat nicht unbedingt praktisch für Patienten

11 Fazit Keine Revolution in Wirksamkeit oder Qualität der Behandlung Langzeiteinstellung nicht besser als mit Injektionen (ursprünglich erhofft) Vorteil für Patienten mit Spritzangst Keine durch Spritzen verursachte Komplikationen (verstopfte Nadel, nicht geschütteltes Insulin ) Injektion eines Langwirkenden Insulins bleibt Teil der Therapie und Pieksen für die BZ-Messung (dennoch Gesamtzahl an Injektionen durch Exubera gesenkt)

12 Da Langzeiteffekte der Therapie nicht ausreichend bekannt (Verschlechterte Lungenfunktion und Antikörperbildung) Und außerdem Wirksamkeit nicht verbessert wurde keine Empfehlung durch den Gemeinsamen Bundessauschuss und die Deutsche Diabetes Gesellschaft Fazit

13 Nadelfreie Blutzuckermessung Neues Verfahren in der Staatsuniversität von Mississippi in Entwicklung Gemessen wird der Acetongehalt in der Atemluft des Diabetikers Neues Verfahren misst auch kleinste Mengen mithilfe eines Laserstrahls

14 Inkretine Hormone: GLP-1 und GIP glucoseabhängige Insulinsekretion Hemmung der Glucagonsekretion Verzögerung der Magenentleerung Verringerung von Appetit und Körpergewicht therapeutisch nicht nutzbar, da HWZ zu niedrig

15 Inkretin-Mimetika Substanzen, die die Wirkung von Inkretinen (Darmhormone) nachahmen kommen natürlich vor und werden synthetisch hergestellt resistent gegen DPP-4

16 Exenatide Heloderma suspectum Gilamonster im Speichel: Peptidhormon Exendin-4 Exenatide bindet an die gleichen Rezeptoren wie GLP-1

17 Exenatide GLP-1 AlaGluGlyThrPheThrSerAspValSerSerTyrLeuGluGlyGlnAlaAla LysGluPheIleAlaTrpLeuValLysGlyArg Amid Ort der proteolytischen Inakltivierung (DPP-4) Exenatide HisGlyGluGlyThrPheThrSerAspLeuSerLys GlnMetGluGluGluAlaValArgLeuPheIleGlu TrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerGlyAlaProProProSerAmid

18 Exenatide Anwendung in Kombination mit Metformin, Sulfonylharnstoffderivaten oder beiden, wenn die Therapie mit oralen Antidiabetika allein nicht ausreicht Wirksamkeit auch in Langzeitstudie mit konventioneller Mischinsulin-Therapie belegt

19 HbA 1c 9.0 Exenatide Mischinsulin 8.5 HbA 1c (%) Wochen Per Protokoll-Kohorte, MW (SEM); Der Unterschied im HbA1c am Ende war -0.15%, to 0.01%; p=.074 (exenatide - insulin [95% KI, p-wert])

20 Zeitverlauf des Körpergewichtes 3 Exenatide Mischinsulin kg Veränderung des Körpergewichtes (kg) * * * * * * * * kg 5.4 kg Wochen ITT-Kohorte, MW (SEM) * p<.001, Exenatide vs Mischinsulin nach Basis-Zeitpunkt

21 Exenatide - Byetta 5 und 10µg Injektionslösung, Fertigpen 2x tgl. s.c. vor den Hauptmahlzeiten in USA seit 2005 zugelassen (FDA), in Europa Zulassung seit November 2006 (EMEA)

22 Exenatide - Byetta Vorteile: HbA1c Senkung Gewichtsreduktion keine Hypoglykämiegefahr Dosis unabhängig vom Gewicht Nachteile: kostenintensiv 2x spritzen notwendig leicht bis moderate GIT-Störungen

23 Exenatide - LAR derzeitige Testung zur Langzeitform von Exenatide LAR = long acting release Applikation nur 1x pro Woche HbA1c Senkung sogar stärker als bei Byetta

24 2 Strategien 1 Effekt DPP4-Inhibitoren: Hemmung des Abbaus von GLP-1 durch DPP IV: Verlängerte HWZ von GLP-1 Endogenes GLP-1 wird wirksamer Orale Applikation, 90%ige Enzymhemmung Nur bei Hyperglykämie stimuliert DPP4-Inhibitor Insulinsekretion Januvia : Sitagliptin Indikation: Typ 2 Diabetes Galvus : Vildagliptin

25 Wirkung von DPP-4 Inhibitoren I DPP-4 Inhibition (Vildagliptin) Åhrén n et al. 2004; J Clin Endocrinol Metab 89:

26 Wirkung von DPP-4 Inhibitoren II Veränderungen des Körpergewichts Hypoglykämie Körpergewicht (kg) zwischen den Gruppen = 2.5 kg (p<0.001) Inzidenz (%) % p< % Woche 52 Zeit (Wochen) Glipizide (n=584) Glipizide (n=411) Sitagliptin 100 mg (n=588) Sitagliptin 100 mg qd (n=382)

27 Angriffspunkt der DPP-4

28 Vorteile von GLP-1 als neues therapeutisches Agens Potenial zur Normalisierung der Glucose / des HbA1c Glucoseabhängiger Effekt, stark reduzierte Hypoglykämien Multimodaler Wirkansatz (z.b. Glukagonostatische Wirkung) Moderater Gewichtsverlust möglich Keine schwerwiegende Nebenwirkungen / große therap. Breite Inselzellregeneration: Effekt auf die Progression des Typ 2 Diabetes?

29 Eine Pille, zwei Wirkungen.

30 Tesaglitazar Fig. 3 Effect of tesaglitazar on fasting serum triglycerides, serum HDL-cholesterol and serum total cholesterol (ITT population). Placebo-corrected changes from baseline with 95% CIs. White bars, tesaglitazar 0.10 mg; striped bars, tesaglitazar 0.25 mg; grey bars, tesaglitazar 0.50 mg; dotted bars, tesaglitazar 1.00 mg *p<0.05; **p<0.0001;

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32 Pharmakotherapie des Diabetikers kritisch hinterfragt

33 Insulinanaloga Insulinanaloga mitogenes Risiko? keine klinischen Endpunktstudien Abbruch der Entwicklung eines Analogons, wegen Mamma-Tumoren bei Ratten Nutzen Risiko Abwägung

34 Glitazone PPARγ-Agonisten (z.b. Rosiglitazon, Pioglitazon) Problem: Muster der Genaktivierung bzw. Gensuppression variiert stark die meisten biologischen Effekte der Zielproteine sind unbekannt Überraschungen sind wahrscheinlich

35 Glitazone Klasseneffekt? Rosiglitazon: erhöhtes kardiovaskuläres Risiko Pioglitazon: kein kardiovaskuläres Risiko festgestellt Langzeitsicherheit ungeklärt

36 Glukosidase-Hemmer Keine sauberen Doppelblindstudien wegen der bekannten UW nicht möglich Keine Studien zur Lebensqualität Compliance ist geringer als bei allen anderen Antidiabetika Wirksamkeit überschätzt?

37 Sulfonylharnstoffe und Metformin Sulfonylharnstoffe kardiovaskuläres Risiko (Repaglinid) nicht auszuschließen Metformin reduzierte ATP-Bildung ungünstige Endpunktdaten durch Kombinationstherapie bei ischämischen Situation am Herzen

38 Vitamine Vitaminzufuhr schadet ja nicht! nicht richtig Apoptosehemmung Günstige Wirkung von Vitamin C oder E durch keine Studie nachgewiesen Experten raten Diabetikern ab Gefordert sind Substanzen, die das oxidative Gleichgewicht wieder herstellen, nicht einfach solche, die Radikale wegfangen

39 Proteinkinase-C-β-Inhibitor Ruboxistaurin Signifikante Senkung des Risikos für einen Sehverlust bei Patienten mit diabetischer Retinopathie Ergebnis einer Analyse der gepoolten Daten von zwei randomisierten, doppelblinden und Placebokontrollierten Phase-III-Studien Zulassung wurde in den USA und in Europa im Frühjahr 2006 beantragt

40 Diabetische Retinopathie Die Aktivierung der Proteinkinase-C-β scheint in der Entstehung mikrovaskulärer Veränderungen eine wichtige Rolle zu spielen Familie der Proteinkinasen C (Serin/Threonin- Kinasen), die über die Phosphorylierung verschiedener intraz. Proteine Signaltransduktionen beeinflussen

41 Proteinkinase-C-β-Aktivierung NO-Sekretion und Endothelin-1-Sekretion => Durchblutung VEGF-Sekretion (Vaskular Endothelial Growth Factor) und Expression der Na-K-ATPase => Permeabilität der Gefäße Vermehrte Sekretion von TGF-β => Verdickung der Basalmembran Gesteigerte Expression von PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor 1) => Beeinträchtigung der Fibrinolyse

42 Diabetes mellitus unter Kortikoidtherapie Erheblicher Einfluss auf den Glucosestoffwechsel Morbus Cushing (endogener Hypercortisolismus) gestörte Glucosetoleranz in 93% der Fälle manifester Diabetes mellitus bei 25% der Patienten Bei einer Dosis > 12,5 mg Prednisolonäquivalent entwickeln mehr als 50% der Patienten einen pathologischen oralen Glucosetoleranztest

43 Risikofaktoren Positive Familienanamnese für das metabolische Syndrom / Typ 2 Diabetes Vorangegangener Gestationsdiabetes Höheres Lebensalter Adipositas Leber- und Pankreaserkrankungen

44 Pathogenese Gesteigerte Insulinproduktion Erhöhte Gluconeogenese in der Leber Gesteigerte Glucose-Werte Periphere Insulinresistenz Hemmung der Translokation von GLUT 4 Reduzierter Blutfluss Anstieg der freien Fettsäuren

45 Therapie Erfolgt wie die Therapie von Typ-2-Diabetes Interaktionen beachten Es ist zu empfehlen, dass die behandelden Ärzte die gleichzeitige Therapie von Diabetes mellitus und die Anwendung von Glukokortikoiden absprechen

46 Interview von Diabetes News mit Prof. Dr. med. Peter Sawicki Thema: Antihypertensiva-Therapie bei Diabetes-Patienten

47 IQWIG-Bericht Diuretika sind den anderen Medikamenten bezüglich der Belegkraft überlegen Wenn es nicht Gründe gibt, einen Patienten mit Diabetes anders zu behandeln, wäre es gut, wenn die Behandlung ein Thiazid-Diuretikum oder Chlorthalidon mit einfließt

48 Therapie der 1. Wahl Ein Thiazid-Diuretikum, Chlortalidon, bei normaler Nierenfunktion in Kombination mit Triamteren oder Amilorid, um den Kaliumabfall zu vermeiden Lange genug warten um zu sehen, ob die Präparate gut wirken

49 Diabetes-Schulungen Das ist das beste für die Compliance Wir haben sogar eine Studie gemacht bei Diabetes-Patienten, dass solche Schulungen das Leben verlängern Aufwand: 4 x 1 Stunde

50 Ob man bei Diabetikern andere Zielwerte braucht als bei Nicht-Diabetikern, das ist für mich so nicht geklärt Wir haben gute Medikamente und dass weniger als 10% der Menschen mit Bluthochdruck und Diabetes gut eingestellt sind, ist eine Katastrophe!

51 So wie man bei jedem Patienten eine Krankenkasse hat, bei jedem einen Namen und ein Geburtsdatum, muss bei jedem Patienten dem Artz bekannt sein, wie hoch der Blutdruck ist Nur 8% der Menschen mit Bluthochdruck sind diagnostiziert und werden regelmäßig kontrolliert

52 Blutzuckererhöhende Wirkung der Diuretika? Ja, bei 5% der Patienten um 5 mg/dl Entscheidender Faktor für die Beurteilung: es soll eine HbA1c-Erhöhung um 0,4% vorliegen In diesem Falle ist keine HbA1c-Erhöhung zu beobachten d.h. Erhöhung nicht relevant Wenn Sie bei einem Patienten feststellen, dass der Blutzucker ansteigt, dann kann man das Präparat absetzen. Ein Schlaganfall oder ein Herzinfarkt ist nicht unbedingt reversibel

53 Danke für die Aufmerksamkeit!