Beiträge zur Synthese von Cystinpeptiden, dargestellt am Beispiel der Totalsynthese von Humaninsulin*
|
|
- Anna Ackermann
- vor 8 Jahren
- Abrufe
Transkript
1 Beiträge zur Synthee von Cytinpeptiden, dargetellt am Beipiel der otalynthee von Humaninulin* Contribution to the Synthei of Cytine Peptide llutrated by the otal Synthei of Human nulin* Bruno Kamber** Chemiche Forchunglaboratorien der Diviion Pharma der Ciba-Geigy AG, CH-400 Bael Z. Naturforch. 6b, (9); eingegangen am 6. Januar 9 Dieer Beitrag it dem Andenken an Profeor Leonida Zerva, dem Mitarbeiter Max Bergmann, Altmeiter der Peptidynthee und' räger der erten Max-Bergmann-Medaille gewidmet Aymmetrical Cytine Peptide, odine Oxidation, Selective Sulfur Protection, Human nulin he formation of diulfide bond in eparate chemical tep in a cytine peptide containing everal cytine reidue i exemplified by the ynthei of human inulin. he ynthetic method which made thi approach feaible were ) the thiol-induced fragmentation of ulfenyl thiocarbonate derivative and ) the converion of S-trityl- and S-acetamidomethyl cyteine peptide to cytine peptide by oxidation with iodine. Strategien bei der Synthee von Cytinpeptiden Bei den meiten Syntheen von Cytinpeptiden werden die Diulfidbindungen der Cytin-Rete ert in der Endtufe gebildet. Diee,,Cytein-Verfahren" [] zeichnet ich demnach dadurch au, daß die hiol-funktion der Cytein-Seitenkette während der ganzen Synthee makiert bleibt. Al klaiche emipermanente Schwefel-Schutzgruppe kann der ertmal von du Vigneaud und Mitarbeiter verwendete Benzylret bezeichnet werden []. n einem prinzipiell anderen Vorgehen - dem,,cytin-verfahren" - werden die Diulfidbindungen chon in einem frühen Stadium der Synthee eingeführt. n dieem Fall hat man ich daher temporärer Schwefel-Schutzgruppen zu bedienen. Diee Strategie tellt vor allem bei der Synthee von Peptiden mit mehreren Cytinreten eine attraktive Alternative dar. Die entcheidenden Beiträge zu ihrer Realiierung wurden in den Laboratorien von L. Zerva [] und R. G. Hikey [4] geleitet. Bei der in unerer Arbeitgruppe durchgeführten otalynthee von Humaninulin befolgten wir ebenfall diee Strategie. Der dabei eingechlagene Weg oll im folgenden aufgezeigt werden. Die Syntheeplanung beim,,cytin-verfahren" wird in Abb. chematich dargetellt. Da vier H 0H * * *- * Anmerkungen der Redaktion: Max-Bergmann-Vortrag de räger der Max-Bergmann-Medaille 90, Max-Bergmann-Konferenz, Schloß Ringberg, Kreuth am egernee,. Nov. 90. ** Sonderdruckanforderungen an Dr. B. Kamber // /$ 0.00/0 Abb.. Strategien bei der Synthee von Cytinpeptiden. Diee Werk wurde im Jahr 0 vom Verlag Zeitchrift für Naturforchung in Zuammenarbeit mit der Max-Planck-Geellchaft zur Förderung der Wienchaften e.v. digitaliiert und unter folgender Lizenz veröffentlicht: Creative Common Namennennung-Keine Bearbeitung.0 Deutchland Lizenz. Zum it eine Anpaung der Lizenzbedingungen (Entfall der Creative Common Lizenzbedingung Keine Bearbeitung ) beabichtigt, um eine Nachnutzung auch im Rahmen zukünftiger wienchaftlicher Nutzungformen zu ermöglichen. hi work ha been digitalized and publihed in 0 by Verlag Zeitchrift für Naturforchung in cooperation with the Max Planck Society for the Advancement of Science under a Creative Common Attribution-NoDeriv.0 Germany Licene. On it i planned to change the Licene Condition (the removal of the Creative Common Licene condition no derivative work ). hi i to allow reue in the area of future cientific uage.
2 Cytinrete enthaltende, zweikettige Peptid wird derart zerlegt, daß Bruchtücke mit maximal nur einer Diulfidbindung anfallen (Weg a). E reultieren vier Monocytinpeptide und zwar ein cycliche und drei offenkettige. Alle diee Fragmente ind aymmetriche Cytinpeptide, d.h. aymmetrich ubtituierte Diulfide. E gilt nun, diee vier Segmente in geeignet gechützter Form zu ynthetiieren und ie dann durch Amidbindungen (an den markierten Stellen) miteinander zu verknüpfen. Wenn die unter Bedingungen durchgeführt werden kann, die einen Diulfidautauch vermeiden, o gelangt man im Endprodukt zu der korrekten Verknüpfung der acht Halbcytin-Rete. Weil alle Diulfidbindungen auf der Stufe von Monocytinpeptiden gebildet werden, erübrigt ich dabei ein elektiver Schwefelchutz. m vorliegenden Fall it aber die auchließliche Verknüpfung von Monocytinpeptid-Segmenten kaum realiierbar. Der Grund dafür liegt in jenem Strukturbereich, wo ein cycliche Cytinpeptid al Ringglied einen weiteren Halbcytin-Ret enthält. (E oll in dieer Dikuion nicht auf die Fälle eingegangen werden, bei denen mehrere HalbcytinRete al Ringglieder vorkommen.) Eine derartige Anordnung zweier Cytinrete liegt bekanntlich im nulin vor. n dieen Fällen führt die Kondenation der Monocytinpeptide zu Zwichenprodukten, die drei oder gar vier Ketten enthalten. Die würde Probleme im Hinblick auf den temporären Schutz der Amino- und Carboxyl-Funktion aufwerfen, die kaum zu bewältigen wären. m weiteren würde Weg a bedingen, daß bei Cycliierungen nicht die Bildung einer Diulfid-, ondern diejenige einer Amidbindung die Cycliierungreaktion wäre. Obwohl dafür ein Beipiel bekannt it [5], dürfte ich die in der Regel al da problematichere Vorgehen erweien. Eine eher realiierbare Synthee wird unter Weg b kizziert. Hier legt man ich zwei Retriktionen auf: Bei den Fragment-Kondenationen ollen nur Zwichenprodukte mit höchten zwei Peptidketten auftreten, und die Bildung eine Ringe oll jeweil durch Knüpfung einer Diulfidbindung bewerktelligt werden. Bei dieem Vorgehen kann da Problem de elektiven Schwefelchutze nicht mehr umgangen werden. Man muß nun in der Lage ein, zwei Cyteinrete gezielt, d.h. in Gegenwart weiterer Cyteinrete, in Cytin umzuwandeln. Dieer Weg wurde von un bei der otalynthee von Human- inulin bechritten. Um ihn gangbar zu machen, werden an die Methoden zur Dartellung der Diulfidbindung von Cytinreten folgende Anforderungen getellt:. Gezielte Bildung eine aymmetrich ubtituierten Diulfide. m Falle von cyclichen Cytinpeptiden kann die durch Arbeiten in großer Verdünnung erreicht werden. Bei offenkettigen Cytinpeptiden muß durch eine elektive Verknüpfung der beiden Cytein-Komponenten die Bildung der zwei ymmetrichen Derivate augechloen werden.. Selektive Bildung eine Diulfide (Selektiver Schwefelchutz). Zwei Cyteinrete müen in Gegenwart weiterer Cyteinrete elektiv zum Cytin verknüpft werden.. Bildung eine Diulfide in Gegenwart chon vorhandener Diulfide. Ein Diulfidautauch muß dabei augechloen werden. Zuätzlich tellt ich noch die Forderung, daß diee drei Umwandlungen durchführbar ind in Gegenwart von emipermanenten und temporären Schutzgruppen, die bei der Peptidynthee benötigt werden. Durch diee Bedingung wird der Krei in Frage kommender Dartellungmethoden ganz beträchtlich eingeengt. E tellte ich herau, daß alle diee Anforderungen erfüllt werden können, indem man ich zweier Schwefel-Schutzgruppen bedient, die in der Peptidynthee eit längerer Zeit wohlbekannt ind. E ind die rityl (rt) und Acetamidomethyl (Acm). L. Velluz und Mitarbeiter verwendeten rityl ertmal al Schwefel-Schutzgruppe in einer OxytocinSynthee [6]. L. Zerva und Mitarbeiter klärten die generelle Verwendung bei der Synthee von Cytinpeptiden eingehend ab [7]. Acetamidomethyl wurde von einer Arbeitgruppe der Firma Merck, USA eingeführt []. Sowohl bei rityl wie bei Acetamidomethyl wurde urprünglich die Umetzung Cytein/ Cytin auf die gleiche Art durchgeführt: Abpaltung der Schutzgruppe mittel Schwermetallalzen (Queckilber()- oder Silberalzen), Freietzung der hiole au den Mercaptiden und deren Oxidation zu Diulfiden. Um die oben angeführten Bedingungen erfüllen zu können, entwickelten wir neue Methoden zur Umwandlung von S-rityl- und SAcetamidomethyl-Cytein in Cytin.
3 R,- S-rt 0 Cl-S-C-OCHj 0 R,-S-S-C-0CHj R,-S-S-R COS t CH,-0H R, - S - Acm R-SH Sem -S-C0-0Me R,-S-rt H t Hg(0Ac) Abb. Sem-Methode. Gezielte Bildung offen- HS S kettiger, aymmetricher Cyteinpeptide. Sem-Methode. hiol-induzierte Fragmentierung von Sulfenylthiocarbonaten m Jahre 970 bechrieben S. J. Broi und Mitarbeiter [9], daß ein Methylulfenylthiocarbonat mit einem hiol im Sinne einer Fragmentierung unter Bildung de gemichten Diulfide reagiert (Abb. ). Bei dieer unter ehr milden Bedingungen ablaufenden Umetzung werden zuätzlich lediglich die leichtflüchtigen Nebenprodukte Carbonylulfid und Methanol erhalten. Wir und - unabhängig von un-r. G. Hikey und Mitarbeiter [0, ] haben gefunden, daß ich diee Reaktion außerordentlich gut für die gezielte Synthee von offenkettigen aymmetrichen Cytinpeptiden eignet. E zeigte ich, daß diemethylulfenylthiocarbonate (Sem-Derivate) von Cyteinpeptiden direkt au den entprechenden S-rityl- und S-Acetamidomethyl-gechützten Derivaten durch Reaktion mit Methoxycarbonylulfenylchlorid [] leicht zugänglich ind. Sie erwieen ich in den meiten Fällen al kritalline Subtanzen, die über Jahre haltbar ind. n Gegenwart eine Cyteinpeptide mit freier Seitenkette (R-SH) führten ie in einer auberen Reaktion zum offenkettigen, aymmetrichen Cytinpeptid. Die hiol-komponente wurde au den S-rityl- oder den S-Acetamidomethyl-cyteinpeptiden durch die vorhin erwähnte Abpaltung der Schwefel-Schutzgruppe mittel Queckilber()-acetat gewonnen. Wie oben gefordert, it die ganze Reaktionfolge in Gegenwart von Peptid-Schutzgruppen" durchführbar und läßt ich omit zwanglo in die Syntheetaktik integrieren. Bildung der Diulfidbindung A0-B9. Die Sem- Methode wurde für die Dartellung de Cytinrete A0-B9 verwendet [0, ] (Abb. ). Diee Diulfidbrücke tellt eine der beiden Verknüpfungtellen der A- und der B-Kette dar. Sie wurde bereit in einem ehr frühen Stadium der Synthee gebildet: von der A-Kette lagen ert zwei, von der B-Kette vier Aminoäuren vor. Die am Amino-Ende durch H-Cy-An-OBut 0 rt-leu-val-cy-gly-oh Bpoc Bpoc rt rt 7 But H-Cy-An-OBut S-CO-OMe rt - Leu - Val - Cy - Gly - OH OBut But Bpoc-yr-Gln-Leu-Glu-An-yr-NH OH OBut OBut But But H - Glu - Arg - Gly - Phe - Phe - yr - hr - Pro - 6 OBut Boc But -NH Ly-hr-OBut 0 OBut Abb.. Bildung der Diulfidbindung A0-B9. rityl gechützte Sequenz B( 7-0) mit freier Carboxyl-Gruppe diente al Sem-Komponente (). Diee wurde al kritalline Verbindung au dem entprechenden S-ritylderivat erhalten. Die Umetzung mit H-Cy-An-OBu () al hiol-komponente lieferte da zweikettige Hexapeptid al nnere Salz in kritalliner Form mit einer Aubeute von 77%. n der Schlüelverbindung ließen ich die beiden Ketten durch zwei Segment-Kondenationen gezielt verlängern. Zunächt wurde die Sequenz A (4-9) (4) mittel Azidkupplung eingeführt. Da reultierende Zwichenprodukt 5 tellte die Acyl- Komponente bei der nachfolgenden Kondenation mit der Sequenz B (-0) (6) (Dicyclohexylcarbodi- 0
4 imid/n-hydroxybenzotriazol [4]) dar. Die führte zu dem von un al Kleine H-Peptid" bezeichneten 7, welche eine der drei in den Endtufen der Synthee zu nulin zuammengefügten Segmente dartellte. Folgende Schutzgruppen-Kombination wurde verwendet: Für den emipermanenten Schutz dienten auchließlich Gruppen vom feri-butyl-yp, nämlich ferf-butyloxycarbonyl (Boc) für Amino-, tert-butyleter (OBu<) für Carboxyl- und tert-butylether (Bu*) für die Hydroxylgruppen von Serin, hreonin und yroin. Für den temporären Schutz der a-aminogruppen in den beiden Ketten wählte man -(p-biphenylyl)-iopropyloxy-carbonyl (Bpoc) und rityl (rt). Da diee zwei Gruppen wegen ihrer unterchiedlichen acidolytichen Labilität elektiv entfernbar ind [5], war 7 einer gezielten Vervolltändigung der A- und der B-Kette zugänglich. odoxidation von S-rityl- und S-Acetamidomethyl-cyteinpeptiden Die zwei retlichen Diulfidbindungen wurden mit Hilfe der odoxidation eingeführt. Augehend von einer Beobachtung von D. S. arbeil und D. P. Harnich [6], wonach eine S-rityl-Bindung durch lod gepalten werden kann, haben wir gefunden, daß ich S-rityl- und S-Acetamidomethylcyteinpeptide durch Umetzung mit dieem Reagenz direkt in Cytinpeptide umwandeln laen [7, ]. Auch diee Reaktion it durchführbar in Gegenwart der bei unerer Syntheetaktik verwendeten emipermanenten und temporären Schutzgruppen. Die Bedingungen zur Verhinderung unerwünchter Nebenreaktionen mit ryptophan, yroin und Hitidin wurden abgeklärt. E ei an dieer Stelle auch darauf hingewieen, daß die oben aufgetellte Forderung, daß eine Diulfidbindung in Gegenwart chon vorhandener Diulfidbindungen hertellbar ein muß, mit dieer Methode erfüllt wird [9]. Die odoxidation hat ich inzwichen bei der Dartellung einer Vielzahl trukturell unterchiedlicher Cytinpeptide bewährt (für eine Zuammentellung der Literatur iehe [9]). Ein Grund für die Attraktivität dieer Methode liegt darin, daß Abpaltung der SchwefelSchutzgruppe und Bildung der Diulfidbindung nicht zwei getrennte Syntheechritte dartellen, ondern in einem Eintopf-Verfahren die S-gechützten Cyteinpeptide direkt in die Cytinpeptide übergeführt werden. Die Reaktiongechwindigkeiten, mit denen die S-rityl- und die S-Acetamidomethyl-Gruppen zum Diulfid oxidiert werden, ind tark vom verwendeten Löungmittel abhängig. n Abb. 4 ind für S - rt Löungmittel -5 MeOH MeOH - HÖH HFP - CHClj FE-CHClj AcOH-HOH CHClj, - < min min h > h - CHCj < 70-0 Ac OH S-Acm 4-5 > h Abb. 4. Halbzeiten" der odoxidation von Boc-Cy(rt)-Gly-Glu(OBu«) und Boc-Cy(Acm)-Gly-Glu(OBu ) in verchiedenen Löungmitteln. C(peptid) ' 5 X 0-; C(iod): 5 X 0~ M. H F P : Hexafiuoroiopropanol; F E : rifluorethanol. einige Löungmittel die qualitativen Unterchiede angegeben. Bei den Experimenten, die dieer abelle zugrunde liegen, wurde an zwei Modellverbindungen - bei jeweil identichen Konzentrationen von Subtrat und lod - die Zeit ermittelt, nach welcher die Hälfte de Augangmaterial zum ymmetrichen Cytinpeptid-Derivat umgeetzt war. n allen Fällen reagierte S-rityl chneller al S-Acetamidomethyl, wobei die Zugabe von Waer zu Methanol und Eieig die Oxidation bei beiden Schutzgruppen ganz beträchtlich bechleunigte. n Methanol und Eigäure unterchieden ich die Reaktiongechwindigkeiten um einen Faktor von 0 bi 00. n Chloroform, Methylenchlorid und vor allem in den fluorierten Alkoholen Hexafiuoroiopropanol (HFP) und rifluorethanol (FE) nahm diee Verhältni extreme Werte an: während S-rityl nach wie vor ehr chnell reagierte, konnte SAcetamidomethyl kaum noch umgeetzt werden. Die mit dieer letzteren Gruppe von Löungmitteln erhaltenen Ergebnie eröffneten die Möglichkeit, S-rityl-cyteinrete pezifich in Cytin umzuwandeln, ohne daß dabei im Subtrat vorhandene S-Acetamidomethyl-Gruppen angegriffen werden. Damit wäre da noch antehende Problem de elektiven Schwefelchutze gelöt. Anhand der in Abb. 5 zuammengefaßten Veruche wurde abgeklärt, ob eine derartige Spezifität in präparativen Anätzen wirklich erreicht werden kann. Ein äquimolare Gemich von Boc-Leu-Cr(rt)-Gly-OMe und Boc-Cy(Acm)-Gly-Glu(OBut), [R A -SAcm], unterwarf man in den verchiedenen Löungmitteln der odoxidation. Nach volltändigem Verchwinden der S-rityl-Komponente wurde die Reaktion durch
5 rt p» [Boc-Leu-Cy-Gly-0Me] Boc-Leu-Cy-Gly-OMe (R [ B o c - C y - G l y - G l u l OBut ) ]j "V (RA-SAcm) R HFP-CHC, CHClj, CHJC MeOH ) (R- SS-R^ B o c - C y - G l y - Glu - ( O B u t ) Acm B o c - C y - G t y - G l u (OBut)j F E - CHClj B o c - L e u - C y - G l y - OMe - Löungmittel - SS-R -SS-R > 9 /, R -SS-R A 0% 0 0 < % * A - S S - R MeOH-HOH AcOH-HOH A SS-RA) Ra-SAcm >9% Abb. 5. odoxidation von Cy(rt) in Gegenwart von Cy(Acm). Zuammenetzung de Reaktiongemiche. C(R-Srt) = C( R -SAcm):, 5 X l O " ; C(iod) 5 X 0 ~ M. Reduktion de noch vorhandenen od unterbrochen und die Zuammenetzung de erhaltenen Gemiche betimmt. Al anfallende Reaktionprodukte waren zu erwarten : Die zwei ymmetrichen Cytinpeptide R-SS-R und RA-SS-RA, da aymmetriche Derivat R-SS-RA, owie unumgeetzte S-Acetamidomethyl-Komponente RA-SAcm. Wie au der abelle erichtlich, wurde in einem Gemich von HFP und Chloroform da S-rityl-cyteinpeptid tatächlich zu über 9% zum ymmetrichen Derivat R-SS-R oxidiert. Die S-Acetamidomethylverbindung lag noch fat volltändig vor. E wurden lediglich geringe Mengen ( < % ) de aymmetrichen Diulfide R - ^ S S - R a gebildet, während RA-SS-RA nicht nachgewieen werden konnte. Die in der abelle von Abb. 5 angegebenen Aubeuten beziehen ich jeweil auf eine der beiden Augangverbindungen und geben demnach an, wie viele Prozente de vorgelegten Edukte im betreffenden Produkt enthalten ind. Beim aymmetrichen Cytinpeptid R-SS-RA bezieht ich die Aubeute auf beide Cytein-Derivate. E it zu beachten, daß die nur zutrifft, wenn ein äquimolare Gemich der zwei Komponenten eingeetzt wurde. Mit einer leicht geringeren Selektivität verlief die odoxidation in FE, Chloroform und Methylenchlorid. Überrachend waren die in Methanol und Eigäure erhaltenen Ergebnie. Wie au der abelle in Abb. 4 hervorgeht, reagierte da S-ritylcytein- Derivat in dieen Löungmitteln ebenfall merklich chneller al die S-Acetamidomethyl-Verbindungen. E war daher zu erwarten, daß auch in Gegenwart von Boc-Cy(Acm)-Gly-Glu(OBu ) mehr al die Hälfte de eingeetzten Boc-Leu-Cy(rt)-Gly-OMe zum ymmetrichen Cytinpeptid R t ^ S S - R t reagierten (50% wäre die Aubeute an R^SS-R bei einer og. random oxidation"). Da Gegenteil trat aber ein, indem in Methanol nur etwa 5 % der S-rityl-Verbindung zum ymmetrichen Diulfid oxidiert wurde, hingegen ca. 75% dieer Komponente im aymmetrichen Derivat R ^ S S - R A vorlagen. n wäßrigem Methanol und Eigäure wurde eine ähnliche Zuammenetzung der Reaktiongemiche gefunden. n dieen Löungmitteln zeigt die odoxidation demnach ebenfall eine partielle Selektivität in dem Sinne, daß ein S-rityl- und ein S-Acetamidomethyl-gechützte Cyteinderivat bevorzugt zum offenkettigen aymmetrichen Cytinpeptid verknüpft werden. Wie wir zeigen konnten, führt dieer Befund zu einer intereanten Anwendung bei der Synthee von cyclichen Cytinpeptiden [9]. n dieer Arbeit wurden auch die den hier beprochenen odoxidationen wahrcheinlich zugrunde liegenden Reaktionmechanimen dikutiert. Bildung der Diulfidbindwig A 6-A. Die angewandte Syntheetrategie macht für die Dartellung de intrachenaren Diulfidringe in der A-Kette einen elektiven Schwefelchutz erforderlich. Für die pezifiche Verknüpfung der zwei Cyteinrete in den Poitionen 6 und bedienten wir un der oben beprochenen odoxidation in fluorierten Alkoholen. Der Ringchluß wurde an der Sequenz A(l-) () durchgeführt (Abb. 6) [0]. Außer rityl oder Acetamidomethyl in den Seitenketten der drei Cyteinrete war diee Augangverbindung noch mit den chon erwähnten emipermanenten ferf-butyl-schutzgruppen verehen. Da CarboxylEnde lag in freier Form vor. Nebt einem Einfluß auf den Verlauf der odoxidation war die Anweenheit von HFP in dieem Fall noch au einem weiteren Grunde unbedingt erforderlich. Die Verbindung ließ ich nämlich, mit Aunahme von HFP, in keinem Löungmittel in genügend hoher Konzentration (ca. 0~ molar) in Löung bringen. Die Durchführung der elektiven odoxidation wird in Abb. 6 angegeben: Eine Löung von in HFP wurde tropfenweie zu einem großen Überchuß von od in FE-Chloroform gegeben und nach einer
6 rt rt Boc-Gly-le-Val -Glu(OBut) - Gin - Cy - Cy-hr (But)-Ser (But) - lie-cy- Ser(But)-Leu-OH e Acm,6g (.6 mmol) Peptid in 90ml HFP ( 7,9 0" M) H : 4.0 g ( 6, mmol) lod in 40 ml FE, 5 ml CHCl (6, 0" M ) zu (5 min }, min. Aubeute 65% Boc-Gly - lle-val-glu(obut) - Gin-Cy-Cy-hr (But) - Ser (But)-l(e - Cy-Ser (But)-Leu-OH o Acm Abb. 6. Bildung der Diulfidbindung A6-A. zuätzlichen Reaktionzeit von min aufgearbeitet. Da gewtin ehte cycliche Cytinderivat 9 mit intaktem S-Acetamidomethyl-cyteinret in Stellung7 konnte mit einer Aubeute von 65% ioliert werden. Bildung der Diulfidbindung A-B. Die Einführung dieer zweiten Verknüpfungtelle der beiden Ketten tellte die Endtufe der Synthee dar. Augegangen wurde vom Großen H-Peptid" 0 (Abb. 7), welche nun alle 5 Aminoäuien enthielt und in dem zwei der drei Diulfidbrücken vorlagen []. Der Aufbau dieer Verbindung ei hier kurz zuammengefaßt: n dem oben erwähnten Kleinen H-Peptid" 7 (Abb. ) konnte die Amino-Gruppe von Leucin-B7 durch elektive acidolytiche Abpaltung von rityl freigeetzt werden. Da erhaltene Segment tellte den Amino-eil bei der Kondenation mit der in üblicher Weie gechützten Acyl-Komponente B (-6) [] dar. Die führte zu einem Zwichenprodukt mit der volltändigen Sequenz der B-Kette ( Mittlere H-Peptid"). Der nächte Schritt betand in der Entfernung von Bpoc am yroinret-a4, wiederum elektiv neben den 9 noch vorhandenen Jerf-Butyl-Schutzgruppen. n der letzten Kondenation wurde chließlich da chon beprochene Segment A (-) (9, Abb. 6) mit vorgebildetem Diulfidring zugefügt. Die Abpaltung der emipermanenten Schutzgruppen mittel rifluoreigäure lieferte dann da Große H-Peptid" 0. Die Hauptprobleme, die ich bei dieen Syntheechritten tellten, rührten vorwiegend von den phy- H - Gly- lie- Vol - Glu-Gin-Cy - Cy -hr- Ser- lie - Cy-Ser- Leu - yr- Gin-Leu-Glu - An- yr-cy- An-OH jq Acm 4 Acm H-Phe-Val - An-Gln- Hi-Leu-Cy -Gly- Ser- Hi- Leu - Val-Glu - Ala-Leu-yr* Leu-Val - Cy - Gly-Glu - Arg - Gly - Phe- Phe- : 9 mg (0,04 mmol ) Peptid in ml AcOH, 5ml HÖH (,74 0" M) 6 7 yr-hr-pro-ly-hr-oh : 50 mg ( mmol) Jod in 0 ml AcOH, 55 ml HÖH (,4 0" M ) u (9min); min. Aubeute 70% H -Gly - lie - Val - Glu-Gin - Cy-Cy-hr - Ser-lie - Cy - Ser - Leu - yr - Gin-Leu - Glu- An - yr - Cy - An -OH H-Phe-Val - An-Gln - Hi - Leu - Cy - Gly - Ser-Hi - Leu - Val-Glu - Ala - Leu - yr - Leu-Val - Cy - Gly- Glu-Arg - Gly-Phe -Phe- yr -hr - Pro-Ly - hr-oh Humaninulin Abb. 7. Bildung der Diulfidbindung A 7-B 7. Endtufe der nulinynthee.
7 ikalichen Eigenchaften einiger Zwichenprodukte her. Diee hatten nämlich zum eil eine extrem tarke endenz zur Aoziation (Bildung von Fibrillen), wa die chemichen Umetzungen und vor allem die Reinigungoperationen ehr chwierig getaltete. m weiteren mußte bei der erten Segment- Kondenation (Aufbau der B-Kette) eine teilweie Racemiierung von yroin-b 6 in Kauf genommen werden. Da dadurch gebildete [D-yroin-B 6]- omere war ert auf der Stufe de Endprodukte leicht nachzuweien und zu iolieren. E galt nun noch in 0 die beiden S-Acetamidomethyl-cyteinrete in den Poitionen A 7 und B7 miteinander zu verknüpfen. Hier war auch die Situation gegeben, eine Diulfidbindung in Gegenwart von zwei chon vorhandenen zu bilden. Wie wir erwähnten, it die mit der odoxidation durchführbar. Al Löungmittel diente Eigäure, und da e ich um eine Cycliierung handelte, arbeitete man bei geringen Konzentrationen. Die Peptidlöung wurde wiederum langam in die Löung de od eingeleitet und kurz darauf aufgearbeitet. Diee Endtufe verlief mit einer Aubeute von 70%. Damit waren die drei Diulfidbrücken de nulin in gezielten und voneinander getrennten Syntheechritten aufgebaut. Die gelang - wie wir geehen haben - unter Verwendung der chon eit längerer Zeit bekannten hiol-schutzgruppen rityl und Acetamidomethyl, deren Einatzmöglichkeiten mit der odoxidation und der Sem-Methode erweitert wurden. Die Arbeiten wurden unter der Leitung von Dr. Werner Rittel in der Peptid-Forchunggruppe der Ciba-Geigy AG, zuammen mit den Herren Dre. Bernhard Riniker, Peter Sieber, Karel Eiler und Albert Hartmann durchgeführt. Dieen Kollegen ei hier für die langjährige Zuammenarbeit in außerordentlich freundchaftlicher und angenehmer Atmophäre herzlich gedankt. [] E. Wünch, in E. Müller (Heraug.): Synthee von Peptiden, Bd. 5, Houben-Weyl, Methoden der organichen Chemie, S. 75, Georg hieme Verlag, Stuttgart 974. [] R. H. Sifferd und V. du Vigneaud, J. Bio. Chem. 0, 75 (95). [] L. Zerva,. Photaki, A. Comato und D. Borova, J. Am. Chem. Soc. 7, 49 (965). [4] R. G. Hikey, A. M. homa, R. L. Smith und W. C. Jone, J. Am. Chem. Soc. 9, 755 (969). [5] R. G. Hikey und E. L. Smithwick, J. Am. Chem. Soc. 9, 47 (967). [6] L. Velluz, G. Amiard, J. Barton, B. Gofftnet und R. Heyne, Bull. Soc. Chim. Fr. 956, 464. [7] L. Zerva und. Photaki, J. Am. Chem. Soc. 4, 7 (96). [] D. F. Veber, J. D. Milkowki, S. L. Varga, R. G. Denkewalter und R. Hirchmann, J. Am. Chem. Soc. 94, 5456 (97). [9] S. J. Broi, J. F. Pilot und H. W. Barnum, J. Am. Chem. Soc. 9, 769 (970). [0] B. Kamber, Helv. 56, 70 (97). [] R. G. Hikey, N. Muthukumarawamy und R. R. Vunnam, J. Org. Chem. 40, 950 (975). [] E. Mühlbauer und W. Wei, Dtch. Pat.-Anm. P (. Dez. 966), Farbenfabriken Bayer AG. [] B. Kamber, B. Riniker, P. Sieber und W. Rittel, Helv. 59, 0 (976). [4] W. König und R. Geiger, Chem. Ber. 0, 7 (970). [5] B. Riniker, B. Kamber und P. Sieber, Helv. 5, 06 (975). [6] D. S. arbell und D. P. Harnich, J. Am. Chem. Soc. 74, 6 (95). [7] B. Kamber und W. Rittel, Helv. 5, 06 (96). [] B. Kamber, Helv. 54, 97 (97). [9] B. Kamber, A. Hartmann, K. Eiler, B. Riniker, H. Rink, P. Sieber und W. Rittel, Helv. 6, 99 (90). [0] P. Sieber, B. Kamber, K. Eiler, A. Hartmann, B. Riniker und W. Rittel, Helv. 59, 49 (976). [] P. Sieber, B. Kamber, A. Hartmann, A. Jöhl, B. Riniker und W. Rittel, Helv. 60, 7 (977). [] B. Riniker, K. Eiler, B. Kamber, H. Müller, W. Rittel und P. Sieber, Proc. 5th Eur. Peptide Sympo. (. Z. Siemion, ed.), Wroclaw Univerity Pre 6 (979).
Beiträge zur Synthese von Cystinpeptiden, dargestellt am Beispiel der Totalsynthese von Humaninsulin*
Beiträge zur Synthee von Cytinpeptiden, dargetellt am Beipiel der otalynthee von Humaninulin* Contribution to the Synthei of Cytine Peptide llutrated by the otal Synthei of Human nulin* Bruno Kamber**
MehrEinfacher loop-shaping Entwurf
Intitut für Sytemtheorie technicher Prozee Univerität Stuttgart Prof. Dr.-Ing. F. Allgöwer 6.4.24 Regelungtechnik I Loophaping-Entwurf t http://www.it.uni-tuttgart.de/education/coure/rti/ Einfacher loop-haping
MehrVier-Felder-Tafel. Medizinische Tests sind grundsätzlich mit zwei Fehlern behaftet: 1. Erkrankte werden als gesund, 2. Gesunde als krank eingestuft.
Vier-Felder-Tafel Mediziniche Tet ind grundätzlich mit zwei Fehlern behaftet:. Erkrankte werden al geund, 2. Geunde al krank eingetuft. Der. Fehler wird üblicherweie (nicht nur von Tet-Entwicklern) in
MehrMechanik 2. Addition von Geschwindigkeiten 1
Mechanik. Addition on Gechwindigkeiten 1. Addition on Gechwindigkeiten Wa beeinflut die Gechwindigkeit de Boote? a. Wind b. Waergechwindigkeit Haben beide die gleiche Richtung, o addieren ie ich. Haben
MehrEnergiefreisetzung In der Sonne, wie in allen anderen Sternen auch, wird die Energie durch Kernfusion freigesetzt. Wasserstoffkerne(Protonen) können
Energiefreietzung In der Sonne, wie in allen anderen Sternen auch, wird die Energie durch Kernfuion freigeetzt. Waertoffkerne(Protonen) können bei güntigen Bedingungen zu Heliumkernen verchmelzen, dabei
MehrJ und κ =1, 4 behandelt werden. kg K. a) Berechnen Sie die fehlenden Temperaturen und Drücke!
Übung 11 Aufgabe 7.6: Offene Gaturbine Eine Gaturbinenanlage untercheidet ich vom reveriblen oule-proze dadurch, da der Verdichter und die Turbine nicht ientrop arbeiten. E gilt vielmehr: η S,V =0, 85
MehrMobile Internet-Nutzung 2013 4. Befragungswelle zum Nutzungsverhalten von Mobile-Internet-Usern in Deutschland
Auzug: Preechart Mobile Internet-Nutzung 2013 4. Befragungwelle zum Nutzungverhalten von Mobile-Internet-Uern in Deutchland NORDLIGHT reearch GmbH Elb 21 40721 Hilden Deutchland T+49 2103 25819-0 F+49
MehrLineargleichungssysteme: Additions-/ Subtraktionsverfahren
Lineargleichungssysteme: Additions-/ Subtraktionsverfahren W. Kippels 22. Februar 2014 Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung 2 2 Lineargleichungssysteme zweiten Grades 2 3 Lineargleichungssysteme höheren als
MehrAnleitung. zur. Konfiguration. des. WLAN Repeaters
Anleitung zur Konfiguration de WLAN Repeater (Art. Nr. SD-REP-2 ) Stand: 06.06.07 Inhaltverzeichni. Eintellungen WLAN Router. Einloggen WLAN Router.2 IP-Eintellungen WLAN-Router.3 Kanal WLAN-Router.4 WLAN
MehrKundeninformationen zu Secure Mail
Kreiparkae Trauntein-Trotberg -1- Kreiparkae Trauntein-Trotberg Allgemeine Kaum einer macht ich beim Verenden einer E-Mail Gedanken über die Sicherheit. Dabei it eine normale E- Mail ungefähr o icher und
MehrWertsteigerung Frei Haus. Der Kostenlose Glasfaseranschluss für Hauseigentümer.
Wertteigerung Frei Hau. Der Kotenloe Glafaeranchlu für Haueigentümer. Darüber freuen ich nicht nur Ihre Mieter. 40 Millimeter, 1.000 Vorteile. Im Bereich der Kommunikation it Glafaer die Zukunft. 12.000
MehrStatistische Analyse von Messergebnissen
Da virtuelle Bildungnetzwerk für Textilberufe Statitiche Analye von Meergebnien 3 Hochchule Niederrhein Stand: 17..3 Seite 1 / 8 Im Abchnitt "Grundlagen der Statitik" wurde u.a. bechrieben, wie nach der
MehrProtokoll zur Laborübung Verfahrenstechnik. Übung: Filtration. Betreuer: Dr. Gerd Mauschitz. Durchgeführt von:
Protokoll zur Laborübung Verahrentechnik Übung: Filtration Betreuer: Dr. Gerd Mauchitz Durchgeührt von: Marion Pucher Mtk.Nr.:015440 Kennzahl: S6 Mtk.Nr.:015435 Kennzahl: S9 Datum der Übung:.06.004 1/11
MehrKassenprüfungen nach 69 Satz 2 InsO. Informationen für Insolvenzverwalter und Mitglieder von Gläubigerausschüssen
Kaenprüfungen nach 69 Satz 2 InO Informationen für Inolvenzverwalter und Mitglieder von Gläubigerauchüen In ihrer Funktion al Überwachungorgane haben Gläubigerauchüe den Geldverkehr und -betand zu prüfen
MehrIn welcher Zeit könnte der Sportwagen demnach von 0 auf 100 km beschleunigen?
Arbeit, Leitung und Wirkunggrad und Energie. Welche Leitung erbringt ein Auto da bei einer geamten Fahrwidertandkraft von 200 N mit einer Gechwindigkeit von 72 km fährt? h 2: Ein Latkran wird mit einem
MehrBrustkrebs. Genetische Ursachen, erhöhte Risiken. Informationen über familiär bedingten Brust- & Eierstockkrebs
Brutkreb Genetiche Urachen, erhöhte Riiken Informationen über familiär bedingten Brut- & Eiertockkreb Brutkreb: Wie und wo er entteht Wenn bei der Zellteilung ein Fehler paiert Alle Zellen unere Körper
MehrBeobachten und Messen mit dem Mikroskop
Phyikaliche Grundpraktikum Veruch 006 Veruchprotokolle Beobachten und een mit dem ikrokop Aufgaben 1. Betimmen de ildungmaßtabe der vorhandenen ektive mit Hilfe eine echraubenokular. Vergleich mit den
MehrKurzanleitung MAN E-Learning (WBT)
Kurzanleitung MAN E-Learning (WBT) Um Ihr gebuchtes E-Learning zu bearbeiten, starten Sie bitte das MAN Online- Buchungssystem (ICPM / Seminaris) unter dem Link www.man-academy.eu Klicken Sie dann auf
MehrBeispiellösungen zu Blatt 84
µatheaticher κorrepondenz- zirkel Matheatiche Intitut Georg-Augut-Univerität Göttingen Aufgabe 1 Beipiellöungen zu Blatt 84 Welche der folgenden Zahlen it größer? 2009 + 2010 + 2010 + 2009, 2009 + 2009
MehrBeispiel 1 Modellbildung und Identifikation
Beipiel Moellbilung un Ientifikation Für eine GaFlutrecke oll ein mathematiche Moell ermittelt weren. Einganggröße er trecke it eine tellpannung u t. Auganggröße er trecke it er momentane GaFlu q. u t
MehrLieber SPAMRobin -Kunde!
Lieber SPAMRobin -Kunde! Wir freuen uns, dass Sie sich für SPAMRobin entschieden haben. Mit diesem Leitfaden möchten wir Ihnen die Kontoeinrichtung erleichtern und die Funktionen näher bringen. Bitte führen
MehrDas Leitbild vom Verein WIR
Das Leitbild vom Verein WIR Dieses Zeichen ist ein Gütesiegel. Texte mit diesem Gütesiegel sind leicht verständlich. Leicht Lesen gibt es in drei Stufen. B1: leicht verständlich A2: noch leichter verständlich
MehrBerechtigungen im Kalender Anleitung für die Rechtevergabe im Outlook Kalender 2010. FHNW, Services, ICT
Berechtigungen im Kalender Anleitung für die Rechtevergabe im Outlook Kalender 2010 FHNW, Services, ICT Windisch, März 2013 Berechtigungen im Kalender 1 1 Gruppen 3 1.1 Die Gruppe/der Benutzer Standard
MehrDow Jones Future am 07.02.08 im 1-min Chart. Mein Handelsereignis lautet: 3 tiefere Hoch s über dem 50-er GD
Dow Jones Future am 07.02.08 im 1-min Chart Mein Handelsereignis lautet: 3 tiefere Hoch s über dem 50-er GD Handelsereignis: 3 tiefere Hoch s über dem 50-er GD Vor dem abzählen muss ein Hoch im Markt sein,
MehrDifferentialgleichungen
Differentialgleichungen Teilnehmer: Phili Bannach Heinrich-Hertz-Oberchule) Levin Keller Herder-Oberchule) Phili Kende Herder-Oberchule) Carten Kubbernuh Andrea-Oberchule) Giang Nguyen Herder-Oberchule)
Mehrf a m t Sahle Wohnen Albert Sahle Uwe Sahle GBR
J u n r g g f b u a m e r n t i e g H Sahle Wohnen Albert Sahle Uwe Sahle GBR Ihre 1A Adree J u n r g b u a m H Auf den Blick kommt e an Wer da Ziel kennt, kann entcheiden. Wer entcheidet, findet Ruhe.
MehrAGROPLUS Buchhaltung. Daten-Server und Sicherheitskopie. Version vom 21.10.2013b
AGROPLUS Buchhaltung Daten-Server und Sicherheitskopie Version vom 21.10.2013b 3a) Der Daten-Server Modus und der Tresor Der Daten-Server ist eine Betriebsart welche dem Nutzer eine grosse Flexibilität
Mehrgeben. Die Wahrscheinlichkeit von 100% ist hier demnach nur der Gehen wir einmal davon aus, dass die von uns angenommenen
geben. Die Wahrscheinlichkeit von 100% ist hier demnach nur der Vollständigkeit halber aufgeführt. Gehen wir einmal davon aus, dass die von uns angenommenen 70% im Beispiel exakt berechnet sind. Was würde
MehrDer neue Evolution compact. Mit nur 300 mm Schachtvertiefung ein Aufzug wie keiner.
Der neue Evolution compact. Mit nur 300 mm Schachtvertiefung ein Aufzug wie keiner. Revolutionär: Nur 300 mm Schachtvertiefung. Ein Unternehmen von ThyenKrupp Elevator ThyenKrupp Aufzüge TK Der Evolution
MehrProfessionelle Seminare im Bereich MS-Office
Der Name BEREICH.VERSCHIEBEN() ist etwas unglücklich gewählt. Man kann mit der Funktion Bereiche zwar verschieben, man kann Bereiche aber auch verkleinern oder vergrößern. Besser wäre es, die Funktion
MehrIm Gegensatz zum idealen Gas bildet sich bei realen Gasen ein flüssiger und fester Aggregatzustand (Phase) aus.
Aggregatzutände: Im Gegenatz zum idealen Ga bildet ich bei realen Gaen ein flüiger und feter Aggregatzutand (Phae) au. Dicht benachbarte Atome üben anziehende Kräfte aufeinander au E ot E ot Ideale Ga
MehrPrivatinsolvenz anmelden oder vielleicht sogar vermeiden. Tipps und Hinweise für die Anmeldung der Privatinsolvenz
Privatinsolvenz anmelden oder vielleicht sogar vermeiden Tipps und Hinweise für die Anmeldung der Privatinsolvenz Privatinsolvenz anmelden oder vielleicht sogar vermeiden Überschuldet Was nun? Derzeit
MehrDas große ElterngeldPlus 1x1. Alles über das ElterngeldPlus. Wer kann ElterngeldPlus beantragen? ElterngeldPlus verstehen ein paar einleitende Fakten
Das große x -4 Alles über das Wer kann beantragen? Generell kann jeder beantragen! Eltern (Mütter UND Väter), die schon während ihrer Elternzeit wieder in Teilzeit arbeiten möchten. Eltern, die während
MehrMarktdaten-Management zwischen Anspruch und Realität. Lars Zimmer, Geschäftsführer - dacoma GmbH
Marktdaten-Management zwichen Anpruch und Realität Lar Zimmer, Gechäftführer - dacoma GmbH Marktdaten-Management Zwichen Anpruch und Realität Lar Zimmer Gründer und Gechäftführer dacoma GmbH Gründung 1999
MehrForschen - Schreiben - Lehren
Forschen - Schreiben - Lehren Kontakt: Mareike Gronich mgronich@uni-bielefeld.de Fach/Fachgebiet: Germanistik Art der Lehrveranstaltung: Seminar Ausgangspunkt Geschütztes konstruktives Peer-Feedback in
MehrZeichen bei Zahlen entschlüsseln
Zeichen bei Zahlen entschlüsseln In diesem Kapitel... Verwendung des Zahlenstrahls Absolut richtige Bestimmung von absoluten Werten Operationen bei Zahlen mit Vorzeichen: Addieren, Subtrahieren, Multiplizieren
MehrDas sogenannte Beamen ist auch in EEP möglich ohne das Zusatzprogramm Beamer. Zwar etwas umständlicher aber es funktioniert
Beamen in EEP Das sogenannte Beamen ist auch in EEP möglich ohne das Zusatzprogramm Beamer. Zwar etwas umständlicher aber es funktioniert Zuerst musst du dir 2 Programme besorgen und zwar: Albert, das
MehrAnlegen eines Facebook-Profils (Privat-Profil) für BuchhändlerInnen und andere -- Stand Mai 2011
Anlegen eines Facebook-Profils (Privat-Profil) für BuchhändlerInnen und andere -- Stand Mai 2011 Stefanie Leo www.buecherkinder.de 1 Schritt 1 Diese Seite erscheint wenn Sie www.facebook.com anklicken.
MehrSecond Steps in eport 2.0 So ordern Sie Credits und Berichte
Second Steps in eport 2.0 So ordern Sie Credits und Berichte Schritt 1: Credits kaufen, um Zugangscodes generieren zu können Wählen Sie Credits verwalten und klicken Sie auf Credits kaufen. Geben Sie nun
MehrAnwendungsbeispiele Buchhaltung
Rechnungen erstellen mit Webling Webling ist ein Produkt der Firma: Inhaltsverzeichnis 1 Rechnungen erstellen mit Webling 1.1 Rechnung erstellen und ausdrucken 1.2 Rechnung mit Einzahlungsschein erstellen
MehrImpulse Inklusion 2014 Beteiligungskulturen - Netzwerke - Kooperationen (Leichte Sprache Version)
Impulse Inklusion 2014 Beteiligungskulturen - Netzwerke - Kooperationen (Leichte Sprache Version) Das heißt: Beteiligungskultur: Wie können Menschen mit Behinderungen überall mitmachen und mitsprechen.
MehrÜberprüfung der digital signierten E-Rechnung
Überprüfung der digital signierten E-Rechnung Aufgrund des BMF-Erlasses vom Juli 2005 (BMF-010219/0183-IV/9/2005) gelten ab 01.01.2006 nur noch jene elektronischen Rechnungen als vorsteuerabzugspflichtig,
MehrMehr Geld verdienen! Lesen Sie... Peter von Karst. Ihre Leseprobe. der schlüssel zum leben. So gehen Sie konkret vor!
Peter von Karst Mehr Geld verdienen! So gehen Sie konkret vor! Ihre Leseprobe Lesen Sie...... wie Sie mit wenigen, aber effektiven Schritten Ihre gesteckten Ziele erreichen.... wie Sie die richtigen Entscheidungen
MehrUm Übergänge, Ein- und Ausblendung zu gestalten, kann man hier eine Leere vor oder nach einem Clip einfügen. Ein Clip ist ein einzelner Film.
Hier fügt man eine Videodatei (z.b. mp4) hinzu. Man wählt die gewünschte Datei aus und drückt auf öffnen. Um Übergänge, Ein- und Ausblendung zu gestalten, kann man hier eine Leere vor oder nach einem Clip
MehrGezielt über Folien hinweg springen
Gezielt über Folien hinweg springen Nehmen wir an, Sie haben eine relativ große Präsentation. Manchmal möchten Sie über Folien hinweg zu anderen Folien springen. Das kann vorkommen, weil Sie den gesamten
MehrOptische Instrumente
Optiche Intrumente Für die verchiedenten Anwendunen werden Kombinationen au n und anderen optichen Elementen eineetzt. In dieem Abchnitt werden einie dieer optichen Intrumente voretellt. In vielen Fällen
MehrDeine Meinung ist wichtig. Informationen für Kinder und Jugendliche zur Anhörung
Deine Meinung ist wichtig Informationen für Kinder und Jugendliche zur Anhörung Text und Gestaltung Dr. phil. Ruth Donati, Psychologin FSP Lic. phil. Camille Büsser, Psychologe FSP unter Mitwirkung von:
MehrSich einen eigenen Blog anzulegen, ist gar nicht so schwer. Es gibt verschiedene Anbieter. www.blogger.com ist einer davon.
www.blogger.com Sich einen eigenen Blog anzulegen, ist gar nicht so schwer. Es gibt verschiedene Anbieter. www.blogger.com ist einer davon. Sie müssen sich dort nur ein Konto anlegen. Dafür gehen Sie auf
MehrLineare Gleichungssysteme
Lineare Gleichungssysteme 1 Zwei Gleichungen mit zwei Unbekannten Es kommt häufig vor, dass man nicht mit einer Variablen alleine auskommt, um ein Problem zu lösen. Das folgende Beispiel soll dies verdeutlichen
MehrSage Start Einrichten des Kontenplans Anleitung. Ab Version 2015 09.10.2014
Sage Start Einrichten des Kontenplans Anleitung Ab Version 2015 09.10.2014 Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis 2 1.0 Einleitung 3 2.0 Bearbeiten des Kontenplans 4 2.1 Löschen von Gruppen/Konten 4 2.2
Mehr10 größten SLA Irrtümer. Seminar: 8663 Service-Level-Agreement. Qualified for the Job
10 größten SLA Irrtümer Seminar: 8663 Service-Level-Agreement Qualified for the Job Die 10 größten SLA-Irrtümer Irrtum 1: Alle Service Levels sind Kennzahlen Irrtum 2: SLAs dürfen keine Plagiate sein Irrtum
MehrLeitfaden zur ersten Nutzung der R FOM Portable-Version für Windows (Version 1.0)
Leitfaden zur ersten Nutzung der R FOM Portable-Version für Windows (Version 1.0) Peter Koos 03. Dezember 2015 0 Inhaltsverzeichnis 1 Voraussetzung... 3 2 Hintergrundinformationen... 3 2.1 Installationsarten...
MehrSchrittweise Anleitung zur Erstellung einer Angebotseite 1. In Ihrem Dashboard klicken Sie auf Neu anlegen, um eine neue Seite zu erstellen.
Schrittweise Anleitung zur Erstellung einer Angebotseite 1. In Ihrem Dashboard klicken Sie auf Neu anlegen, um eine neue Seite zu erstellen. Klicken Sie auf Neu anlegen, um Ihre neue Angebotseite zu erstellen..
MehrMit der Maus im Menü links auf den Menüpunkt 'Seiten' gehen und auf 'Erstellen klicken.
Seite erstellen Mit der Maus im Menü links auf den Menüpunkt 'Seiten' gehen und auf 'Erstellen klicken. Es öffnet sich die Eingabe Seite um eine neue Seite zu erstellen. Seiten Titel festlegen Den neuen
MehrUm sich zu registrieren, öffnen Sie die Internetseite www.doodle.de und wählen Sie dort rechts oben
Doodle Anleitung Konto erstellen Die Registrierung eines Benutzerkontos ist für Umfragen nicht erforderlich. Sollten Sie jedoch öfters Umfragen erstellen, ist dies aus Gründen der Übersicht und Einfachheit
MehrAlle Schlüssel-Karten (blaue Rückseite) werden den Schlüssel-Farben nach sortiert und in vier getrennte Stapel mit der Bildseite nach oben gelegt.
Gentlemen", bitte zur Kasse! Ravensburger Spiele Nr. 01 264 0 Autoren: Wolfgang Kramer und Jürgen P. K. Grunau Grafik: Erhard Dietl Ein Gaunerspiel für 3-6 Gentlemen" ab 10 Jahren Inhalt: 35 Tresor-Karten
MehrDie Beschreibung bezieht sich auf die Version Dreamweaver 4.0. In der Version MX ist die Sitedefinition leicht geändert worden.
In einer Website haben Seiten oft das gleiche Layout. Speziell beim Einsatz von Tabellen, in denen die Navigation auf der linken oder rechten Seite, oben oder unten eingesetzt wird. Diese Anteile der Website
MehrFragebogen ISONORM 9241/110-S
Fragebogen ISONORM 9241/110-S Beurteilung von Software auf Grundlage der Internationalen Ergonomie-Norm DIN EN ISO 9241-110 von Prof. Dr. Jochen Prümper www.seikumu.de Fragebogen ISONORM 9241/110-S Seite
MehrHandbuch ECDL 2003 Basic Modul 5: Datenbank Grundlagen von relationalen Datenbanken
Handbuch ECDL 2003 Basic Modul 5: Datenbank Grundlagen von relationalen Datenbanken Dateiname: ecdl5_01_00_documentation_standard.doc Speicherdatum: 14.02.2005 ECDL 2003 Basic Modul 5 Datenbank - Grundlagen
MehrHIER GEHT ES UM IHR GUTES GELD ZINSRECHNUNG IM UNTERNEHMEN
HIER GEHT ES UM IHR GUTES GELD ZINSRECHNUNG IM UNTERNEHMEN Zinsen haben im täglichen Geschäftsleben große Bedeutung und somit auch die eigentliche Zinsrechnung, z.b: - Wenn Sie Ihre Rechnungen zu spät
MehrImpulse Inklusion 2015. Selbst-bestimmtes Wohnen und Nachbarschaft
Impulse Inklusion 2015 Selbst-bestimmtes Wohnen und Nachbarschaft Impulse sind Ideen und Vorschläge. Inklusion bedeutet: Alle Menschen können selbst-bestimmt und gleich-berechtigt am Leben teilnehmen.
MehrFlyer, Sharepics usw. mit LibreOffice oder OpenOffice erstellen
Flyer, Sharepics usw. mit LibreOffice oder OpenOffice erstellen Wir wollen, dass ihr einfach für eure Ideen und Vorschläge werben könnt. Egal ob in ausgedruckten Flyern, oder in sozialen Netzwerken und
MehrDie Bundes-Zentrale für politische Bildung stellt sich vor
Die Bundes-Zentrale für politische Bildung stellt sich vor Die Bundes-Zentrale für politische Bildung stellt sich vor Deutschland ist ein demokratisches Land. Das heißt: Die Menschen in Deutschland können
MehrDM280-1F Luftkissenfahrbahn
DM80-F Luftkienfahrbahn Die Luftkienfahrbahn DM80-F dient zur Demontration von Veruchen zur Dynamik und Kinematik geradliniger Bewegung feter Körper. Diee Anleitung oll Sie mit der Bedienung und den Demontrationmöglichkeiten
MehrMeet the Germans. Lerntipp zur Schulung der Fertigkeit des Sprechens. Lerntipp und Redemittel zur Präsentation oder einen Vortrag halten
Meet the Germans Lerntipp zur Schulung der Fertigkeit des Sprechens Lerntipp und Redemittel zur Präsentation oder einen Vortrag halten Handreichungen für die Kursleitung Seite 2, Meet the Germans 2. Lerntipp
MehrUnterrichtsmaterialien in digitaler und in gedruckter Form. Auszug aus:
Unterrichtsmaterialien in digitaler und in gedruckter Form Auszug aus: If-clauses - conditional sentences - Nie mehr Probleme mit Satzbau im Englischen! Das komplette Material finden Sie hier: School-Scout.de
MehrLineare Funktionen. 1 Proportionale Funktionen 3 1.1 Definition... 3 1.2 Eigenschaften... 3. 2 Steigungsdreieck 3
Lineare Funktionen Inhaltsverzeichnis 1 Proportionale Funktionen 3 1.1 Definition............................... 3 1.2 Eigenschaften............................. 3 2 Steigungsdreieck 3 3 Lineare Funktionen
MehrSatzhilfen Publisher Seite Einrichten
Satzhilfen Publisher Seite Einrichten Es gibt verschiedene Möglichkeiten die Seite einzurichten, wir fangen mit der normalen Version an, Seite einrichten auf Format A5 Wählen Sie zunächst Datei Seite einrichten,
MehrDas Schulkonzept der. Kreissparkasse Peine. 8.6.2007 Seite 1
Da Schulkonzept der Seite 1 Da Schulkonzept der Da Geamtkonzept im Überblick Vorchule Grundchule Förderchule Hauptchule Realchule Gymnaium KNAX-Klub KNAX-Klub KNAX-Klub Let go - erfolgreich bewerben Let
Mehr40-Tage-Wunder- Kurs. Umarme, was Du nicht ändern kannst.
40-Tage-Wunder- Kurs Umarme, was Du nicht ändern kannst. Das sagt Wikipedia: Als Wunder (griechisch thauma) gilt umgangssprachlich ein Ereignis, dessen Zustandekommen man sich nicht erklären kann, so dass
Mehr.procmailrc HOWTO. zur Mailfilterung und Verteilung. Stand: 01.01.2011
.procmailrc HOWTO zur Mailfilterung und Verteilung Stand: 01.01.2011 Copyright 2002-2003 by manitu. Alle Rechte vorbehalten. Alle verwendeten Bezeichnungen dienen lediglich der Kennzeichnung und können
MehrNicht kopieren. Der neue Report von: Stefan Ploberger. 1. Ausgabe 2003
Nicht kopieren Der neue Report von: Stefan Ploberger 1. Ausgabe 2003 Herausgeber: Verlag Ploberger & Partner 2003 by: Stefan Ploberger Verlag Ploberger & Partner, Postfach 11 46, D-82065 Baierbrunn Tel.
MehrFDAX mit Zertifikaten gehandelt
FDAX mit Zertifikaten gehandelt Gehandelt wird ausschließlich mit Knock out Zertifikaten der Deutschen Bank. Den Grund dafür lesen Sie bitte in meinen Lehrbriefen nach. Als Broker wird Cortal Consors mit
MehrDAVID: und David vom Deutschlandlabor. Wir beantworten Fragen zu Deutschland und den Deutschen.
Das Deutschlandlabor Folge 09: Auto Manuskript Die Deutschen sind bekannt dafür, dass sie ihre Autos lieben. Doch wie sehr lieben sie ihre Autos wirklich, und hat wirklich jeder in Deutschland ein eigenes
MehrHilfedatei der Oden$-Börse Stand Juni 2014
Hilfedatei der Oden$-Börse Stand Juni 2014 Inhalt 1. Einleitung... 2 2. Die Anmeldung... 2 2.1 Die Erstregistrierung... 3 2.2 Die Mitgliedsnummer anfordern... 4 3. Die Funktionen für Nutzer... 5 3.1 Arbeiten
Mehrteamsync Kurzanleitung
1 teamsync Kurzanleitung Version 4.0-19. November 2012 2 1 Einleitung Mit teamsync können Sie die Produkte teamspace und projectfacts mit Microsoft Outlook synchronisieren.laden Sie sich teamsync hier
MehrWas meinen die Leute eigentlich mit: Grexit?
Was meinen die Leute eigentlich mit: Grexit? Grexit sind eigentlich 2 Wörter. 1. Griechenland 2. Exit Exit ist ein englisches Wort. Es bedeutet: Ausgang. Aber was haben diese 2 Sachen mit-einander zu tun?
MehrONLINE-AKADEMIE. "Diplomierter NLP Anwender für Schule und Unterricht" Ziele
ONLINE-AKADEMIE Ziele Wenn man von Menschen hört, die etwas Großartiges in ihrem Leben geleistet haben, erfahren wir oft, dass diese ihr Ziel über Jahre verfolgt haben oder diesen Wunsch schon bereits
Mehr1. TEIL (3 5 Fragen) Freizeit, Unterhaltung 2,5 Min.
EINFÜHRUNG 0,5 Min. THEMEN: Freizeit, Unterhaltung (T1), Einkaufen (T2), Ausbildung, Beruf (T3), Multikulturelle Gesellschaft (T4) Hallo/Guten Tag. (Nehmen Sie bitte Platz. Können Sie mir bitte die Nummer
MehrRFID Lösungen Fragebogen über Ihr RFID Projekt
RFID Lösungen Fragebogen über Ihr RFID Projekt 1. Firma: Straße: Postleitzahl: Stadt: Land: Telefon: Bereich: 2. Kontakt Name: Vorname: Funktion: Durchwahl: Mobiltelefon: E-Mail: 3. In welchem Land wird
MehrBedienungsanleitung. Stand: 26.05.2011. Copyright 2011 by GEVITAS GmbH www.gevitas.de
GEVITAS-Sync Bedienungsanleitung Stand: 26.05.2011 Copyright 2011 by GEVITAS GmbH www.gevitas.de Inhalt 1. Einleitung... 3 1.1. Installation... 3 1.2. Zugriffsrechte... 3 1.3. Starten... 4 1.4. Die Menü-Leiste...
MehrDNotI. Fax - Abfrage. GrEStG 1 Abs. 3 Anteilsvereinigung bei Treuhandverhältnissen. I. Sachverhalt:
DNotI Deutsches Notarinstitut Fax - Abfrage Gutachten des Deutschen Notarinstitut Dokumentnummer: 1368# letzte Aktualisierung: 14. Juni 2004 GrEStG 1 Abs. 3 Anteilsvereinigung bei Treuhandverhältnissen
MehrGuide DynDNS und Portforwarding
Guide DynDNS und Portforwarding Allgemein Um Geräte im lokalen Netzwerk von überall aus über das Internet erreichen zu können, kommt man um die Themen Dynamik DNS (kurz DynDNS) und Portweiterleitung(auch
MehrVertrauen in Medien und politische Kommunikation die Meinung der Bürger
Vortrag Vertrauen in Medien und politische Kommunikation die Meinung der Bürger Christian Spahr, Leiter Medienprogramm Südosteuropa Sehr geehrte Damen und Herren, liebe Kolleginnen und Kollegen, herzlich
MehrWichtige Hinweise zu den neuen Orientierungshilfen der Architekten-/Objektplanerverträge
Wichtige Hinweise zu den neuen Orientierungshilfen der Architekten-/Objektplanerverträge Ab der Version forma 5.5 handelt es sich bei den Orientierungshilfen der Architekten-/Objektplanerverträge nicht
MehrJeunesse Autopiloten
Anleitung für Jeunesse Partner! Wie Du Dir mit dem Stiforp-Power Tool Deinen eigenen Jeunesse Autopiloten erstellst! Vorwort: Mit dem Stiforp Power Tool, kannst Du Dir für nahezu jedes Business einen Autopiloten
Mehr1. Einführung. 2. Weitere Konten anlegen
1. Einführung In orgamax stehen Ihnen die gängigsten Konten des Kontenrahmens SKR03 und SKR04 zur Verfügung. Damit sind im Normalfall alle Konten abgedeckt, die Sie zur Verbuchung benötigen. Eine ausführliche
MehrDiese Anleitung enthält Anweisungen, die nur durch erfahrene Anwender durchgeführt werden sollten!
Anmeldung über SSH Diese Anleitung enthält Anweisungen, die nur durch erfahrene Anwender durchgeführt werden sollten! Besitzer der Homepage Advanced und Homepage Professional haben die Möglichkeit, direkt
MehrEuropäischer Fonds für Regionale Entwicklung: EFRE im Bundes-Land Brandenburg vom Jahr 2014 bis für das Jahr 2020 in Leichter Sprache
Für Ihre Zukunft! Europäischer Fonds für Regionale Entwicklung: EFRE im Bundes-Land Brandenburg vom Jahr 2014 bis für das Jahr 2020 in Leichter Sprache 1 Europäischer Fonds für Regionale Entwicklung: EFRE
MehrKapiteltests zum Leitprogramm Binäre Suchbäume
Kapiteltests zum Leitprogramm Binäre Suchbäume Björn Steffen Timur Erdag überarbeitet von Christina Class Binäre Suchbäume Kapiteltests für das ETH-Leitprogramm Adressaten und Institutionen Das Leitprogramm
MehrReporting Services und SharePoint 2010 Teil 1
Reporting Services und SharePoint 2010 Teil 1 Abstract Bei der Verwendung der Reporting Services in Zusammenhang mit SharePoint 2010 stellt sich immer wieder die Frage bei der Installation: Wo und Wie?
MehrReisekosten 2015. Ländertabelle der Pauschalsätze und Verpflegungsmehraufwendungen. Version: 2.00 Stand: 14.01.2015 Autor: Folttmann, Clemens
Reisekosten 2015 Ländertabelle der Pauschalsätze und Verpflegungsmehraufwendungen Version: 2.00 Stand: 14.01.2015 Autor: Folttmann, Clemens Comsol Unternehmenslösungen AG Hauptstraße 221 65760 Eschborn
MehrRentenarten in der gesetzlichen Rentenversicherung + VBL-Rente
Rentenarten in der gesetzlichen Rentenversicherung + VBL-Rente Im April 2007 wurde das Gesetz zur Anpassung der Regelaltersgrenze an die demografische Entwicklung und zur Stärkung der Finanzierungsgrundlagen
MehrFreiwillig gesetzlich krankenversicherte Arbeitnehmer - Falsch ausgestellte Lohnsteuerbescheinigungen 2010
Freiwillig gesetzlich krankenversicherte Arbeitnehmer - Falsch ausgestellte Lohnsteuerbescheinigungen 2010 Sehr geehrte Anwenderin, sehr geehrter Anwender, wie Sie bereits der Fachpresse, einigen Internetforen
MehrTESTEN SIE IHR KÖNNEN UND GEWINNEN SIE!
9 TESTEN SIE IHR KÖNNEN UND GEWINNEN SIE! An den SeniorNETclub 50+ Währinger Str. 57/7 1090 Wien Und zwar gleich in doppelter Hinsicht:!"Beantworten Sie die folgenden Fragen und vertiefen Sie damit Ihr
MehrDame oder Tiger (Nach dem leider schon lange vergriffenen Buch von Raymond Smullyan)
Dame oder Tiger? 1 Dame oder Tiger (Nach dem leider schon lange vergriffenen Buch von Raymond Smullyan) Der König eines nicht näher bestimmten Landes hat zwölf Gefangene und möchte aus Platzmangel einige
MehrUnternehmensname Straße PLZ/Ort Branche Mitarbeiterzahl in Deutschland Projektverantwortlicher Funktion/Bereich E-Mail* Telefon
Hinweis: Bei Begriffen, für die es sowohl eine weibliche als auch eine männliche Form gibt, wird in diesem Dokument aus Gründen der besseren Lesbarkeit auf eine Unterscheidung verzichtet. Entsprechende
MehrDer vorliegende Konverter unterstützt Sie bei der Konvertierung der Datensätze zu IBAN und BIC.
Anleitung Konverter Letzte Aktualisierung dieses Dokumentes: 14.11.2013 Der vorliegende Konverter unterstützt Sie bei der Konvertierung der Datensätze zu IBAN und BIC. Wichtiger Hinweis: Der Konverter
MehrDrägerware.ZMS/FLORIX Hessen
Erneuerung des ZMS Nutzungs-Zertifikats Lübeck, 11.03.2010 Zum Ende des Monats März 2010 werden die Zugriffszertifikate von Drägerware.ZMS/FLORIX Hessen ungültig. Damit die Anwendung weiter genutzt werden
Mehr