Evolution im Bauch Infektiologische Herausforderungen in der Schwangerschaft PD Dr. Werner C. Albrich Infekttag

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1 Evolution im Bauch Infektiologische Herausforderungen in der Schwangerschaft PD Dr. Werner C. Albrich Infekttag

2 9 Monate in 16 Minuten Empfänglichkeit für Infektionen in Schwangerschaft 4' Impfungen 2' Antibiotika 2' Varizellen 8'

3 Infektionen in der Schwangerschaft 3

4 Intrauterine Infektionen - Übertragungswege 4 Bakterien: Listeria monocytogenes Treponema pallidum Protozoen: Toxoplasma gondii Viren: Röteln Parvovirus B19 Varizella zoster Virus Cytomegalievirus HIV Hepatitis B Hepatitis C Zikavirus Bakterien: Gruppe A/B Streptokokken Neisseria gonorrhoeae Chlamydien Treponema pallidum Mycoplasma Ureaplasma Protozoen: Trichomonas vaginalis Viren: HIV HSV-1/2 Cytomegalievirus Hepatitis B Goldenberg et al. Lancet 2008;371:75-84

5 Gabriel, Arck. JID 2014;209:S93-91; Kourtis et al. NEJM 2014;370: Erhöhtes Infektrisiko in Schwangerschaft 5 Mechanische Prädisposition: Atemwegsinfekte Harnwegsinfekte Mütterliches Immunsystem Komplexe antiinflammatorische, immunmodulatorische Wirkungen (Östrogen, Progesteron) Immuntoleranz zur Verhinderung der Abstossung der väterlichen Antigene Wechsel von Th1 zu Th2 Antwort ( zelluläre Immunität), angeborene Immunität

6 Influenza bei Schwangeren 6 Suszeptibilität für schwere Influenza im Verlauf der Schwangerschaft und postpartal Schwangere 7x häufiger hospitalisiert, 2x höhere Mortalität Schwangere 5% aller Todesfälle, 1% der Bevölkerung in USA (2009) Schwangere: prioritäre Impfgruppe Gabriel, Arck. JID 2014;209:S93-91; Rasmussen, Jamieson. NEJM 2014;371:1373-5; Tempia et al. CID 2015;61: ; Hartert et al. Am J Obstet Gynecol. 2003;189:

7 Was kann ich meinem Kind Gutes tun? Impfen! 7 Gründe für das Impfen von Schwangeren: Schutz vor schwerer Infektion der schwangeren Mutter Nestschutz des Kindes (Antikörper-Transfer auf das Kind) Schutz vor Transmission nach Geburt von Mutter auf das Kind

8 Welche Impfungen bei Schwangeren? 8 Influenza (1., 2. oder 3 Trimenon) Pertussis (dtp a ; 2. oder 3. Trimenon; falls letzte Auffrischung vor >5 Jahre) KEINE LEBENDIMPFUNGEN (Varizellen, MMR, Gelbfieber, Typhus) Aber versehentliche Lebendimpfung keine Indikation für Schwangerschaftsabbruch MMR, Varizellen: falls 1 Impfung und keine Varizellen-Anamnese: Impfung VOR geplanter Schwangerschaft ( 1 Monat verhüten!) Suche nach Röteln, Masern, Varizellen nur bei nicht-vollständig geimpften Schwangeren (Referenz auch bei Erkrankung in Schwangerschaft) BAG Schweizerischer Impfplan 2016

9 Antibiotika in Schwangerschaft 9 Risiken für Mutter und Kind abwägen Toxizität variiert nach Alter des Fötus Pharmakokinetik in Schwangerschaft: intravasales und extravasales Volumen GFR Einfluss auf mütterliches (Geburtskanal!) sowie kindliches Mikrobiom mit Veränderung des Immunsystems hin zu Atopie, allergischer Diathese und Asthma Martinez de Tejeda. Int J Environ Res Pub Health 2014;11: ; Lamont et al. Exp Opin Drug Saf 2014;13:

10 1. Wahl: Penicilline Erlaubte / nicht-erlaubte Antiinfektiva Penicillin, Amoxicillin, Co- Amoxi, Flucloxacillin Cephalosporine Cefazolin, Cefuroxim, Ceftriaxon 2. Wahl: Makrolide, Lincosamide Erythromycin, Spiramycin, Azithromycin Clindamycin Metronidazol Acyclovir (Valaciclovir, Famciclovir) Oseltamivir Nystatin, top. Azole (Clotrimazol, Miconazol) Clarithromycin (Aborte) Nitrofurantoin Cotrimoxazol (nur 2. Trimenon) Cotrimoxazol (1. Trimenon: Neuralrohrdefekte, kurz vor Termin: Kernikterus) Fluconazol (ausser 150mg 1x) Tetrazykline Chinolone Lamont et al. Exp Opin Drug Safety 2014;13: Mylonas et al. Gynäkologe 2005;38: Haas, Maschmeyer. DMW 2008;133:511-5 Medicaments Grossesse et Lactation, 4.ed., Delaloye et al

11 Varizellen in Kinderkrippe 11 Patientin in 29. SSW: kann sich nicht erinnern Varizellen gehabt zu haben, nicht geimpft; älteres Kind (3 J.) gestern in Kinderkrippe exponiert Gefährlich, da Schwerer Verlauf für Schwangere möglich Risiko für kongenitales Varizellen-Syndrom

12 Kempf et al. SMF 2007;7:

13 Varizellen-Kontakt in Schwangerschaft 13 Kein Risiko für immune Schwangere, daher bei Schwangeren ohne Varizellen- Anamnese oder 1 Impfung: Serologie abnehmen Inkubationszeit: 10-21d (-28d nach VZIG) Infektiosität: ab 2d vor Auftreten des Exanthems bis zur Verkrustung aller Bläschen Vertikale Transmission bei Infektion vor 24. SSW: 8-24% (PCR/Serologie) Prävention: Aktive Impfung (Lebendimpfung) kontraindiziert in Schwangerschaft Innerhalb von 3-4 (-10) Tagen nach Exposition: IvIG oder VZIG ( Risiko für Mutter und für Infektion des Neugeborenen [0/142 vs. 14/498 {2.8%}]*)) Acyclovir verhindert Übertragung auf Fötus NICHT Schwangerschaftsabbruch nicht gerechtfertigt ohne vorherige pränatale Diagnose (PCR in Amnionflüssigkeit ab 14. SSW; Sonographie 5 Wo. nach Exanthem) Kempf et al. SMF 2007;7: ; Lamont et al. BJOG 2011;118: ; NICE UK guidelines 2015; *Cohen et al. CMAJ 2011;183:204-6

14 Kongenitales Varizellen-Syndrom - Embryo- oder Fetopathie % falls Varizellen im 1. Trimenon, 2% falls zwischen 14. und 20. SSW, praktisch kein Risiko mehr nach 20. (28.) SSW kein Risiko nach Herpes zoster Vernarbende Hautläsionen (70-100%) Skelettfehlbildungen (46-72%) mit Hypoplasien bis Aplasien der Extremitäten) ZNS-Schädigung (48-62%) mit Mikrozephalie, Hydrocephalus, kortikale Atrophie, geistige Retardierung, psychomotor. Entwicklungsstörungen Augenbeteiligung (44-52%) mit Mikrophthalmie, Chorioretinitis, Katarakt Muskelhypoplasie, gastrointest., urogenitale, kardiovask. Störungen (7-24%) Niedriges Geburtsgewicht (~100%) Mortalität: 30% in ersten Monaten; bei asymptomat. Überlebenden gutes Outcome 15% entwickeln Herpes zoster innerhalb von 3.5 Jahren Kempf et al. SMF 2007;7: ; Lamont et al. BJOG 2011;118:

15 Varizellen bei der Mutter 15 Risiko für Pneumonie der Schwangeren: 10-20%, v.a. im 3. Trimenon bis zu 40% Beatmung hohe Letalität (unbehandelt 20-40%; aktuell: 3-14%) Acyclovir: kann auch in Schwangerschaft (<24h [-3d?] nach Exanthembeginn) gegeben werden nicht zugelassen, aber wegen Risikos für Mutter bei Pneumonie indiziert kein erhöhtes teratogenes Risiko* Immunglobuline: nach ausgebrochenen Varizellen wirkungslos Kempf et al. SMF 2007;7: ; Lamont et al. BJOG 2011;118: ; NICE UK guidelines 2015; *Pasternak et al. 2010; JAMA 304:859-66

16 Neonatale Varizellen Varizellen bei Mutter in letzten 4 Wochen vor Geburt: Transmission in 50-60%; 25-50% davon entwickeln neonatale Varizellen Risiko für schweren Verlauf falls mütterliches Exanthem innerhalb von 5d vor bis 2d nach Geburt auftritt 16 Exanthem bei Kind beginnt im Alter von 5-15 Tagen Hohe Letalität (unbehandelt -30%; aktuell ~7%) Geburt vermeiden zwischen 2d vor und 5- (7) d nach Ausbruch des Exanthems Ansonsten: VZIG Lamont et al. BJOG 2011;118: ; Kempf et al. SMF 2007;7:

17 Für die Praxis 17 Schwangerschaft: erhöhtes Risiko für schwere Infekte Exposition von Pathogenen, Medikamenten und Impfungen für Mutter & Kind Antibiotika restriktiv Impfungen gemäss Impfplan: Influenza, Pertussis, ggf vorher MMR, Varizellen Bei nicht-immunen Schwangeren mit Varizellen-Kontakt: rasche Intervention

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19 Parvovirus B19 Virämie: ab 5-10d nach Exposition, i.d.r. ca. 5-7d lang, dabei asymptomatisch oder unspezifische grippale Symptome oder Anämie (bei Patienten mit Anämie) Infektiosität: v.a. während Virämie; Übertragung durch Tröpfcheninfektion Danach Ak-Bildung; dabei Auftreten von Arthralgie/Arthritis, Exanthem D.h. an diesen spezif. Symptomen erkrankte immunkompetente Patienten sind nicht mehr infektiös! Inkubationszeit: 4-14 Tagen IgM werden nach 7-10 Tagen positiv und können >6 Monate persistieren IgG beginnen nach 14 Tagen zu steigen und persistieren lebenslang PCR: bei Symptomen idr. neg; andererseits kann auch Jahre nach Infektion noch pos Diagnose daher serologisch i.d.r. lebenslange Immunität; 30-60% d. Erwachsenen sind seropositiv

20 Parvovirus B19- Auswirkungen auf Fetus Intrauteriner Fruchttod: frühere Meinung >30%, aber neuere Studien: 6% (64/1028) und nur in erster Hälfte der Schwangerschaft 11% bis zur 20. SSW <1% nach 20. SSW 6/1028 Intrauteriner Fruchttod, davon 4 vermutlich durch ParvoB19 Infektion vor 20. SSW, 2 ohne Zusammenhang mit ParvoB19 Feten mit chromosomalen Abnormitäten vermutlich empfänglicher Enders M et al. Prenat Diagn 2004;24:513; Skjöldebrand-Sparre et al. BJOG 2000;107:476

21 Herpes simplex in der Schwangerschaft Seroprävalenz HSV-2: 10-60% 75-90% d. infizierten nicht dessen bewusst, 75% d. infiz. Frauen asympt./atyp. Sy. Zunehmende Bedeutung von HSV-1 für Herpes genitalis Infektionsrate von 33% bei seroneg. Partnerinnen von HSV-2+ Männern (bei HSV-1: 4%), falls Frau HSV-1+ ist: Infektionsrate nur 5% HSV-2 häufiger asymptomatische Ausscheidung als HSV-1 HSV-2: Ausscheidung an 20% der Tage bei symptomat. Personen und 10% der Tage bei asymptomat. Personen Mehrzahl der sexuellen Übertragungen während asymptomat. Phasen Erhöhtes Risiko für HIV-Übertragung Tronstein et al JAMA 2011;305:1441-9; Gupta et al. Lancet 2007;370: ; Bradley et al. JID 2014;209:325 33; Mylonas. Gynäkologe 2011;44:623-9; Marculescu et al. Hautarzt 2006;57:207-16

22 Herpes simplex in der Schwangerschaft Primärinfektion: Inkubationszeit 2-20 Tage HSV-1 schwerer Verlauf, höheres Übertragungsrisiko, aber weniger Rezidive als HSV-2 Disseminierte Erkrankung: Hepatitis, Encephalitis, Leukopenie, Thrombopenie, Koagulopathie Bei Schwangeren: bis zu 50% Mortalität von Mutter und Kind Th: Acyclovir iv 5-10mg/kg KG alle 8h Lokalisierte Infektion: Herpes genitalis: Bläschen, Erosion, schmerzhafte Ulzera, Befall der Zervix praktisch obligat aszendierende Infektion (v.a. wenn >2h zwischen Blasensprung und Geburt) Gingivostomatitis herpetica: keine Bedeutung als pränatale Infektionsquelle Rezidivierender Herpes genitalis: Weniger schwerer Verlauf Untergeordnete Rolle als Infektionsquelle HIV-1 Rezidiv höheres Übertragungsrisiko als HSV-2 Rezidiv Zeh et al. NEJM 1997;337:509-15; Schiffer, Corey in Mandell 8th ed, 2015; Mylonas. Gynäkologe 2011;44:623-9;Marculescu et al. Hautarzt 2006;57:207-16

23 Risiko: Toxoplasmose in der Schwangerschaft Risiko der Übertragung auf Fetus steigt mit zunehmender Dauer der Schwangerschaft Risiko von Symptomen (intrakraniellen Läsionen) sinkt mit zunehmender Dauer der Schwangerschaft SYROCOT study group. Lancet 2007;369: Von immunkompetenten Schwangeren i.d.r. keine Übertragung falls Infektion vor Konzeption Kongenitale Toxoplasmose nach Rezidiv Rarität

24 Toxoplasmose in der Schwangerschaft Akute Infektionen der Mutter i.d.r. unspezifisch, Müdigkeit, Fieber, Kopfschmerzen, Myalgie, Lymphadenopathie; Mononukleose Kongenitale Toxoplasmose mit Chorioretinitis u/od. intrakraniellen Kalzifikationen in 17% der infizierten Kinder; Mehrzahl d. subklin. inifizierten Kinder (ohne intrakran. Kalzifikation) gute Prognose Diagnose: Serokonversion IgM oder IgG, Avidität IgM + innerhalb von 1 Woche, kann Jahre lang pos. bleiben IgG + etwas später (nach 3 Wochen; falls dann IgG und IgM+: unspezif. IgM) IgG peak nach 6-8 Wo., dann Abfall, bleibt aber pos. Neg. IgG schliesst frühere Infektion aus Hohe IgG Avidität: charakteristisch für latente /zurückliegende Infektion, aber niedrige IgG Avidität kann Jahre lang persistieren (daher nicht diagnostisch für akute Infektion) Real-time PCR nach Amniozentese (nach 18.SSW): Sensitivität: 92%, Spezifität 100% Montoya, Remington. CID 2008;47:554-66; Wallon et al. Obstet Gyn 2010;115:727; Cortina-Borja et al. Plos One 2010;10

25 Toxoplasmose in Schwangerschaft: Therapie Mit Therapie Reduktion von schweren neurologischen Sequelae: 76% Bei Serokonversion In 10. SSW: NNT=3 In 20. SSW: NNT=6 In 30. SSW: NNT=18 Kein Unterschied zwischen Spiramycin und Pyrimethamine-Sulfadiazine Aber keine Daten, dass pränatale Therapie okuläre Symptome oder vertikale Transmission verhindert Cortina-Borja et al. Plos One 2010;10

26 CMV in der Schwangerschaft Kongenitale CMV-Infektion bei ~0.6% der Lebendgeborenen, Rate korreliert mit CMV-Seroprävalenz der Frauen im gebärfähigen Alter (bei %: 1-5%; bei 40-70%: 0.4-2%) Risiko für vertikale Übertragung auf Fetus (meist intrauterin Plazenta, während Geburt, Stillen, selten Aszension) Bei primärer Infektion: 32% Bei Rezidiv 1.4% Nimmt im Verlauf der Schwangerschaft zu Erhöhtes Risiko bei jungen Erstgebärenden ~90% der Lebendgeborenen mit kongenitaler CMV-Infektion sind asymptomatisch bei Geburt, davon 10-15% mit Entwicklungsstörungen in ersten 3 Jahren Risiko für Symptome bei Geburt und Langzeitprobleme höher nach primärer Infektion als bei Rezidiv (aber Risiko für sensorineurale Schwerhörigkeit identisch) Symptome häufiger, Langzeitfolgen schwerer je früher Infektion (v.a. 1. Trim.) Kenneson, Cannon. Rev Med Virol 2007;17:253-76

27 CMV in der Schwangerschaft: Diagnose, Therapie Diagnose: Serologie bei Mutter: Serokonversion IgG akut konvaleszent: diagnostisch für akute Infektion (aber keine Unterscheidung zwischen primärer Infektion vs. Reinfektion/Reaktivierung) IgM nicht hilfreich, da nur bei 75-90% der akut Infizierten vorhanden, kann auch Jahre nach Erkrankung noch positiv sein und kann auch bei Reaktivierung/Reinfektion positiv sein IgG Avidität (>65%: Infektion vor >6 Monaten; <30%: Infektion vor 2-4 Mo.) Aber, serologisch keine Vorhersage möglich, ob Fetus symptomatisch sein wird Amniozentese mit CMV-Viruslast: Höhe korreliert mit Risiko für Symptome Sonographie Therapie: Symptomatisch Virostatika ohne Einfluss auf Transmission; Hyperimmunglobulin nicht wirksam Lazzarotto et al. J Pediatr. 2000;137:90; Revello et al. NEJM 2014;370: